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1、生产管理,上海达沃科技服务有限公司制作日期：2012年03月06日制作人：张宾,内容介绍：,一、新版GMP对生产管理的要求 二、欧盟GMP对生产管理的要求 三、FDA对生产管理的要求 四、参考文献,一、新版GMP对生产管理的要求,第九章生产管理第一节原则第一百八十四条所有药品的生产和包装均应当按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药品达到规定的质量标准，并符合药品生产许可和注册批准的要求。第一百八十五条应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。,第一百八十六条应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯
2、一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品包装日期作为生产日期。第一百八十七条每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须查明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。,第一百八十八条不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。第一百八十九条在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。第一百九十条在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩散。,第一百九十一条生产期间使用的
3、所有物料、中间产品或待包装产品的容器及主要设备、必要的操作室应当贴签标识或以其他方式标明生产中的产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应当标明生产工序。第一百九十二条容器、设备或设施所用标识应当清晰明了，标识的格式应当经企业相关部门批准。除在标识上使用文字说明外，还可采用不同的颜色区分被标识物的状态（如待验、合格、不合格或已清洁等）。,第一百九十三条应当检查产品从一个区域输送至另一个区域的管道和其他设备连接，确保连接正确无误。第一百九十四条每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。第一百九十五条应当尽可
4、能避免出现任何偏离工艺规程或操作规程的偏差。一旦出现偏差，应当按照偏差处理操作规程执行。第一百九十六条生产厂房应当仅限于经批准的人员出入。,第二节防止生产过程中的污染和交叉污染,第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品；（二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；,（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应
5、当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；,（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。第一百九十八条应当定期检查防止污染和交叉污染的措施并评估其适用性和有效性。,第三节生产操作,第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，
6、设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。第二百条应当进行中间控制和必要的环境监测，并予以记录。第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。,第四节包装操作,第二百零二条包装操作规程应当规定降低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。第二百零三条包装开始前应当进行检查，确保工作场所、包装生产线、印刷机及其他设备已处于清洁或
7、待用状态，无上批遗留的产品、文件或与本批产品包装无关的物料。检查结果应当有记录。第二百零四条包装操作前，还应当检查所领用的包装材料正确无误，核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。,第二百零五条每一包装操作场所或包装生产线，应当有标识标明包装中的产品名称、规格、批号和批量的生产状态。第二百零六条有数条包装线同时进行包装时，应当采取隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆的措施。第二百零七条待用分装容器在分装前应当保持清洁，避免容器中有玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。,第二百零八条产品分装、封口后应当及时贴签。未能及时贴签时，应当按照相关的操作规程操作，避免发生混淆
8、或贴错标签等差错。第二百零九条单独打印或包装过程中在线打印的信息（如产品批号或有效期）均应当进行检查，确保其正确无误，并予以记录。如手工打印，应当增加检查频次。第二百一十条使用切割式标签或在包装线以外单独打印标签，应当采取专门措施，防止混淆。,第二百一十一条应当对电子读码机、标签计数器或其他类似装置的功能进行检查，确保其准确运行。检查应当有记录。第二百一十二条包装材料上印刷或模压的内容应当清晰，不易褪色和擦除。第二百一十三条包装期间，产品的中间控制检查应当至少包括下述内容：,（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确；（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正
9、常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。,第二百一十四条因包装过程产生异常情况而需要重新包装产品的，必须经专门检查、调查并由指定人员批准。重新包装应当有详细记录。第二百一十五条在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著差异时，应当进行调查，未得出结论前，成品不得放行。第二百一十六条包装结束时，已打印批号的剩余包装材料应当由专人负责全部计数销毁，并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库，应当按照操作规程执行。,欧盟GMP的要求：,第五章:生产 原则 生产操作必须严格按照明确的规程进行；其必须符合GMP原则,以确保所得到的产品达到必需的质量标准,并符合
10、药品制造许可与和药品上市许可要求。,二、欧盟GMP对生产管理的要求,总则 5.1 应由称职的人员从事生产操作和管理。5.2 所有物料与产品的处理,如收料 与待检,取样,贮存,贴签标识,配料,加工,包装及销售均应按照书面规程或指令执行,如果需要,进行记录。5.3 所有到货物料均应经过核实,以确保按照订单交付。必要时,物料的外包装应进行清洁,并贴签标注规定的信息。,5.4 外包装损坏或其它可能对物料质量有不良影响的问题,应予调查,记录,并向质量控制部门报告。5.5 所有到货物料和成品在接收或加工后应立即物理上或管理上按待检要求存放,直至放行使用或放行销售。5.6 外购的中间体与半成品应按照接收起始
11、物料来管理。5.7 所有物料与产品应在制造企业所建立的恰当条件下,并有序分批储存和周转。,5.8 应当产量和数额平衡进行核实,确保其在接受的标准以内。5.9 同一房间内不应同时或连续进行不同产品的生产操作,除非无混淆或交叉污染的风险。5.10 在生产的每一阶段,应保护产品和物料免受微生物和其它污染。,5.11 在处理干燥物料或产品时,应采取特殊措施,防止粉尘的产生和扩散。这尤其要应用在处理高活性或敏感物料中。5.12 加工期间,所有物料,半成品容器,主要设备以及必要的操作室均应贴签标识或以其它方式标明所加工的产品或物料,含量(如可能)和批号。如有必要,还应标明生产阶段。,5.13 容器,设备或
12、设施所用标识应清晰明了,其格式应经过企业批准。不同的颜色标识上使用文字来说明有助于区分被标识物状态(如:待检,合格,不合格或清洁)。5.14 应当核实从一个区域输送产品至另一个区域的管道和其它设备已经征求连接。,5.15 应尽可能避免出现任何与指令或规程的偏差。一旦出现偏差,应由主管人员签字批准,必要时,通知质量控制部门。5.16 生产厂房应仅限于经批准的人员出入。5.17 用于药品生产的设备或生产区,通常应避免生产非医药类产品。,生产过程中交叉污染的预防5.18 必须防止起始物料或产品被其它物料或产品污染。生产过程中的物料,产品,设备表面残留物以及操作人员工作服有可能不受控制地释放尘埃,气体
13、,蒸汽,喷溅物或生物体,从而导致偶发性的交叉污染风险。其风险大小因污染物和被污染产品的种类而异。最具危害性的污染物则是高敏感物料,含有活性微生物的生物药品,某些激素,细胞毒性物质以及其它高活性物料。对注射剂,大剂量给药,和/或,长期使用的药品而言,产品污染的危害性最为严重。,5.19 应采取适当的技术手段或管理措施,防止交叉污染,如:a)在隔离区内生产(产品要求,如:青霉素类,活疫苗,活菌制剂以及一些其它 生物药品);或适当清洁后采用战役(按时间间隔)生产；b)设置必要的气闸和排风;c)应尽可能由降低因空气循环使用,或未经处理或未充分处理的空气再次进入生产区所致污染的风险；,d)在容易发生交叉
14、污染的产品加工区内,操作人员应穿戴防护服;e)由于设备清洁不充分是常见交叉污染源,应采用已知效果的清洁和除污 染规程;f)使用“密闭系统”生产;g)对残留物进行检测,并使用设备清洁状态标识。5.20 应按设定的规程,定期核实防止交叉污染措施及其有效性。,生产操作:中间体及半成品,5.35 在任何加工开始前,应采取措施来保证工作区与设备是清洁的,无任何与本批操作无关的起始物料,产品,产品残留或文件。5.36 中间体与半成品应在适当的条件下贮存。5.37 关键工艺应经过验证(见本章的“验证”)。,5.38 应当实施任何必要的中间控制与环境监测,并予以记录。5.39 对与预期产量显著偏差,应有记录并
15、进行调查。,包装材料,5.40 内包装材料与印刷好包装材料的采购,处理与控制要求与起始物料相同。5.41 应特别注意印刷好包装材料。其应存放在足够安全条件下,以免未经批准人员进入。切割式标签或其它散装印刷材料应分别置于封闭容器内储存与运输,以防混淆。只能由专人按照经批准的书面规程发放包装材料。,5.42 每批或每次发放的印刷好包装材料或内包装材料,均应设置特定的批号/编号或识别标志。5.43 过期的或废弃的印刷好包装材料或内包装材料,应予销毁并有相应记录。,包装操作,5.44 当制订包装操作规程时,应特别注意采取措使交叉污染,混淆或差错风险最小。除非经物理隔离,不同产品不应在相邻区域内包装。5
16、.45 在包装操作开始前,应采取适当措施,确保工作区,包装线,印刷机及其它设备已处于清洁状态,没有任何前次用的但与本批包装无关的产品,物料或文件。应按照清场核对单要求进行清场。,5.46 每一包装操作场所或包装线,应标明包装中的产品名称和批号。5.47 向包装部门发放所有产品和需用的包装材料时,应核对数量,标识,且与包装指令相符。5.48 待灌装容器在灌装前应清洁。应注意避免并切清除容器中任何玻璃碎片,金属颗粒类污染物。,5.49 通常情况下,产品灌装,封口后应尽快贴签。否则,应按照相关的规程操作,以确保不会发生混淆或贴错标签等差错。5.50 任何单独印刷或包装过程中的印刷操作(如,代码,有效
17、期)正确性均应进行检查,并予以记录。应注意手工印刷情况并定期复核。,5.51 使用切割式标签,以及在包装线以外套印刷标签时,应特别小心。与切割式标签相比,卷筒式标签通常更便于防止混淆。5.52 应对电子读码机,标签计数器或其它类似装置进行检查,确保其准确运行。5.53 包装材料上印刷或模压的内容应清晰,不褪色,不易擦去。,5.54 包装期间,产品的在线控制至少应包括下述各项检查内容:a)包装外观;b)包装是否完整;c)使用产品和包装材料是否正确;d)任何的套印内容是否正确;e)在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应再返还。,5.55 只有经过专门检查,调查,并由受权人员批准后,
18、出现异常情况时的产品方可返回包装操作,作正常产品处理。此过程应有详细记录。5.56 在数额平衡检查中,发现半成品,印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时,应进行调查,未得到合理解释前,成品不得放行。5.57 包装结束时,已打印批号的剩余包装材料应全部销毁,并有记录。如将未打印批号的印刷包装材料退库,应严格按照书面规程执行。,成品,5.58 在按企业所制订的标准最终放行前,产品应待检贮存。5.59 产品放行销售前,评价成品及所必须的文件见第六章(“质量控制”)。5.60 成品放行后,成品应按药品制造企业规定的条件存放。,不合格品,回收以及退回的物料,5.61 不合格的物料和产品均应有清晰醒目
19、的标志,并存放在单独的控制区内。其既可退回给供应商,如果可能,返工或销毁。不管采用哪种方式处理,均应经受权人员批准并有相应记录。5.62 不合格产品返工应属例外。只有不影响最终产品质量,符合质量标准,且根据预定,经批准的规程对相关风险评估后,才允许返工处理。返工应有相应记录。,5.63 只有经预先批准,方可将以前生产的所有或部分批次的合格产品,在某一确定的生产工序合并到同一产品的一个批次中予以回收。应对相关的质量风险(包括可能对产品有效期的影响)进行适当评估后,方可按预定的规程进行回收处理。回收应有相应记录。5.64 对返工处理后或回收合并的成品,质量控制部门应考虑需要进行额外的检验。,5.6
20、5 从市场上退回并已脱离药品生产企业控制的产品应予销毁,除非对其质量无可置疑,只有经质量控制部门根据书面规程严格评价后,方可考虑将退回的产品重新发放销售,重新贴签,或在后续的批次中回收。评价时,应考虑产品的性质,所需的特殊储存条件,产品的现状,历史,以及发放与退回之间的间隔时间等因素。即使有可能利用基础化学方法从退货中回收原料药,但如对产品质量存有任何怀疑时,就不应再考虑产品的重新发放或重新使用。任何退货处理均应有相应记录。,三、FDA对生产管理的要求,FDA-cGMP的要求：,F.生产和加工控制211100 成文的规程偏差a 编写为保证药品的均一性含量或效价质量及纯度而设计的生产和加工控制程
21、序，这些程序包括本部内全部要求这些成文程序包括变化须经有关部门起草复查和批准然后再经质量控制部门复查与批准。b 在实施各种生产和加工控制功能中遵循已制定的生产和加工控制程序并在招待时以文件加以证明程序中出现的任何偏差应作记录并提出证据,211101 成分的进料成文的生产和控制程序包括下面的内容其设计应保证所生产的药品具有核武器原有的均一性含量和效价质量和纯度。a 按处方配制的药品保证其活性成份含量不低于100%标示量或规定量。b 生产药品用的成份应称量测量或适当粉碎若一种成份从原来容器转移到另一容器内用下列资料以鉴别。,(1)成份名称或项目代码(2)接收或控制号(3)在新容器中的重量或份量(4
22、)使用此成分2 配制的一批药品包含其产品名称含量和批号,c 成份的称重测量或粉碎操作应受到严密的监督所盛成份已用于生产的每一容器须经第二人检查保证 1 此成份是由质量控制人员发放的 2 重量或份量正确批生产记录一致 3 容器经严格鉴别 d 每一成份投料时一人操作另一人核对。,211103 产量计算在药品生产加工或贮存的每一适当阶段结束时测算实际产量与理论产量的百分比。211105 设备鉴别a 在整个生产周期内同批药品生产使用的全部混合和贮存容器生产线和主要设备应严格识别标示出药品的成份需要时不须标出所处的加工阶段。b 一种药品每批生产使用的主要设备以一鉴别性识别号或代号加以识别此鉴别号或代号记
23、录在该批号产品的记录本若生产中只使用一种特殊型号的设备可用该设备名字代替鉴别性识别或代号。,211110 中间体和药品的取样与检验：a 制订和遵循说明每批的加工过程控制及对加工过程中材料的适当样品实行检验或检查的成文程序保证药品的一致性和完整性上述控制程序包括但不限于如下内容：（1）片剂或胶囊的重量变化。（2）崩解时间。（3）充分混和保证均匀。,（4）溶解时间和溶解速率。（5）溶液的澄明度溶解完全性及PH 值。b 考虑上述特性而制定的有效中间加工规格与药品最终规格一致此中间加工规格应在以前可靠的加工方法稳定性评估和经应用统计学程序断定认为合适的基础上制定的样品测试保证药品和中间体符合规格标准。,c 在生产加工期间如在重要阶段的开始由质量控制部门审定决定联取舍。d 不合格的中间体在隔离系统下鉴别及控制防止其在征税或加工操作中使用。211111 生产时间限制 在适当时候制定完成每一生产阶段的时间限制保证药品质量制定的时间限制产生偏差如这些偏差不损害药品质量是可以接受的这些偏差应有文字文件证明是正当的。,211115 返工a 制订和遵循指导合格批号返工及保证返工批号达标的程序。b 没有质量控制部门复检与批准不许进行返工。,四、参考文献,1.新版GMP（2010年修订稿）2.欧盟药事法规第4卷（EU-GMP，第5版）3.美国药品生产质量管理规范（cGMP）,
