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1、常用临床科研方法设计原则与应用,郑州大学公共卫生学院 张卫东教授,内容,常用临床科研方法分类病例对照研究设计原则与应用队列研究设计原则与应用随机对照实验设计原则与应用诊断试验评价设计原则与应用OR、RR、HR区别与联系,常用临床科研方法分类,观察法,实验法,数理法,描述性研究,分析性研究,横断面研究病例报告,分析生态学研究,病例对照研究队列研究,实验性研究,临床试验现场试验社区干预,数学模型,产生假设,检验假设,验证假设,病例对照研究设计原则与应用,基本原理主要应用设计要点,基本原理,a,c,b,d,（1）a/a+c=b/b+d 暴露因素与疾病无关（2）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病危险
2、因素（3）a/a+cb/b+d 暴露因素为疾病保护因素,回顾性,主要应用1.探索疾病的病因或危险因素。2.药物有害作用的研究。3.疾病预后研究。4.评价疾病预防与治疗措施的效果。,设计要点 匹配 研究对象选择 样本含量估计 研究因素确定,匹配：即要求对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同。匹配的目的：排除匹配因素对研究结果的干扰。与疾病及所怀疑的病因因素都有联系的因素，可能是混杂因素，可选为匹配因素。,匹配的优点（1）增加流行病学效率。（2）排除非研究因素的影响。匹配的缺点：（1）选择对象复杂。（2）需匹配因素多时，难以决定合适的匹配因素。,1.成组匹配：就是要求对照组匹配因素所占比例与病例
3、组一致。2.个体匹配：以每一病例为单位，选择在某些特征或变量方面与病例一致的一个或几个对照，组成计数和分析的单位。1:1,1:2,1:3,1:4个体匹配,病例与对照不匹配的病例对照研究,随机抽样,随机抽样,研究对象的选择：1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。（2）病例来源：1）来源于医院：2）来源于社区（3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。,2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对照的来源：1）同一或多个医疗机构中诊断的其
4、他病例；2）病例的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；3）社区团体人群中的非该病病例或健康人；4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。,样本含量的估计1.影响样本大小的因素(1).研究因素在对照组中的暴露率P0；(2).估计该因素引起的相对危险度RR或暴露的比值比OR。(3).希望达到的检验显著性水平，即假设检验第类错误的概率；(4).希望达到的检验把握度（1-），为统计学假设检验第类错误的概率.2.估计方法,非匹配病例对照研究,P1=(ORP0)/(1-P0+P0OR)P0（P0P1）/2Z0.05=1.96 Z0.10=1.28,病例组为经胃镜确诊的胃溃疡患者中的Hp感染者
5、 6个月内无消化性溃疡及溃疡病史，无慢性胃炎，功能性消化不良，胃癌等Hp相关疾病的Hp感染者为对照暴露因素：毒力基因包括vacA的亚型s1a,s1b,s1c,s2,m1,m2a,m2b；cgaA、babA2、iceA1、iceA2,实际研究中往往同时探索几个因素，而每个因素都有各自的 OR及P0，这时估计样本大小常以最小的OR和最适合的P0为准进行估计，以使所有的因素都能获得较高的检验效率。,P=OR/(1+OR)RR/(1+RR)m为结果不一致的对子数则需要的总对子数M为：M m/(P0q1+P1q0)P0、P1为对照组、病例组的暴露率P1=(ORP0)/(1-P0+P0OR)q11P1，q
6、01p0,1：1个体匹配设计,研究口服避孕药与先天性心脏病的关系，0.05，0.1 1:1病例对照研究 对照组暴露比例p00.3,OR=2先求P10.46,P=2/3,m=90M=186,（三）对象的选择：1.病例的选择：病例是指患所研究疾病者或发生某事件者。（1）诊断标准：应尽量采用国际和国内的标准。（2）病例来源：1）来源于医院：2）来源于社区（3）病例有三种：新发病例、现患病例和死亡病例。,2.对照的选择：对照是指未患所研究疾病者，可以是健康人，也可以是患与所研究疾病病因无关的其他疾病的病人。（1）对照应代表病例的源人群。（2）对照的来源：1）同一或多个医疗机构中诊断的其他病例；2）病例
7、的邻居或所在同一居委会、住宅区内的健康人或非该病病例；3）社区团体人群中的非该病病例或健康人；4）病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事。,队列研究设计原则与应用,基本原理主要应用设计要点,研究因素的选择,1.变量的选择 兴趣变量、协变量2.变量的规定 定义、测量方法,基本原理,暴露组,非暴露组,随访,发病,未发病,发病,未发病,随访,a,b,c,d,a/(a+b),c/(c+d),比较,结论,队列研究的应用,1.病因研究2.预防措施评价3.预后研究,设计要点,确定研究因素确定研究结局确定研究现场和人群确定样本大小确定随访期,确定研究因素,研究因素：暴露因素、其它影响结局的因素 暴露因素 选择：建
8、立在大量研究基础上。定义：测量：定性、定量 敏感、精确、简单、可靠的方法 询问、实验室测定、查阅记录 其它影响结局的因素,确定研究结局,结局指研究者预期的结果事件。发病或死亡 某些血清指标 分子标志的变化 定性或定量,一次研究可有多个结局,吸烟,吸烟,慢性支气管炎,冠心病,肺癌,结局的测量 采用国际或国内通用的标准,确定研究现场和人群,（一）研究现场有足够符合条件的研究对象领导重视、群众支持医疗条件较好，交通较便利发病率较高,（二）研究对象的选择1.选择研究对象的两种基本方式（1）按规定的暴露选择一组有暴露的人群，然后另外选择一组非暴露人群；这组非暴露人群称为外对照组。（2）选择一个暴露因素分
9、布不均匀的人群，将其一分为二，即分成暴露组和非暴露组，这个非暴露组叫内对照组。,2.暴露人群的选择（1）职业人群（2）特殊暴露人群（3）一般人群（4）有组织的人群团体,3.对照人群的选择：应注意其与暴露人群的可比性（对照人群除未暴露于所研究的因素外，其它各种因素或人群特征应尽可能与暴露人群相同）。（1）内对照：在同一研究人群中，无暴露或暴露水平最低的人员。（2）特设对照（外对照）：（3）总人口对照：（4）多重对照：,确定样本大小,（一）影响样本大小因素（1）一般人群中所研究疾病的发病率水平p0：p0越接近0.5，所需观察的人数越少。（2）暴露人群的发病率p1：dp1p0，d值越大，所需观察人数
10、越少。（3）显著性水平：0.05或0.01（4）把握度：1-0.9,公式,条件 暴露组和对照组样本含量相等,：两个发病率的平均值,P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率,已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1，计算样本量 根据上述条件 Z=1.96，Z=1.282，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人,注意事项：（1）暴露组与对照组的比例：通常采用两组等量的方法。（2）通常按10%来估计失访率，故计算出来的样本量再加10%做为实用样本量。,随访期随访期：可根据潜隐
11、期确定。可参考他人经验随访间隔 观察期长短 结局变化的速度 人力、物力 例如：1-2年,队列研究设计原则与应用,基本原理主要应用设计要点,随机对照实验设计原则与应用,基本原理主要应用设计要点,结局,结局+,实验组（干预措施）,对照组（对照措施）,样本,目标人群,结局+,结局,基本原理,主要应用,1.干预措施的效果评价 2.评价某种新的治疗药物，疗效或制剂的效果 3.探讨疾病的病因 4.医疗保健措施的评价,设计要点,三要素四原则,三要素,1.研究对象 根据目的确定 代表性 入选标准 排除标准,2.研究因素根据目的确定明确的定义客观的测量方法试验应能回答当初提出的问题，应能鉴别出处理因素（受试药物
12、）的净效应,如果问题是：某种中药能否治疗维生素A缺乏症 试验组：中药+猪肝 设立空白对照 不能回答所提出的问题 应设计为：试验组中药 对照组空白或安慰剂,如果问题是：中药+猪肝是否比单用猪肝更好？试验组：中药+猪肝 对照组：猪肝 如果要同时回答上述两个问题 试验组1：中药 试验组2：猪肝 试验组3：中药+猪肝 对照组：空白或安慰剂,处理因素还可以考虑设计几个剂量梯度，以确定不同剂量间的疗效有无差异，找出最佳剂量。-低剂量组-中等剂量组-高剂量组,3.结局变量要求：客观、敏感、特异、可行。,猪蹄甲和穿山甲对炎症的治疗效果的效应变量 体重 阑尾重量 阑尾体积,四原则 对照 随机 盲法 重复,1.设
13、立对照组（1）为什么必须设立对照组 1）通过对照组可取得研究指标的数据差异 2）通过对照组可清除被试因素以外的其它因素对结果的影响,（2）影响实验效应的因素 1）不能预知的结局 2）向均数回归 3）霍桑效应 4）安慰剂效应 5）潜在的未知因素的影响,（3）常用的对照形式 标准疗法对照 安慰剂对照 空白对照,实验人群,随机分组,实验组,对照组,处理因素,安慰剂或,传统药物,结果1,结果2,比较,结论,安慰剂是外形、颜色、大小、味道与受试药物完全一样，但对实验结果无任何影响的一种物质，如可用糖片或生理盐水作为安慰剂。,对照组的可比性 除实验因素外其他因素与实验组无差异,布拉福德.希尔 爵士(Bra
14、dford A.Hill,1897-91)英国著名医学统计学家流行病学家世界第一个随机对照临床试验的设计者,2.随机化分组（1）目的：平衡实验组、对照组已知和未知的混杂因素，从而提高两组的可比性，避免造成偏倚,（2）常用分组方法,例1：将12个实验单位随机等分为A、B、C 3组 先将12个实验单位编号。然后从随机数字表为每个单位查12个两位随机数字，将随机数字排序，得序号，并规定序号14者为A组、58者为B组、912为C组。,个随机数字 00-04 05-09 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 01 15389 85205 1885
15、0 39226 42249 90669 96325 23248 60933 26927 02 85941 40756 82414 02015 13858 78030 16269 65978 01385 15345 03 61149 69440 11286 88218 58925 03638 52862 62733 33451 77455 04 05219 81619 10651 67079 92511 59888 84502 72095 83463 75577 05 41417 98326 87719 92294 46614 50948 64886 20002 97365 30976 06 2
16、8357 94070 20652 35774 16249 75019 21145 05217 47286 76305 07 17783 00015 10806 83091 91530 36466 39981 62481 49177 75779 08 40950 84820 29881 85966 62800 70326 84740 62660 77379 90279 09 82995 64157 66164 41180 10089 41757 78258 96488 88629 90279 10 96754 17676 55659 44105 47361 34833 86679 23930 5
17、3249 27083 11 34357 88040 53364 71726 45690 66334 60332 22554 90600 71113 12 06318 37403 49927 57715 50423 67372 63116 48888 21505 80182 13 62111 52820 07243 79931 89292 84767 85693 73947 22278 11551 14 47534 09243 67879 00544 23410 12740 02540 54440 32949 13491 15 98614 75993 84460 62846 59844 1492
18、2 48730 73443 48167 34770 16 24856 03648 44898 09351 98795 18644 39765 71058 90368 44104 17 96887 12479 80621 66223 86085 78285 02432 53342 42846 94771 18 90801 21472 42815 77408 37390 76766 52615 32141 30268 18106 19 55165 77312 83666 36028 28420 70219 81369 41943 47366 41067,3、盲法的应用 目的:排除主观因素的影响.(
19、1).单盲：只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是实验组还是对照组(2).双盲：研究对象和研究者都不了解实验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部实验(3).三盲：不但研究者和研究对象不了解分组情况，而且负责资料收集和分析的人员也不了解分组情况，从而较好地避免了偏倚 开放实验：研究者和研究对象均知道实验组和对照组的分组情况，实验公开进行,重复 适宜样本含量 多次实验,样本量计算：,非连续变量样本量计算：,p1：对照组发生率p2：试验组发生率,：（p1+p2）/2Z:为水平相应的标准正态差Z：为1-水平相应的标准正态差N：为计算所得一个组的样本大小,不同或水平的Z和Z值的标准正态差简表
20、,*双侧检验时Z与单侧检验时相同,例如：假设对照组的发病率为40%，通过干预措施发病率下降到20%才有推广使用价值，规定水平为0.01，水平为5%，把握度（1-）为95%，本研究为双侧检验，问两组要观察多少人？,p1=40%，p2=20%，Z和Z可从表6-1 查出，双侧检验时Z为2.58，Z为1.64,=（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:,即每组需观察184例,连续变量样本量计算：,：为估计的标准差d：为两组连续变量均值之差Z、Z和N所示意义同上述计数资料的计算公式 多组共用一个对照组时，则共用对照组的样本含量应随处理组数而增加。K为处理组数（不含对照组）,例如：假设合理膳食可以使干预
21、组的血清胆固醇水平较对照组降低15mg/dl，已知从其他资料获得胆固醇方差为（25mg/dl）2，本设计为双侧检验，水平为0.05、为0.05，试计算各组样本数。,为25，d为15，从表查得Z为1.96，Z为1.64，代入公式：,即每组需观察72例,诊断实验评价设计原则与应用,基本原理主要应用设计要点,评价对象,金标准,阳性（病人）,阴性（健康人）,诊断试验,诊断试验,阳性(a),阴性(c),阳性(b),阴性(d),真实性评价基本原理,设计要点,确定金标准选择研究对象样本含量估计盲法评判结果主要指标,1.确定“金标准”指当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法。也称标准诊断。活检 手术发现
22、微生物培养尸检 特殊检查和影像诊断长期随访的结果,2.选择研究对象,原则：代表性病例组：按金标准确诊为“有病”的病例对照组：按金标准确诊为无目标疾病的其他病例，特别是与该病容易混淆的病例。正常人一般不宜纳入对照组。,3.样本大小的计算,样本量有关的因素灵敏度特异度显著性检验水平容许误差,筛检试验评价整理表,主要评价指标,灵敏度与假阴性率特异度与假阳性率正确指数似然比,相对危险度RR（relative risk）,意义暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍,Ie：暴露组率Io：非暴露组率,RR、OR、HR区别与联系,RR与关联强度,病例对照研究无法计算RR。比值比（odds ratio，OR）
23、：ORad/bc 又称优势比，交叉乘积比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值OR95%可信区间：,OR 95%C.I.=,病例对照研究资料整理表,风险比（hazard ratio,HR）,HR=暴露组的风险函数h1(t)/非暴露组的风险函数h2(t),t指在相同的时间点上风险函数（hazard function）也称为危险率函数，用h(t)表示，其定义为：h(t)=lim(在时间t生存的个体死于区间（t，tt）的概率/t)t0 Cox比例风险模型可以得到HR。HR和RR1、多数认为HR与RR意思一样，但HR有时间因素在内，换句话说，包含了时间效应的RR就是HR；2、可以这样理解，生存资料中，RR考虑了终点事件的差异，而HR不仅考虑了终点事件的有无，还考虑了到达终点所用的时间及截尾数据；,谢谢！,
