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1、波动性高血糖与糖尿病并发症,糖尿病,IGT,正常人群,220,180,160,140,120,100,1,2,3,200,血浆葡萄糖(mg/dL),进餐后时间(小时),Harris MI,Diab Care 1993;16:642-52,240,NGT,不同代谢状态的血糖波动情况不同,内 容,波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件,基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能增强PKC活性,Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2003,0,100
2、,200,300,400,500,600,正常血糖,稳定性高血糖,波动性高血糖,PKC活性相对百分率（）,时间（天）,*,*,*P 0.01 与稳定性高血糖比较,硝基酪氨酸（14天）,浓度(microM),0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,无PJ34,有PJ34,基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能激活氧化应激（ROS）,正常血糖,稳定性高血糖,波动性高血糖,Piconi,L.J Thromb Haemost.2004 Aug;2(8):1453-9.,ICAM-1（14天）,0.2,0,0.4,0.6,0.8,无PJ34,有PJ34,浓度ng/ml,NG,HG,
3、H/LG,t0,基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖明显增加粘附分子（ICAM-1）的表达,Piconi,L.J Thromb Haemost.2004 Aug;2(8):1453-9.,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,正常血糖高血糖间歇性高血糖,相对百分率（%）,对照组,BIMI-I组,LY379196组,Quagliaro L,et al.Diabetes 52:2795-2804,2003,基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖更能促进细胞凋亡,14天：波动性高血糖增加半胱天冬酶3（Caspase 3）,Quagliaro L,et al
4、.Diabetes 52:2795-2804,2003,相对百分率（%）,50,100,150,200,250,正常血糖高血糖正常血糖/高血糖,BIMI-I组,LY379196组,无抑制剂组,14天：波动性高血糖增加p67phox表达,基础研究显示：波动性高血糖较稳定性高血糖增加NAD(P)H氧化酶表达,波动性高血糖加重内皮功能功能的损害,J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;,Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Epub ahead of print,临床研究显示：波动性高血糖，减少
5、前臂血流,Temelkova-Kurktschiev T et al,Diabetes Care 2000;23:183034.,波动性高血糖加速动脉粥样硬化的发展,餐后葡萄糖峰值（spikes)与IMT正相关,波动性高血糖可预测T2DM的微血管病变危险,Gimeno-Orna JA,J Diabetes Complications,2003,17(2):78-81.,130例 2 型糖尿病患者（无视网膜病变）平均随访时间 5.2 年后，视网膜病变患病率为36.2%在不同血糖水平下，FPG变异性均与视网膜病变高度相关(P=0.001),FPG变异性预测2型糖尿病发生视网膜病变的危险因素,波动性
6、高血糖，加重T2DM大血管死亡危险,Muggeo,M.et al.Circulation.1997;96:1750-1754.),FPG-CV与T2DM患者心血管死亡危险正相关,波动性高血糖危害更强的可能原因,长期暴露于稳定高血糖环境中，可使细胞调节机制产生适应性变化而波动性高血糖抑制了这种适应性的产生，使高糖毒性增强。,李赟等 国外医学内分泌学分册 2004，24(6):400-1,波动性高血糖通过急、慢性作用加重血管损害,急性作用瞬时葡萄糖高峰(spikes)与血糖波动幅度（excursion）引起动脉壁急性损害经氧化应激的直接毒性作用慢性作用 升高HbA1C和AGE、水平代谢紊乱长期作用
7、引起动脉粥样硬化,引起血管损害的氧化应激机制,细胞浆,高血糖,ROS,细胞核,磷酸甘油醛脱氢酶,GAPDH,己糖胺通路活性,血管并发症,Adapted from presentation of Michael Brownlee,64th ADA,2004,线粒体,细胞内氧化应激最终导致代谢异常及心血管事件,Antonio Ceriello，ATVB.2004;24:816,营养过量摄入缺乏运动,细胞内葡萄糖和FFA超载,内皮细胞受损,肌肉、脂肪组织胰岛素抵抗,2型糖尿病(DM),细胞胰岛素分泌减少,心血管事件,糖耐量低减(IGT),内 容,波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生
8、及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件,人类进化进食方式改变,少食多餐,一日三餐,血糖正常波动依赖完善的调节机制,pancreas,continuous deterministic fast dynamics(glucose settle 1-2 hours after meal),CHD 2002,Uni.British Columbia,Vancouver,Canada,Exploring the Decision Region in Management of Diabetes MellitusL.Santoso&I.M.Y.Maree
9、ls,University of Melbourne,波动性高血糖的产生原因,受进食的影响，正常人体也会产生血糖波动，但在精密的人体血糖调控机制下，波动幅度较小，不会对人体产生损害2型糖尿病患者，由于血糖调节机制受损，血糖波动明显增强，对人体带来严重损害,陆菊明等 国外医学内分泌学分册 2005，25(3):169-73,反映血糖暴露的指标,反映血糖暴露的指标HbA1c（均值）平均血糖 血糖仪14/30天平均值,血糖暴露,血糖波动,目前反映血糖波动的指标及监测手段,血糖水平的标准差（SD）葡萄糖高峰（spikes)空腹血糖变异系数（FPG-CV）SMBG监测CGMS监测,HbA1c 与血糖波动
10、,血糖,血糖,HbA1c7.5%,HbA1c7.5%,Time,Del Prato S.1999,患者 A,患者B,不同程度的SD：HbA1c水平相同,上图：HbA1c=6.6%，SD=20 mg/dl(1.1mmol)下图：HbA1c=6.7%，SD=61 mg/dl(3.4mmol),R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2003,一日的血糖变动情况,血糖暴露（均值）,血糖波动,血糖暴露和血糖波动,SMBG监测显示：血糖的SD与HbA1c无关,R.Derr et al:Diabetes Care,26:2728-33,2003,HbA1c与血糖SD无关
11、，仅与血糖均值有关,监测血糖波动的动态血糖监测系统（CGMS）,工作原理：CGMS 感应探测头置于腹部皮下，组织间液的葡萄糖渗透到探测头内的半透膜，与葡萄糖氧化酶反应生成过氧化氢(H2O2)H2O2氧化分解产生电信号,探测头中的微电极将此电信号传输到监测记录器数据经软件分析系统(CGMSsoftware 310)处理,而显示血糖水平的变化CGMS每5 min 监测、记录组织间液葡萄糖浓度,监测范围2122212 mmol/L(40400 mg/dl)目前用于1型糖尿病的血糖监测,Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005
12、，9（3）：233-235,CGMS与SMBG比较应用于T2DM的血糖监测显示良好的相关性,王先令、陆菊明、潘长玉,等 军医进修学院学报 2005,26(1),CGMS监测显示：T2DM较正常人血糖波动显著,Yu M.et al.Chinese Journal of Clinical Rehabilitation 2005，9（3）：233-235,T2DM组,正常人组,内 容,波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件,原因一,餐后高血糖并显著增加心血管疾病危险,影响血糖波动的主要因素：不正
13、常的餐后高血糖,Shanghai Diabetes Institute,T2DM(n=20),Non-DM(n=20),餐后高血糖加重血糖波动，增加心血管危险,Q.Qiao,et al.Diabetologia(2003)46Suppl1:M17M21,单纯餐后高血糖较混合性高血糖、单纯空腹血糖受损，更能增加心血管死亡率,应当关注餐后血糖,-monitoring of blood glucose preferably should be oriented toward fasting or postprandial values according to the level of glycem
14、ic control.,应根据血糖的控制情况，决定在血糖监测方案中，以空腹或餐后血糖何种指标为优先检测指标。,Eric Renard,The American Journal of Medicine(2005)Vol 118(9A),12S19S,SMBG全球共识,高血糖,氧化应激,血栓形成,粘附分子表达,内皮功能失调,动脉粥样硬化,早餐,中餐,晚餐,Ceriello A.Diabetologia.2003 Mar;46 Suppl 1:M9-16,甘油三酯升高,LDL氧化,a 因子活化,餐后高血糖加重内皮功能失调 促进动脉粥样硬化病变的发生和进展,临床研究显示：餐后高血糖加重内皮功能障碍,N
15、GTIGTDM,肱动脉 血流介导的血管扩张功能(%),肱动脉 血流介导的血管扩张功能(%),血糖水平(mg/dL),86420,1210864202,250200150100500,空腹 1 hour2 hours,空腹1 hour2 hours,0100200300400,血糖水平(mg/dL),Kawano H,et al.J Am Coll Cardiol 1999;34:14654.,负荷后高血糖减弱肱动脉血流介导的血管扩张功能,临床研究发现：餐后高血糖促进支架术后的再狭窄,（%）,餐后高血糖促进冠心病支架置入后的新生血管内膜增殖,Nakamura N，Cir J.2003;67:61
16、-67,介入治疗后再狭窄发生情况,出现病变需接受再血管化的情况,餐后高血糖增加心血管死亡危险,Tuomilehto J.Diabetes Care.2003 Mar;26(3):688-96.,DECODE研究,OGTT 2小时血糖与心血管死亡危险强相关,此张的“绿柱子”取消,原因二,因胰岛素和降糖药使用不当引发的低血糖,Hypoglyeemia in diabetesCryer PE et al.Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1910.,一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。,低血糖甚至比高血糖的危害
17、更大,低血糖导致神经缺糖性损害,低血糖影响大脑能量供应、导致自主神经代偿性反应和神经缺糖性脑损害糖尿病患者产生低血糖，其神经损害远较非糖尿病患者为多，且损害程度较重 严重低血糖时，由于氨基酸脱氨基形成氨离子、代谢性酸消耗增加及乳酸形成减少，使脑内pH值增加，并引起嗜酸性神经元细胞死亡,张静 等 中华中西医杂志 2005.第 6 卷 第 9 期,反复低血糖损害自主神经功能,Heller 40:223-26.,纠正低血糖仅能部分恢复机体调节反应,Fanelli et al.Diabetes 1993;42:1683-89,低血糖导致胰岛功能衰竭,研究发现：持续的低血糖能够诱发体外培养的大鼠胰岛及单
18、纯B细胞程序性死亡，其分子机制主要是低血糖大规模上调凋亡基因c-myc的转录与表达，进而引发cas-pase依赖型的程序性死亡，低血糖同样能够诱导小鼠胰岛瘤细胞发生程序性死亡,Mark Casteele et al.Prolonged and Biophysical Research Communica-tions，2003，312:937-944.,低血糖在心脏方面的可能后果,Vincent McAulay,Brian M.Frier 爱丁堡皇家医院,DCCT和UKPDS:强化血糖治疗有效，但是以低血糖为代价,DCCT(1型糖尿病),UKPDS(2型糖尿病),发生1次或1次以上严重低血糖的患
19、者比例（%）1 or More Major Episodes,研究期间HbA1C 水平(%),100,80,60,40,20,0,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,次/100 病人年,5,4,3,2,1,0,0,3,6,9,12,15,随机化后时间（年）,强化组常规组,强化组常规组,DCCT Research Group.Diabetes 1997;46:271-286UKPDS Group(33).Lancet 1998;352:837-853,HbA1c(%),UKPDS 33:低血糖是治疗达标的主要障碍,Rate of severe hypoglycaemia per 1
20、00 patient years,UKPDS 33:Lancet 1998;352:83753,内 容,波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件,高血糖的治疗目的：降低高血糖、防止低血糖,糖尿病治疗的平衡之道,有效,安全,拜唐苹,治疗前,Zick,Acarbose Fibel 2001,时间,血糖水平(mg/dl),11 mmol/l,7,4 mmol/l,持续性血糖监测:拜唐苹 3 x 50 mg/日治疗7周前后比较,拜唐苹降糖治疗-消峰不出谷,Mertes G.Diabetes Res
21、Clin Pract.2001;52(3):193-204,拜唐苹 5年随访研究显著降低2型糖尿病患者糖代谢指标,拜唐苹平稳降糖，无继发失效,IDF 2003:Diabetes&Metabolism 29,4S428,Cochrane Review：拜唐苹显著降低各项糖代谢指标,荟萃分析,空腹,负荷后,胰岛素(pmol/l),-40.0,-23.0,14,12,-41.5,HbA1c(%),-0.93,-0.63,95%CI,22,纳入研究数,kg;kg/m2,与安慰剂相比,-0.8,-54.4,-36.6,-8.4,7.4,空腹,负荷后,血糖(mg/dl),22,17,-27.4,-16.2
22、,-21.8,-45.6,-0.5,体重(kg),BMI(kg/m2),-0.48,0.21,-0.46,-0.18,14,8,-0.32,-0.5,-0.4,-0.3,-0.2,-0.1,-0.14,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,%,-50,-40,-30,-20,-10,mg/dl;pmol/l,-0.0,-0.0,-0,拜唐苹从最上游阶段，阻断高血糖的危害,Antonio Ceriello,ATVB.2004;24:816 Antonio Ceriello,EASD 2004/Camillo Golgi lecture,临床研究证实：拜唐苹减少IGT个体hs-CRP水
23、平,拜唐苹组与安慰剂相比，*p0.01,陆菊明等，中华内分泌代谢杂志；2003;19(4):254-256,拜唐苹（150mg/d）16周,Rudowsky G et al,Horm Metabol Research 2004;36:630-638,临床研究证实：拜唐苹改善餐后高血糖，降低NF-kB的活性,0,50,100,150,P=0.045,再访,再访,初访,初访,%,安慰剂,拜唐苹,临床研究证实：拜唐苹改善餐后高血糖，降低纤维蛋白原水平,拜唐苹与安慰剂的差异(delta),Tschoepe D,ADA 2004,纤维蛋白原浓度（mg/dl),140,120,100,80,60,40,2
24、0,0,空腹血糖,餐后2小时血糖,P=0.013,P=0.13,-137.3,-73.3,Glucose(mg/dl),Time,Acarbose,Placebo,*p0.0011 vs Fasting,0.0001 vs.Acarbose,*p=0.0028 vs.Fasting,*,*,FMD(%),Time,Acarbose,Placebo,*p=0.049 vs Fasting,0.0012 vs.Placebo,*,临床研究证实：拜唐苹改善IGT人群的内皮功能,Wascher et al.ESC 2004,临床研究证实：拜唐苹降低T2DM餐后血糖峰值，同时减小血糖波动，改善血管内皮功
25、能,时间（分钟）,*,*,*P0.01 vs control,Shimabukuro,M.et al.J Clin Endocrinol Metab.2005 Dec 20;Epub ahead of print,拜唐苹：降低IGT人群 心血管事件发生率,Chiasson JL et al.JAMA.2003 Jul 23;290(4):486-94.,STOPNIDDM,累积发生率(%),随机分组后的时间,阿卡波糖,安慰剂,拜唐苹：降低IGT人群心血管事件首次发生率,Log rank p=0.04,STOPNIDDM,Chiasson JL et al.JAMA 2003;290:48694,拜唐苹：降低T2DM患者 心血管事件发生率,Hanefeld M et al.Eur Heart J.2004 Jan;25(1):10-6.,总结,波动性高血糖加重大血管及微血管的损害波动性高血糖的产生及监测方法临床中造成波动性高血糖的主要原因拜唐苹：消峰不出谷，减轻血糖波动，减少心血管事件,
