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1、肠道菌群肥胖/糖尿病防治新靶点,肠道菌群概述 肠道菌群与肥胖/糖尿病的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略,肠道菌群概述 肠道菌群与肥胖/糖尿病的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略,你和“另一个你”,肠道菌群基因组信息的总和被称为肠道宏基因组,是控制人体健康的人类第二基因组,与人体自身基因组共同影响着机体生理代谢。,体内细菌/自身细胞比例约为1:1*，人体中微生物有1/3具有普遍性，而2/3具有特异性。,人与肠道菌群休戚与共的一生,“无菌体”,顺产剖宫产母乳喂养奶粉喂养,微生物组稳定“核心微生物组”丰度 复杂度,性别特异性的微生物群落,转换到固体食物微生物丰度,丰度多样性,C
2、ell.2017 Dec 14;171(7):1481-1493.,肠道菌群研究方法,菌群研究中，宏转录组、宏蛋白质组、代谢组等功能组比宏基因组具有更高的扰动敏感度和变化性，更适于菌群功能特性的研究；应注意组学研究中存在的大量未知（细菌分类、基因、蛋白、代谢物）和菌群整体功能的动态变化及冗余；对未知功能的菌群基因可依其同源性进行归纳，并根据出现频率总结出最需研究的基因列表，用体外、动物和人体试验，对可能影响健康/疾病的基因功能进行针对性研究；整合组学研究可揭示新的菌群功能。,Trends in Microbiology.Human Gut Microbiome:Function Matters
3、.,技术帮我们更全面准确了解肠道菌群,Diabetes 62:33413349,2013,肠道菌群的组成,厚壁菌门(Firmicutes)放线菌门(Actinobacteria)拟杆菌门(Bacteroidetes)变形菌门(Proteobacteria),Science,2005.308(5728):p.1635-8.,肠道菌群的组成,厚壁菌门（Firmicutes）低G+C含量的革兰氏阳性厌氧菌肠道菌群中占比最高，超过60%多数产丁酸盐（多糖代谢终产物）其中乳杆菌属可维持肠道酸性内环境，为典型益生菌,拟杆菌门（Bacteroidetes）革兰氏阴性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10%-48%参
4、与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢其中多形拟杆菌、卵形拟杆菌可降解人体不能降解的多糖，向宿主提供其中10-15%的能量,放线菌门（Actinobacteria）高G+C含量的革兰氏阳性严格厌氧菌肠道菌群中占比约10%其中双歧杆菌属能够酸化肠道内环境，保护肠屏障，为典型益生菌,变形菌门（Proteobacteria）兼性厌氧菌生理情况下肠道菌群中占比1%多数变形菌均属于致病菌，如常见的大肠杆菌、沙门氏菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌等,肠道菌群对人体的作用,消化，代谢，提取营养预防病原体定植免疫调节合成有益物质、维生素调节生物活性脂肪酸组织合成，调节肠源性肽分泌,Acta Diabetol.Dec 2011
5、;48(4):257273.,影响因素,肠道菌群结构和功能改变,抗生素阿卡波糖二甲双胍辛伐他汀地高辛,FUT2基因FXR基因TLR基因,Nat Rev Microbiol.2013;11(9):639-47.Trends Endocrinol Metab.2015;26(12):758-70,饮食、运动、抽烟、作息等,肠道菌群主要被饮食结构所改变,Zhang C,et al.ISME J.2010 Feb;4(2):232-41.,研究为探讨宿主基因和饮食对肠道菌群的影响，对野生型和Apoa-I敲除小鼠均分别进行高脂饮食饲养或正常饮食饲养25周主成分分析结果表明，饮食结构的改变可以解释肠道菌群
6、的结构总变异的57，而遗传学变异占不超过12,人工甜味剂，或伤菌并导致不良后果,人工甜味剂（本研究中采用有糖精、三氯蔗糖和阿斯巴甜）通过改变肠道菌群引起葡萄糖耐受不良,Nature.Artificial sweeteners induce glucose intolerance by altering the gut microbiota.DOI:10.1038/nature13793,尼古丁对肠道菌群的影响,尼古丁干预的雄性小鼠中，细菌碳水化合物代谢途径的差异性改变与较低的体重增加一致；氧化应激反应和DNA修复基因也在这些小鼠肠道菌群中特异性富集在雌性和雄性小鼠中，尼古丁造成的肠道菌群组成变
7、化存在差异,衰老进程中肠道微生物组,肠道菌群概述 肠道菌群与肥胖/糖尿病的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略,肠道菌群与肥胖/糖尿病,发现大肠杆菌及其对消化的作用,Bocci提出肠道微生物菌群有代谢功能，认为其是“被忽略的人体器官”。,Junjie Qin等首次用测序鉴定了124个欧洲人的粪便标本中的微生物基因。同时进行了基因组的功能性分析,1886年,1992年,2010年,Gordon实验室发表第一篇肠道菌群与肥胖关系的论文,2004年,Junjie Qin等对345个中国人的肠道菌群测序，最终确定了可用于二型糖尿病分类的23个肠道生物标记物。,2012年,Jeffrey gor
8、don教授开启了肠道菌群与代谢疾病热潮,Jeffrey gordon,美国科学院、医学院双料院士、圣路易斯华盛顿大学医学院教授,2004年，发现肠道菌群有助于宿主从食物中获得更多热量1。,2005年，发现肥胖和瘦小鼠的肠道菌群组成不同2。,2006年，肥胖病人拟杆菌门下降，厚壁菌们上升3。,1.Bckhed F,rt al.Proc Natl Acad Sci U S A.2004 Nov 2;101(44):15718-23.2.Ley RE,et al.Proc Natl Acad Sci U S A.2005 Aug 2;102(31):11070-5.3.Ley RE,et al.Na
9、ture.2006 Dec 21;444(7122):1022-3.,2型糖尿病患者的肠道菌群改变,该研究发现，2 型糖尿病患者特征为：中度肠道微生物菌群失调，产丁酸盐细菌丰度下降，而各种条件致病菌增加，并且细菌还原硫酸盐和抗氧化应激能力增强,Qin J,et al.Nature.2012 Oct 4;490(7418):55-60.,圆形面积大小表示宏基因组连锁群中基因数量；圆形颜色表示其所属分类,肥胖患者肠道菌群的改变,研究对比87名肥胖儿童/青少年和56名健康儿童/青少年，发现肥胖组与健康对照组的肠道菌群构成显著不同在肥胖组中，厚壁菌门、变形菌门、放线菌门明显更丰富，在健康的对照组中拟杆
10、菌更丰富,Biomed Res Int.2017;2017:7585989.,肠道菌群与肥胖/糖尿病？,肠道菌群,肥胖/糖尿病,Who Comes first?,科赫法则,Koch,科赫法则是证明一种病菌与一种疾病之间因果关系最强的“逻辑法则”,无菌小鼠接受肠菌移植，成功复制肥胖,法国、美国、罗马尼亚科学家将肥胖大鼠肠道的高比值硬壁菌与拟杆菌移植给无菌小鼠，成功地复制出肥胖表型，且鉴定出3种肥菌颤杆菌和梭菌属14a簇及4簇,Duca,et al.Diabetes.2014May;63(5):1624-36.,OP 易肥胖小鼠 F/B高比值OR 不易肥胖小鼠 F/B低比值,CVOP OP肠菌移植
11、小CVOR OR肠菌移植小,肠道菌群与肥胖/糖尿病,Amar J,et al.Diabetologia.2011Dec;54(12):3055-61.,平均随访9年结束时发现罹患T2DM患者在基线时16S-rDNA水平显著高于正常组腹型肥胖患者16SrDNA更高16SrDNA水平升高者发生T2DM 及腹型肥胖的相对风险分别为正常人群的1.35倍及1.18倍,肠道菌群如何影响能量稳态？,Frontiers in Immunology.,肥胖中的菌群-肠-脑轴,肥胖相关菌群改变宿主的能量获取、胰岛素抵抗、炎症及脂肪堆积；某些菌株及其代谢产物（如短链脂肪酸、-氨基丁酸、5-羟色胺及其它神经递质）可通
12、过迷走神经刺激直接或通过免疫-神经内分泌机制间接靶向脑，从而调节中枢食欲及食物奖励信号。,The Lancet Gastroenterology and Hepatology.DOI:10.1016/S2468-1253(17)30147-4,肠道菌群对肥胖的影响机制,Harris K,et al.J Obes.2012:879151.,肠道菌群失调引起胰岛素敏感性改变,Vrieze A,et al.Diabetologia.2010 Apr;53(4):606-13.,肠道菌群通过其结构组分或代谢产物，引发慢性炎症，影响脂肪代谢和激素分泌等，引起胰岛素敏感性改变,肠道菌群对2型糖尿病的影响机
13、制,Harris K,et al.J Obes.2012:879151.,SCFAs对2型糖尿病的影响机制,短链脂肪酸（乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐）SCFA激活(Gpr41)导致肠道PYY增加，抑制肠蠕动激活Gpr43，GLP-1分泌增加激活Gpr43，抑制脂肪细胞胰岛素信号，减少脂肪积聚促进小肠糖异生(IGN)抑制禁食诱导的脂肪因子(Fiaf),增加LPL活性,Herbert Tilg,et al.Gut.2014Sep;63(9):1513-21.,肠道菌群如何影响1型糖尿病,Curr Diab Rep.2017 Sep 23;17(11):105.,可能机制：慢性低度炎症,Devaraj S
14、,et al.Clin Chem.2013 Apr;59(4):617-28.,肠道菌群概述 肠道菌群与肥胖/糖尿病的相关性及可能机制 以肠道菌群为靶标的治疗策略,肠道菌群：从发病机制到治疗前景,Burcelin R,et al.Acta Diabetol.Dec 2011;48(4):257273.,锻炼,International Journal of Sports and Exercise Medicine.DOI:10.23937/2469-5718/1510069,饮食与肠道菌群,Kashtanova DA,et al.,Association between the gut mic
15、robiota and diet:Fetal life,early childhood,and further life,Nutrition(2016),地中海饮食,地中海饮食是以蔬菜水果、鱼类、五谷杂粮、豆类和橄榄油为主的饮食风格膳食纤维和不饱和脂肪酸与高水平的有益菌相关蔬菜，水果，谷类，茶叶，咖啡及酒中富含茶多酚茶多酚成分与益生菌相关地中海饮食对肠道菌群存在有利影响,Kashtanova DA,et al.,Association between the gut microbiota and diet:Fetal life,early childhood,and further life,
16、Nutrition(2016),补充-3恢复肠道菌群的平衡,Int J Mol Sci.2017 Dec 7;18(12).pii:E2645.,中草药及功能食品的潜在益生作用,Frontiers in Microbiology.,槲皮素+白藜芦醇 调节大鼠肠道菌群,槲皮素与白藜芦醇（CQR）调节肠道菌群组成，相比于HFD组，显著减低毛螺菌科等与肥胖相关的菌科的丰度，增加Akk菌等与缓解肥胖相关的菌科/菌属的丰度。,Food and Function.DOI:10.1039/C7FO01383C,小檗碱,一项meta分析，纳入27项RCT研究，纳入2569例患者旨在评价黄连素治疗T2DM患者的
17、有效性研究结果示，黄连素可改善T2DM患者的血糖,Lan J,et al.J Ethnopharmacol.2015 Feb 23;161:69-81.,小檗碱显著改善T2DM患者的血糖控制,Lan J,et al.J Ethnopharmacol.2015 Feb 23;161:69-81.,益生元(prebiotics)改善肠菌群，控制机体能量平衡,益生元（Prebiotics）：一种膳食补充剂，通过选择性的刺激一种或少数种菌落中的细菌的生长与活性而对寄主产生有益的影响从而改善寄主健康最重要的是它只刺激有益菌群的生长,Everard A et al.Diabetes.2011 Nov;60
18、(11):2775-86,Ob-CT：对照组 Ob-Pre：益生元喂食组*P 0.05#P 0.1,益生元可改善肥胖小鼠糖脂代谢,Ob-CT：对照组 Ob-Pre：益生元喂食组*P 0.05,Everard A et al.Diabetes.2011 Nov;60(11):2775-86,该研究中，遗传（ob/ob）或饮食导致肥胖的小鼠及糖尿病小鼠长期喂食益生元或对照食物研究结果示，益生元喂食组小鼠糖脂代谢显著改善,与对照组相比，长期喂食益生元后，小鼠分泌GLP-1增加，肠道胰高血糖素mRNA表达增加,益生元可改善肥胖小鼠肠道内分泌激素分泌,益生元组患者能量摄入下降,Parnell JA,et
19、 al.Am J Clin Nutr 2009;89:17519.,一项随机双盲，安慰剂对照研究，48名BMI 25kg/m2的健康成年人随机分配至益生元组（低聚果糖，21g/d）或对照组（麦芽糊精），研究时间12周研究结果示，益生元组受试者能量摄入显著下降,*益生元治疗前后差异显著，P 0.05 益生元组与对照组差异显著，P 0.05,益生元治疗组糖代谢改善,研究结果示，益生元组受试者胰岛素水平及血糖水平均低于对照组,降糖药物,二甲双胍增加可产生短链脂肪酸及可降解粘蛋白的细菌的丰度；-糖苷酶抑制剂（例如阿卡波糖）可增加乳杆菌属、双歧杆菌属等可产生短链脂肪酸的细菌，并增加Dialister的丰
20、度，后者与HbA1c呈负相关；GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂等其它抗糖尿病药物对菌群失调也有积极作用，但对调节厚壁菌门与拟杆菌比率仍未有一致结论；降糖药作用的发挥可能与特定菌群有关。,Genes.Effects of Antidiabetic Drugs on Gut Microbiota Composition.DOI:10.3390/genes8100250,降糖药物二甲双胍,Nat Med.2017 Jul;23(7):850-858.,二甲双胍治疗促进肠道细菌的生长,移植接受二甲双胍治疗的肠道菌群能提高小鼠的糖耐量,Nat Med.2017 Jul;23(7):850-858.
21、,降糖药物阿卡波糖,在未治疗的2型糖尿病患者中，用阿卡波糖治疗（而非格列吡嗪）增加了初级BA/次级BA的比例及血浆中非结合BA的水平；阿卡波糖增加肠道中乳杆菌属及双歧杆菌属，减少拟杆菌属，从而改变参与BA代谢的菌群基因的相对丰度；,Nature Communications.DOI:10.1038/s41467-017-01682-2,代谢手术,厚壁菌门拟杆菌门变形菌门放线菌门,胃旁路术后3月：厚壁菌减少拟杆/厚壁菌比例增加,Graessler,et al.The Pharmacogenomics Journal(2013)13,514522,肥胖及糖尿病患者RYGB治疗后肠道菌群的变化（术前
22、、术后3月、6月）,Kong LC,et al.Am J Clin Nutr.2013 Jul;98(1):16-24.,RYGB术后，肠道菌群的丰度有所上升，有益菌的数量显著增加,粪菌移植,“Let feces be the medicine and medicine be the feces.”,一次菌群移植后第6周胰岛素敏感性增加28%，但第18周作用消失,Gastroenterology.2012 Oct;143(4):913-6.e7.Cell Host Microbe.2016 Jan13;19(1):32-43,小结,肠道菌群在健康者与患者体内调节代谢途径中起到了至关重要的作用。,肠道菌群通过其基因、中间产物、代谢活力影响人体的代谢、免疫等方面，导致糖尿病。,1,2,3,肠道菌群的调控必将成为未来预防和治疗代谢性疾病（包括肥胖与糖尿病）的新靶点。,肠道菌群我们知之甚少,谢谢,
