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1、房颤合并冠心病患者的抗凝选择,目录,房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索,既往多项研究证实：房颤患者并发冠心病比例高,Stefan Kralev.et al.PLoS ONE 6(9):e24964.Zhang H.et al.Intern Med J.2014 Aug;44(8):742-8,冠心病发生率(%),既往研究报道的房颤并发冠心病的发生率1,2,中国老年冠心病患者并发房颤的比例达20.9%,一项中国队列研究共纳入来自中国人民解放军总医院的1050例年龄60岁的冠心病患者，平均随访417天，评估随访期间全因死亡
2、率,Shihui Fu,et al.Am J Med.Clinical Interventions in Aging 2014:9 301308,中国老年冠心病患者并发房颤的比例,N=831,N=219,阵发性房颤(12.2%，N=128),持续性房颤(4.2%，N=44),永久性房颤(4.5%，N=47),房颤与冠心病互为风险因素,房颤,冠心病,风险因素,最常见的心律失常常并发冠心病,最常见的血栓性疾病房颤潜在风险因素,David D.McManus,et al.Am J Med.2012 November;125(11):10761084Naess IA,et al.J Thromb Ha
3、emost.2007;5(4):692-699.,风险因素,RISK,抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？,ACTIVE Writing Group of the ACTIVE Investigators.Lancet.2006 Jun 10;367(9526):1903-12.Bertrand ME,et al.Circulation.2000 Aug 8;102(6):624-9.,冠心病,房颤,动脉血栓,静脉血栓,双联抗血小板治疗降低不良事件风险,抗凝治疗疗效优于抗血小板治疗,房颤合并冠心病患者抗凝治疗与抗血小板治疗该如何选择？,目录,房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC
4、在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索,2014 EHRA AF合并ACS/PCI抗栓治疗管理指南推荐房颤合并冠心病抗栓治疗“4步走”,Gregory Y.H.Lip.et al.EurHeartJ.2014 Aug 25.pii:ehu298.,稳定CAD,ACS,稳定CAD,ACS,稳定CAD,ACS,稳定CAD,ACS,如果行PCI,如果行PCI,如果行PCI,如果行PCI,三联或双联治疗*,或DAPT,双联治疗*,或DAPT,三联治疗,双联治疗*,双联治疗,或DAPT,双联治疗*,三联或双联治疗*,双联治疗*,三联或双联治疗*,三联治疗,三联或双联治疗*,三联或双联治
5、疗*,三联或双联治疗*,双联治疗*,双联治疗*,O,单药治疗*,O,单药治疗*,O,A,C,口服抗凝药物,阿司匹林75-100mg/d,氯吡格雷75mg/d,2016ESC房颤指南推荐,AF并发ACS后需OAC的患者,出血风险低相较于ACS或支架内血栓形成的风险,出血风险高相较于ACS或支架内血栓形成的风险,ACS后的时间,0,1个月,3个月,6个月,12个月,终生,三联治疗a(IIaB),三联治疗a(IIaB),双联治疗b(IIaC),双联治疗b(IIaC),OAC单药治疗c(IB),OAC单药治疗c(IB),OAC,阿司匹林75-100mg/天,氯吡格雷75mg/天,a:选定的患者，尤其是
6、未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b:OAC加单一抗血小板药物。c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗,ACS：急性冠脉综合征,2016ESC房颤指南推荐,择期支架PCI术后需OAC的AF患者,出血风险低相较于ACS或支架内血栓形成的风险,出血风险高相较于ACS或支架内血栓形成的风险,PCI术后时间,0,1个月,3个月,6个月,12个月,终生,三联治疗a(IIaB),双联治疗b(IIaC),双联治疗b(IIaC),OAC单药治疗c(IB),OAC单药治疗c(IB),OAC,阿司匹林75-100mg/天,氯吡格
7、雷75mg/天,a:选定的患者，尤其是未植入支架或距指标事件时间较长，可考虑使用OAC与阿司匹林或氯吡格雷双联治疗b:OAC加单一抗血小板药物。c:冠脉事件风险高的患者，可考虑OAC和抗血小板药物(阿司匹林或氯吡格雷)双联治疗,PCI：经皮冠状动脉介入治疗,2016ESC房颤指南推荐,2017 ESC 双抗指南：PCI术后需服OAC的患者须根据血栓与出血风险选择双联或三联抗栓治疗方法,European Heart Journal 2017;0:1-48,01,2018EHRA：NOAC的AF患者ACS急性期或血运重建管理,Steffel J.European Heart Journal 201
8、8;00:1-64,(无法纠正的)高出血风险低血栓风险(若择期REACH或SYNTAX评分；若ACS则GRACE140),A：阿司匹林75-100mg 一日一次；C：氯吡格雷75mg一日一次,02,2018EHRA：PCI或ACS后长期抗栓治疗策略,Steffel J,et al.Eur Heart J.2018 Mar 17.doi:10.1093/eurheartj/ehy136.,目录,房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索,有效性终点,安全性终点,是否需要双联或三联治疗？WOEST试验,*,*,*,中等规模、开放性
9、WOEST研究（N=573）对三联治疗（VKA+氯吡格雷+ASA）与双联治疗（VKA+氯吡格雷）的安全性终点进行了比较 在WOEST研究中，69%的患者有房颤，包括置入人工瓣膜的患者,23%CV死亡,13.7%,30.6%,Dewilde WJ et al.Lancet 2013；381：11071115,双联治疗组中的出血发生率显著降低，而血栓事件发生率与三联治疗组相似,*p0.05*全因死亡（CV&非CV死亡，p=0.207&0.069）,PIONEER AF-PCI研究,利伐沙班是第一个为PCI术后房颤患者提供与VKA比较的前瞻性独立的RCT证据的NOACs,Gibson MC.Prev
10、ention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434,1.Janssen Scientific Affairs,LLC.2016.https:/clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01830543 accessed 10 Oct 2016;2.Gibson CM et al,Am Heart J 2015;169:472478e5;3.Gibson CM et al,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594,利伐沙班是首个完成的针对AF-PCI患者提供RCT数据的NOAC,研
11、究设计：一项开放标签、随机、对照的IIIb期安全性研究,利伐沙班 15 mg OD*#+一种抗血小板药物,治疗结束(12 个月),利伐沙班 2.5 mg BID#+DAPT,VKA(INR 2.03.0)+DAPT,利伐沙班 15 mg OD*+低剂量 ASA,VKA+低剂量 ASA,N=2,124,1:1:1,入组人群：接受PCI支架植入术的阵发性、持续性或永久性NVAF患者,R,DAPT疗程：1,6或12个月,DAPT 时间(1 或 6 个月),DAPT：双联抗血小板治疗 ASA：阿司匹林,由医生在随机前确定计划DAPT时间(1,6 或 12 个月),WOEST组,ATLAS组,传统治疗组
12、,*CrCl 3049 ml/min:10 mg OD；#鞘管撤出7296小时后首次服药；氯吡格雷(75 mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛，但不超过15%)；ASA(75100 mg/天)+氯吡格雷(75 mg/天)(允许替代使用普拉格雷或替格瑞洛，但不超过15%)；鞘管撤出12-72小时后首次服药,PIONEER AF-PCI 主要和次要终点,*根据TIMI量表对出血事件进行分类；#治疗期间指从首次服药至停药后2天的时间；安全性分析包括至少接受一次研究药物剂量的随机患者Gibson CM et al,Am Heart J 2015;169:472478e5,时间(天),利伐沙班 1
13、5 mg OD+单抗血小板 vs VKA+DAPT:HR=0.59;(95%CI 0.470.76);p0.001,利伐沙班2.5 mg BID+DAPT vs VKA+DAPT:HR=0.63(95%CI 0.500.80);p0.001,30,25,20,15,10,5,0,0,30,60,90,180,270,360,26.7%,18.0%,16.8%,NNT=12,NNT=11,结果：两组利伐沙班均显著减少出血事件,TIMI大出血、小出血和需要临床关注的出血（%）,Gibson MC.Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-243
14、4,结果：两组利伐沙班均显著减少出血事件,Gibson MC.Prevention of bleeding inNEJM.2016;375(25):2423-2434,Gibson CM et al,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594,与VKA相比，利伐沙班治疗方案显著减少ISTH大出血,两种利伐沙班治疗方案显著减少ISTH 大出血和临床相关非大出血 vs.VKA+DAPT方案,致死性出血发生率：组1为0.3%，组2为0.3%，组3为0.9%,*p0.05 vs 组 3,事后分析：利伐沙班治疗方案减少全因再住院,全因再住院(%),利伐沙班
15、 15 mg OD+一种抗血小板药物 vs VKA+DAPT:HR=0.77;(95%CI 0.650.92);p=0.005,利伐沙班 2.5 mg BID+DAPT vs VKA+DAPT:HR=0.74(95%CI 0.610.88);p=0.001,NNT=14,NNT=10,时间(天),41.5%,31.2%,34.1%,Gibson CM et al,New Engl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594,NNT：需要治疗个体数 ARR：绝对下降风险,使用利伐沙班每治疗10-14例患者，可减少1例住院事件的发生,由盲态的终点委员会对潜在出血相关、
16、CV或其他原因等不良事件导致的住院进行分类再住院不包括指征事件，包括指征事件后首次再住院Gibson CM et al,Circulation,事后分析：利伐沙班治疗方案均减少因CV事件和出血导致的再住院,组 1 vs 组 3:HR=0.68;(95%CI 0.540.85);p0.001ARR=8.1%;NNT=13组 2 vs 组 3:HR=0.73(95%CI 0.580.91);p=0.005ARR=8.1%;NNT=13,CV,组 1 vs 组 3:HR=0.61;(95%CI 0.410.90);p=0.012ARR=4.0%;NNT=25组 2 vs 组 3:HR=0.51(95
17、%CI 0.340.77);p=0.001ARR=5.1%;NNT=20,出血,PIONEER AF-PCI 结论和意义,目前AF+PCI证据缺乏，利伐沙班是首个也是目前拥有用于接受PCI的AF患者临床RCT数据的NOAC(vs.VKA)在PIONEER AF-PCI研究中，与VKA+DAPT相比，利伐沙班 15 mg OD+一种抗血小板药物，和利伐沙班 2.5 mg BID+DAPT 可显著改善安全性，疗效与VKA+DAPT相当考虑到安全性和实践应用，与其他两种治疗方案相比，减少剂量后的利伐沙班 15 mg OD+一种抗血小板药物治疗当前更常用1,Gibson CM et al,New En
18、gl J Med 2016;doi:10.1056/NEJMoa1611594;,在行PCI的NVAF患者，探讨达比加群2种剂量联合P2Y12抑制剂的安全性是否优于华法林联合双联抗血小板,RE-DUAL PCI研究解读,研究设计,设计：前瞻性、随机、盲终点、活性对照、多中心、事件驱动性b期研究（根据年龄和地域进行随机分组）,*研究药物应在拨鞘管6小时后且不能晚于PCI后120小时(72小时更好)服用*达比加群组：ASA在随机化时停药#华法林组：ASA在植入金属裸支架1个月后或药物洗脱支架3个月后停药;美国之外的老年患者(=80岁；日本=70岁)随机分配到110mg bid和VKA+DAPT组,
19、NVAF：非瓣膜性房颤；ASA：阿司匹林；PCI：经皮冠状动脉介入治疗,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2017 Aug 27.doi:10.1056/NEJMoa1708454.,安全性结果：两种达比加群方案均降低ISTH大出血和临床相关非大出血发生风险,华法林三联疗法相比，达比加群110mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低48%华法林三联疗法相比，达比加群150mg bid联合疗法大出血和临床相关的非大出血事件相对风险降低28%,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2017 Aug 27.doi:10.1056/NE
20、JMoa1708454.,有效性结果：达比加群合并方案有效性终点较华法林三联治疗组为非劣效,请注意：非课题主要终点为两个达比加群组联合后的数据终点事件为：死亡、血栓事件（MI、卒中或体循环栓塞）、非计划内的血运重建的复合终点（与其他研究不同）,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2017 Aug 27.doi:10.1056/NEJMoa1708454.,心梗风险：不利于达比加群110mg bid,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2017 Aug 27.doi:10.1056/NEJMoa1708454.,HR 1.16(95%CI：0.66-2
21、.04)P=0.61,RE DUAL研究结论,达比加群P2Y12抑制剂联合治疗用于接受PCI治疗的房颤患者出血风险显著低于华法林P2Y12抑制剂阿司匹林三联治疗达比加群P2Y12抑制剂联合治疗合并方案血栓栓塞事件风险不劣于华法林 P2Y12抑制剂阿司匹林三联治疗,Cannon CP,et al.N Engl J Med.2017 Aug 27.doi:10.1056/NEJMoa1708454.,思考,房颤行PCI人群的抗凝药物的选择是否有优选药物？,目录,房颤与冠心病的关系房颤合并冠心病的抗凝抗栓策略NOAC在房颤患者行PCI术的前瞻性研究NOAC在冠脉领域的探索,20年来抗凝药物在ACS二
22、级预防领域的探索历程,获益和风险同样明显，但使用太不方便,只能短期降低死亡及心梗风险，长期随访获益不显著,显著降低缺血风险，但因肝脏毒性退市,II期试验未能筛选出合适的剂量用于III期研究,因出血风险大于获益而提前终止,显著降低缺血事件，不增加致命性出血风险,1996 FRISC研究,2003 ESTEEM研究,2011.5RE-DEEM研究,2011.8APPRAISE 2研究,2011.11ATLAS ACS 2-TIMI 51,1.Eur Heart J.2006 Mar;27(5):519-26.2.Lancet 1996;347:561-8.3.Lancet 2003;362:789
23、-97.4.Eur Heart J.2011 Nov;32(22):2781-9.5.N Engl J Med 2011;365:699-708.6.N Engl J Med 2012;366:9-19.,ACS二级预防抗栓治疗,利伐沙班动脉血栓研究 vs 达比加群动脉血栓研究,发表于新英格兰医学期刊杂志两项国际多中心III期研究：达比加群的冠脉风险值得关注,RE-LY研究：达比加群 vs.华法林针对AF患者，150mg增加MI风险38%,RE-MEDY研究：达比加群 vs.华法林针对VTE患者，增加ACS风险3.5倍,P=0.02,P=0.048,1.Connolly SJ et al.N
24、Engl J Med 2010;363:187562.N Engl J Med 2013 Feb 21;368(8):709-718,新型口服抗凝药的冠脉风险存在差异：荟萃分析,阿哌沙班、利伐沙班和达比加群在房颤领域的III期随机对照研究，分析三种新型口服抗凝药物的冠脉不良事件发生情况，并行meta分析，间接比较三种新型口服抗凝药物的冠脉风险,Br J Clin Pharmacol.2014 Oct;78(4):707-17.,阿哌沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal(95%CI)0.870.68，1.12,利伐沙班组冠脉事件发生率呈降低趋势Subtotal(95%CI)0.800.
25、61，1.04,达比加群组冠脉事件发生率显著升高Subtotal(95%CI)1.391.04，1.86,ACS导致动脉血栓形成的机制斑块破裂激活凝血链及血小板，共同促进动脉血栓形成,Mackman N.Nature 2008;451:914918,冠脉风险差异的可能机制,Dunn CJ,et al.Drugs.2000(60)1:203-237,常用NOACs抗凝作用机制不同,冠脉风险差异的可能机制,a和a因子抑制剂对破裂斑块作用不同,“One possible mechanism could be that,upon rupture of plaques,high levels of th
26、rombin are generated locally and therapeutic doses of direct thrombin inhibitors might be insufficient to block the high procoagulant activity of these thrombin molecules and prevent rapid clot formation.Conversely,direct factor Xa inhibitors suppress thrombin generation,resulting in a lower level o
27、f local thrombin at the rupture site.”,Thromb Haemost 2014;111:625633,冠脉风险差异的可能机制,IIa因子抑制剂与Xa因子抑制剂对凝血酶的影响有差异,达比加群,利伐沙班,1:Thromb Haemost 2007;98:155-162;2.J Thromb Haemost 2007;5:886888,IIa因子抑制剂在低浓度时反而增加凝血酶生成Xa因子抑制剂对凝血酶的抑制呈剂量依赖性增强,冠脉风险差异的可能机制,抑制TF诱导的血小板聚集：IIa因子抑制剂弱于Xa因子抑制剂,箭头示：临床给药后的常规浓度量级,Thromb Hae
28、most 2010;104:302-310,IIa因子抑制剂,Xa因子抑制剂,冠脉风险差异的可能机制,达比加群低浓度时增高人内皮细胞表达大部分炎症因子,Thrombosis Research 2016;142:44-51,冠脉风险差异的可能机制,利伐沙班剂量依赖性降低人内皮细胞表达炎症因子,Thrombosis Research 2016;142:44-51,冠脉风险差异的可能机制,利伐沙班降低apoE-/-小鼠动脉斑块损伤和脂质沉积,Trivaroxaban,a novel oral Atherosclerosis,2015;242:639-46,冠脉风险差异的可能机制,ACCP 10指南：
29、在VTE患者中，达比加群较VKA增加冠脉事件,Kearon C,et al.Chest.2016;149(2):315-52.,Coronary artery events appear to occur more often with dabigatran than with VKA.This has not been seen with the other NOACs,and they have demonstrated efficacy for coronary artery disease 与VKA相比，达比加群冠脉事件可能较多。而其他NOACs则不同，对于冠状动脉疾病具有确证的疗效,LANCET杂志发表的专家建议：对于伴发冠脉疾病的房颤患者推荐首选利伐沙班,NOAC：新型口服抗凝药物,Verheugt FW,et al.Lancet.2015;386(9990):303-10.,谢 谢!,
