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1、肝衰竭/重型肝炎/肝性脑病 的若干研究进展,由于病毒性肝炎的患者众多，加之酒精性、药物性肝病发病率的上升，肝衰竭的研究日趋热门。但是迄今有关肝衰竭的定义、病因、发病机制、诊断标准和治疗等问题较多。首先表现在定义、分型尚未统一，机制尚未阐明，成熟的治疗手段不多。同样国内相关专业根据病情严重、预后不良的病毒性肝炎划定的重型肝炎这一诊断标准，尚未达成共识。更未与国外的爆发性肝衰竭概念相统一。而其中对慢性重型肝炎的归属分歧则更大。有关肝性脑病，国外一直将其列为急慢性肝衰的必要条件，尽管也有学者提出将凝血酶原活动度（PTA）在40以下的非脑病型肝功能不全者列为肝衰前期，但认为只有出现脑病者才可诊为肝衰竭
2、的仍占大多数。新近几年提出的终末期肝病模型（MELD）预后判断分式评价，对肝衰和脑病较为适用。,一、肝衰竭和重型肝炎的定义,有人将急性肝炎伴黄疸及凝血障碍者称为严重急性肝炎，其预后通常较佳，但亦可发展为肝衰竭或慢性肝炎，此类肝炎与暴发性肝衰竭（FHF）及亚暴发性肝衰竭（SFHF）有相似病因及临床表现，但预后各不相同，其鉴别诊断十分重要（表1）。,表1 严重急性肝炎、FHF及SFHF的临床特征,这一观点日本与我国学者是一致的。我国将脑病型及非脑病型重型肝炎混为一谈，并将重型肝炎翻译成Severe hepatitis 是不妥当的，较易引起混淆。,美国国立急性肝衰竭研究组总结了16 个医疗中心206
3、 例急性肝衰竭ALF患者的病因，其中女性占73，年龄15 岁76 岁，平均年龄39 岁。其中乙酰醋氨酚、特异性药物反应分别占37和18，而肝炎病毒仅占14。该资料将因慢性乙型肝炎发生再活化，丁型肝炎病毒（HDV）重叠感染及从HBeAg到抗HBe的血清学转换等所致肝衰竭均列入ALF 范畴，这与我国的分类方法颇不一致。原因是国外对乙型肝炎的隐性过程常常忽略不计，只要HBV携带者过去无明显肝病发作史，本次为急性起病，即可列入ALF范畴。我国则更强调乙型肝炎慢性化和重型化的连续发展过程，而国外则更看重本次急性发作的影响。有作者曾提出，慢性重型肝炎实为一异质性群体，可分为两类，一类以肝坏死为主，其脑水肿
4、表现突出，病情发展急剧，脑病一旦出现，进展迅速。另一类以肝功能失代偿为主。其脑病可反复发生，但脑水肿不明显。病情进展缓慢。以肝功能失代偿为主者包括终末期肝硬化伴诱因者。以肝坏死为主者预后较差，以肝失代偿为主者中终末期肝硬化预后亦较差，但发展缓慢，而肝硬化伴诱因者预后取决于诱因的解除。在新的肝衰竭分类方法出台之前，将以肝坏死为主、且无明显与本次病变相关的肝炎发作史者归入ALF，而将以肝脏失代偿为主者列入慢性肝衰竭（CLF），这将有助于统一ALF 的认识。,有人也提出慢加急性肝衰竭（ACLF）的定义，它常通过上消化道出血或毒血症等一种或多种机制引起的瀑布反应，最终导致肝脏的进一步损害。这些透发因素
5、的直接作用和伴随的肝功能失代偿形成了一种体内的炎性环境，极易发生循环失调并最终导致ACLF患者的多脏器衰竭。这些病理变化中的主要介质是肠肝源性炎性细胞因子、自由基和一氧化氮（NO)。,二、肝性脑病定义和机制,传统观点认为，肝性脑病（HE）系严重肝病所致，以代谢紊乱为主要特征的中枢神经系统功能失调综合征，主要临床表现为意识障碍、行为异常及昏迷。2001 年国际上提出了有关HE的最新共识，将过去的基础疾病由严重肝病修正为严重的肝功能失调或障碍，并按此原则将HE 分为3 种主要类型。A 型为急性肝衰竭相关HE(ALF AHE)，它不包括慢性肝病伴发的急性HE。B 型为不伴有内在肝病的严重门体分流，并
6、需肝活检提示肝组织学正常，故此型不易明确诊断，且少见于肝病内外科。C 型指在慢性肝病肝硬化基础上发生的HE，不论其临床表现是否急性。目前认为肝功能不全是本型发生的主要因素，而循环分流居于次要地位，但二者有协同作用。,国外报道FHF 时重度肝性脑病均存在脑水肿，最终导致脑疝及死亡。黄疽至肝性脑病时间越短，脑水肿往往越为突出，由此造成的神经损伤甚至可持续至成功的肝移植之后。有关FHF 时脑水肿发生机制及其对策的研究新进展有以下几方面。,星形胶质细胞肿胀：在动物实验性FHF 及临床FHF 死后即刻尸解均发现细胞成分的显著肿胀，其中亦有星形胶质细胞的肿胀。己知它对维持细胞外液容量具有重要作用，但其改变
7、是因还是果尚待研究。,有报道，临床上发生肝性脑病度或IV度者24h 内如动脉氨浓度大于146.75mol L（250gdl）,提示有脑水肿并易发生癫痫。低钠血症可致星形胶质细胞肿胀，并加重氨所致脑水肿。细胞因子如TNF及周围苯二氮卓可致培养星形胶质细胞肿胀。星形胶质细胞肿胀可改变脑内神经胶质细胞及其他细胞成分的交流，除FHF 外，据认为肝硬化患者长期存在轻度脑水肿，但此说仍有待证实。也有报道发现肝硬化患者有明显脑水肿伴颅高压。,细胞外谷氨酸盐变化：通过脑微透析（microdialysis）可在实验性FHF模型检测细胞外谷氨酸盐。其增高约为正常的23 倍。在正常情况下，细胞外谷氨酸盐，为“谷胱甘
8、肽谷氨酸盐”循环的成分，星形胶质细胞生成的谷胱甘肽被摄入前突触神经元，继而通过谷胱甘肽合成转化为谷氨酸盐，包入突触介质后释放到突触裂缝，在该处与特异性亲离子受体或亲代谢受体，产生其激活效应。最后，谷氮酸盐通过一系列转运因子，重新被星形胶质细胞摄入，完成循环周期。,脑循环：有关FHF循环的研究技术尚存在一定局限性。有研究表明发展为脑水肿者常见脑血流量增加，“过分灌注”即用于形容这种脑血流量超过其正常需求的情况。目前认为FHF时脑水肿系因某些未知的颅内信号引起脑血管扩张所致。虽然FHF患者常见高动力循环，表现为心输出量增加和外周血管阻力降低，但至今未证实全身与脑血流动力学之间存在相关关系。应用低温
9、疗法减少脑血流量从而控制脑水肿早就有之。但对于程度较轻的脑病患者，发生寒战是经常性的。,三、肝衰竭、重型肝炎和脑病的评价体系,出于肝移植器官分配优先权方面的需要，美国Mayo clinic的Kamath 等提出了新的评价体系，称为终末期肝病模型（MELD）。他们最初将MELD 成功用于评估经颈静脉肝内门腔吻合术（TIPs）的肝硬化患者术后短期预后，以后发现它对肝移植后1周、3个月及1年预后判断均较为准确，又将其用于测估4 组患者预后，包括失代偿肝病住院患者、非淤胆型肝硬化急诊患者、原发性胆汁性肝硬化患者及80 年代非选择性肝硬化患者，结果发现MELD 能很好地预测上述患者的3个月内预后，其C统
10、计值（Cstatistic）分别为0.87、0.80、0.87 及0.78。然而，MELD 对门静脉高压相关并发症预测的准确度不高，如自发性细菌性腹膜炎及食道静脉出血的C统计值分别为0.01 及0.010.03,鉴于上述并发症发生随机性较高，MELD显然不适用。由于MELD系通过前瞻性分析而来，而非象childTurcotte-Pugh 分类那样属于经验性分析，故具有较高的实用价值，亦得到较高评价。MELD 主要含有血清肌酐（Cr）、胆红素（TBil）、反映凝血酶原时间的国际正常化比率及病因，该预测公式如下：,MELD分值 3.8log(TBilmg/dl)+11.2log(INR)9.6lo
11、g（Crmg/dl)+6.4病因（病因：淤胆性或酒精性为0，其他为l),研究发现，在3个月存活率方面MELD 积分的辨别力(discrimination power）即准确率显著优于childPugh 积分，但前者对长期预后的判断则不够准确，表现为对死亡危险因素的评估过高。此外，众多单因素的作用有待阐明，尤其象V因子、动脉血酮体比（AKBR）影像学检查、Gc蛋白等单因素的意义尚待进一步研究。由单因素组合而成的预后判断公式则更为复杂，它不仅涉及单因素筛选问题，还要考虑单因素的影响大小及其相互关系。以此衡量呼声较高的MELD，虽然它具有众多优点，即考虑了不同病因TBil、INR 及Cr等指标的影响
12、，但从临床肝病学的角度看仍并非完善。例如，年龄、性别、基础疾病、肝性脑病、腹水腹膜炎、肝脏大小、白蛋白水平及其降低速率（反映肝细胞生物合成功能）等无疑仍具有重要影响。此外，MELD 公式将病因中淤胆性或酒精性设为0和其它疾病设为l 亦不尽合理，因为临床上发现不同肝炎病毒所致重型肝炎预后差异显著，如HBV所致重型肝炎病死率远高于HAV感染，且同样的HBV感染是否伴HDV感染预后差异很大。因此，今后有必要加强有关研究，设计出更为合理而有效的预后判断模式。,四、从临床症状观察看重型肝炎 三危症的中医学意义：,重型肝炎，无论在中医或西医，均被列入“急症”范畴。据对196例肝昏迷病例观察，凡进入肝昏迷的
13、患者，都不同程度出现过频繁呕吐、呃逆或便意频仍等消化症状。这些症状的出现往往与其预后密切相关，故我们称之为重型肝炎“三危症”。,表2两组出现三危症比较 例,出现“三危症”与进入昏迷的时间观察 见表3,表3三危症和昏迷的时间关系 例,中医在发病病理方面认为：暴病之发，多因“邪气肆虐或“正气急虚”；诸急病变，多有“气机逆乱”参与；危急之症皆为“邪气极盛”或“正气极虚”等两个极端。这些观点正不断为后世的临床实践所证实。重型肝炎、肝昏迷前驱呕吐、呃逆和便意频仍的出现，正是阴阳离决前夕，气机逆乱的临床标志。,呕吐 重型肝炎来势猛，持续时间长，间歇时间短，可不伴恶心，这是一种日趋恶化的中毒症状。呕吐频是胃
14、气衰败之标志，呕吐频作随之出现的肝昏迷，表明疾病的急迫性和严重性，此在重型肝炎、肝昏迷病人中占85.7，反应出邪毒极盛，胃气所不存的险候。,呃逆 现代医学认为，是由于某种物理、化学因素引起内脏功能紊乱，膈肌痉挛所致。严重的呃逆致难以进食，甚至影响到呼吸。此类病人进入昏迷的时间较其他两症来得短。147 例呃逆者中急性重型占29 例；亚急性重型占65例，为63.9，这与肝细胞大量坏死，内毒素迅速堆积，代谢障碍而致消化道急性炎症、膈肌痉挛有关。值得指出的是，从湿热交炽、邪毒亢盛的阳黄到气机逆乱的呕吐、呃逆，最后至胃气衰竭，这一过程，时间短，病势猛，进展迅速，完成了“邪极盛”到“正极虚”的过程，确应引
15、起高度重视。,便意频仍 是一种直肠肛门刺激症状。表现为大便胶粘不爽或里急后重感，但无腹痛、便下脓血等，有的则根本无便排出。便意频仍如厕，少则78 次，多则日达20 余次，此象常被误为菌痢或肠炎。137 例便意频仍者中，多数经2 次以上大便常规和培养，相关细菌余皆为阴性。此症多发生在亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎，急性重型肝炎则无一发生，这可能与现代医学中的重型肝炎致门脉高压性肠病有关。中医则认为此为湿热凝聚，瘀阻血络所致肝脾俱虚，气机逆乱的病机，往往伴小便短少或不通，腹水日增等症状，可见湿热毒邪由中焦深入下焦，病邪日深，正气日竭，便意频仍为危候之一。现代医学所称的中毒性鼓肠与之相似。,三症兼见
16、三危症中，呕吐、呃逆属中焦，便意频仍属下焦。黄疸的发展，中医认为以下焦为重，弥漫三焦者甚重。皆由邪不得泄，蒙蔽清窍，弥漫三焦，气机逆乱所致。其程度可以症见的不同程度来判断。我们观察到，重型肝炎组“三危症”兼有的病人无一存活；而抢救成活的62 例中，出现单一症状的占43 例；呕吐与呃逆或呕吐与便意频仍二症兼有的仅11 例和8 例存活。可见毒邪内蕴，病机萌动，各症交错并见最为棘手。所以通过观察，我们可以认为重型肝炎的中医发病机理以湿热蕴结，弥漫三焦，气机逆乱，传导失司为妥。至于呕吐、呃逆、便意频仍三危症较肝昏迷前驱症出现得更早的征象，是值得探讨的。我们认为，重症肝炎的气机逆乱，预后恶劣，“三危症”
17、是其危险的信号，故其治疗原则以迅速改善消化道症状，特别是控制“三危症”的发生为重要环节。,五、重型肝炎治疗中的几个问题：,由于“重型肝炎”的病情程度和评价上难以进行比较，临床医生难以掌握，治疗效果也不易重复。尽管如此，通过国内外学者的努力，仍然取得了一些效果。在治疗原则上仍强调早期诊断，早期治疗，并须综合治疗。相信随着循证医学的不断发展，治疗会有新的突破。,对特异性抗病毒治疗急性、亚急性重型肝炎的评价,根据国内重型肝炎攻关组的研究结果表明，70 以上重型肝炎患者是由乙型肝炎病毒引起。同时患者体内干扰素水平较低。因此在理论上有应用抗病毒药物的依据。但目前抗病毒药物主要是以抑制或阻断病毒复制过程中
18、某一阶段发挥作用。需较长时间用药，又由于抗病毒药物的不良反应可加重重型肝炎的症状。因此重型肝炎的抗病毒治疗存在两种不同的意见。,干扰素 过去曾有报道干扰素（INF）治疗重型肝炎取得良好疗效。但经过实践，认为干扰素治疗重型肝炎疗效不十分满意。而且不良反应大，甚至可加重肝衰竭。因此多数学者认为不宜应用，日本学者曾应用INF加环孢素A并联合人工肝治疗13例急性重型肝炎，6 例死亡。,拉米夫定 是近年来进入临床应用的抗病毒药。它可抑制乙型肝炎病毒和人免疫缺陷病毒。对慢性乙型肝炎的治疗效果已有报道。近年来对重型肝炎和肝硬化失代偿治疗的临床效果也见报道。但目前仅属文章交流，并非我国专业组指导意见。,乙型肝
19、炎的发病机制与机体免疫调节功能紊乱有关，因此在治疗上日益重视免疫功能药物的应用。国内学者将胸腺肽用于治疗重型肝炎，以期达到免疫调控及重建患者免疫功能的目的，取得了一定的疗效。上海重型肝炎攻关组经过9年的时间证明小牛胸腺肽有较好的调节免疫功能的作用。,免疫调节剂,对谷氨酸盐应用的看法 谷氨酸盐虽已有40 余年的应用历史，临床上也有一定的效果，但目前认为它只能暂时降低血氨，不能改善脑组织氨的浓度。且可引起代谢性碱中毒，可加重肝性脑病。同时在肝性脑病时神经元与星状细胞之间谷氨酸盐的流通发生改变。细胞外谷氨酸盐浓度增高。突触后神经元受体对谷氨酸盐的摄取减少，星状细胞运至神经元的谷氨酸盐减少，结果是细胞
20、外谷氨酸盐增高，引起脑水肿。国外目前已不用谷氨酸盐治疗肝性脑病。,降低颅内压 重型肝炎时脑水肿发生率较高，可达5080，其中25左右可发生脑疝，常造成死亡。颅内压的监测对诊断脑水肿的发生有重要意义，可外用导管插入硬膜下测定颅内压并监护治疗反应。治疗上应早期给予高渗性脱水药物，以提高渗透压，使脑组织脱水。冰帽甚至冰毯可用来降低患者体温，从而保护脑细胞的尝试似乎有效。,肝性脑病脑水肿的处理,4、肝肾综合征的处理：,重型肝炎出现肝衰竭少尿，甚至无尿时在实验室形态学上都无肾脏病的表现，称为肝肾综合症（HRS），无论是型或型HRS，此时应严格控制摄入量。补液量相当于前1d尿量加500700ml；不用对肝
21、肾功能有损害的抗生素；加用利尿剂；及时补充血浆或人体白蛋白等。最近报道应用可利新（特利加压素，terlibressin，三甘氨磷基赖氨酸加压素），除了对食道静脉曲张出血有效之外，对肝硬化引起的HRS也有效。,5、肝细胞再生因子,6、前列腺素E1,中医学认为，肝性脑病是由于湿热疫邪、秽浊侵犯中焦，胶着不化，邪毒弥漫三焦。蒙蔽清窍所致。这些论述与现代医学关于肝功能衰竭使异常代谢物质蓄积，特别是内毒素的产生、吸收、弥漫致使血液生化平衡遭致破坏的认识有某种类同。值得指出的是，肝性脑病患者的治疗过程中，口服给药每难以奏效。特别是在患者出现顽固性呕吐、呃逆、中毒性臌肠和神志不清时，口服药更有局限性。若鼻饲
22、给药则有鼻、咽喉或上消化道粘膜出血的危险。乳果糖为一种合成双糖，可完整到达结肠并在肠道的作用下分解乳酸，从而降低血氨和其它胺类，亦能有效促进肠蠕动。因此，临床应用乳果糖治疗肝性脑病和亚临床脑病，疗效确切，安全性好，但是仍有口服给药的局限和糖尿病患者慎用等缺点。,7、中西医结合的灌肠疗法：,祖国医学攻下法有“下不嫌早”的理论。采用中药煎剂加米醋灌肠，收到涤肠中秽浊、去瘀滞之物和攻下邪毒的效果。观察表明，此法与乳果糖口服、左旋咪唑、新霉素灌肠清洗疗法同样具有异曲同功之妙。灌肠中药用生大黄、枳实源承气方之意，对温热病之热结、便秘、高热神昏有通腑清热之功；青黛、蚤体清热解毒，凉血散结，伍大黄、枳实可增强解毒之力；石菖蒲长于辟秽化湿通窍；加入米醋以保持肠道之酸性环境。虽然本组在综合治疗的基础上，与对照组相比较，在催醒作用方面显效率基本相似，但总有效率则以治疗组为高，且其治疗方便，价格低廉，无明显治疗禁忌等，优势是不可忽视的。,8、人工肝与肝移植,
