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1、抗艾滋病药物简介沈 凌昆明医学院健康研究所2010年10月,艾滋病的初期症状,如果你最近有过危险性活动和其中的几个症状，请一定找医生：1.持续低热(93%)2.疲乏(90%)3.原因不明的喉炎(70%)4.体重突然下降10%以上(70%)5.头痛(60%)6.恶心(60%)7.肌肉和关节痛(60%)8.夜间盗汗(50%)9.持续腹泻(50%)10.皮疹(40%),从科学态度出发，真正的潜伏期应是112年，平均6年。据最新资料报道，有长达20年尚未发病的病原携带者，因各地区各个人种群体和各个个体不同，也存在污染血制品的感染者易于确定，现认为因受血感染艾滋病者的潜伏期为4.5年;对于同性恋和异性恋
2、艾滋病患者的潜伏期就不那么易于确定,同性恋中的男性患者,有2%的艾滋病病毒感染者潜伏期为2年,5%为3年,18%为4年,23%为6年,37%为8年,48%为10年(逐年累计计算)。,爱滋病的潜伏期有多长,艾滋病的综合治疗,机会性感染的预防与治疗抗逆转录病毒治疗中医中药的研究与治疗心理及营养支持治疗治疗性疫苗的研究,AIDS的治疗,1995 年中国 AIDS 病人，每人每年的平衡药费约为8万元。2002 年国内病人，每人每年的平均药费约3万元。2002 年国家药监局批准仿制生产4 种国外抗 HIV 药物，即 齐多夫定（Zidovudine）、去羟肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavu
3、dine）和奈韦拉平（Nevirapine）。国产化药物可使病人用药费用降至每年约 30005000 元。研发具有自主知识产权的药物是一个十分迫切和重要的课题。,HIV病毒的结构和复制,1983 年 Dr.Luc Montagnier 等人首先发现 AIDS 的病因HIV(Human immunodeficiency virus)。1984 年Dr.Robert Gallo研究小组证实了的Dr.Montagnier研究成果。HIV 是 RNA 病毒，分为HIV-1，HIV-2 两种。2个单链 RNA 表面为双脂膜 酶（RT，pH，Ig）结构蛋白（p24，p17，p7）糖蛋白gp120，gp41
4、,艾滋病病毒的医学名称为人类免疫缺陷病毒（英文缩写HIV），它侵入人体后破环人体的免疫系统，使人体发生多种难以治愈的感染和肿瘤，最终导致死亡。,HIV 体外不能繁殖，借助人体细胞复制再生。HIV 在血液中的半衰期小于6h，但进入细胞内每天产生约 1010 病毒颗粒，每年大约可繁殖 140 代。,HIV复制过程大致可分为七个步骤：病毒进攻细胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41与CD4受体结合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白构象变化后与细胞膜进行融合。逆转录（Reverse transcription）：进入细胞的单链病毒RNA在HIV-RT作用下合成双链病毒DNA。,整合
5、（Integration）：双链病毒DNA在整合酶作用下进入细胞核内。转录（Transcription）：病毒DNA借助细胞核转录大量病毒RNA。转译（Translation）：病毒RNA合成长链蛋白。组合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、结构蛋白在细胞内组合成大量新病毒，溢出细胞，进攻其他细胞。,CD4+T细胞功能缺失导致进展至艾滋期,HIV,CD4,白念菌,带状疱疹,卡泼西肉瘤,淋巴瘤,卡氏肺囊虫肺炎,弓形体,巨细胞病毒,鸟分支杆菌,200,36个月,AIDS,免疫功能与机会性感染的相关性,years,200,CD4 counts,白念菌,Zona,卡波济肉瘤,淋
6、巴瘤,卡氏肺孢子虫,弓型体,CMV,非典型分枝杆菌,4,8,艾滋病期,HIV load,2,10,ARVs的作用机制及分类,1.核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)2.非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)3.蛋白酶抑制剂(Pis),基于HIV复制过程，药物化学家采用不同策略阻断病毒复制。已有17种抗HIV的化学药(20种剂型)被FDA批准。按作用机制分为四类：A：核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIS）B：非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS）C：蛋白水解抑制剂（PIS）D：融合抑制剂（FIS）,抗AIDS药物,抗逆转录酶抑制剂NRTIs,HIV进入淋巴细胞开始复制时需要一种逆转录酶，RTIs就是阻
7、断逆转录酶的活力，从而阻断HIV早期的生命周期，降低病毒的复制。NRTIs能竞争性地掺入新合成核苷链，并终止链的继续合成，HIVRNA不能逆转录成前病毒DNA。NNRTIs与HIV逆转录酶催化活性部位的邻近区域结合而抑制酶的活性；其特点是半哀期长。,蛋白酶抑制剂PIs,HIV进入淋巴细胞的染色体内形成前病毒，经蛋白酶作用而成为完整的病毒。PIs阻断HIV复制过程中所需蛋白酶活性而抑制病毒复制。PIs可进入包括外周血在内的多种组织器官而发挥抗病毒作用，因而疗效持久而深入。,核甘类逆转录酶抑制剂（NRTIs）,通用名 中文名 Zidovudine(ZDV或AZT)齐多夫定Didanosis(DDI
8、)去羟肌苷Zalcitabine(DDC)扎西他滨Stavudine(D4T)司他夫定Lamivudine(3TC)拉米夫定Abacavir(ABC)阿巴卡韦 Combivir(AZT+3TC)双汰芝（商品名）Trizivir(AZT+3TC+ABC)三协维（商品名）,非核甘类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）,通用名 中文名 Nevirapine(NVP)奈韦拉平 Efavirdine(EFV)依非韦伦 Delavirdine(DLV)地拉韦定,蛋白酶抑制剂（Protease inhibitor）,通用名 中文名Saquinavir(Fortovase或Invirase)沙奎那韦（软胶囊或硬胶囊
9、）Indinavir(IDV)印地那韦 Ritonavir(RTV)利托那韦Nelfinavir(NFV)奈非那韦Amprenavir(APV)安普那韦Lopinavir/ritonavir 洛匹那韦/利托那韦,HAART的发展历程,单一的核苷类逆转录酶抑制剂两核苷类逆转录酶抑制剂HAART,HAART的益处,19951997年，在美国，由于普遍实施HAART治疗，最常见的HIV相关疾病的发病率下降了60%80%，住院人数下降了60%80%，死亡率下降了44%HIV的流行率降低,临床治疗AIDS的药物,Combination Therapy,主要问题：抗药性 组合疗法(鸡尾酒疗法)三种药物，占
10、总处方的76.8%。1 PI+2 NRTI+0 NNRTI 37%0 PI+2 NRTI+1 NNRTI 32.4%0 PI+3 NRTI+0 NNRTI 7.4%2 PI+2 NRTI+0 NNRTI 6.8%0 PI+2 NRTI+0 NNRTI 3.3%其他 13.3%,组合疗法的优缺点,优点：疗效明显优于单方药 延缓药物抗药性的产生缺点：剂量大，品种多，药物自身及之间的毒副 作用使病人难以忍受 服药次数频繁，病人难以坚持 药品价格昂贵，病人难以承受,抗AIDS药物研究进展,重要靶点：HIV-RT，HIV-P现有药物：7个NRTIS，3个NNRTIS，6个PIS设计：基于酶的三维结构、生
11、理功能和药物作用的活性部位。FDA对现有类型药物的评价指标：活性更高、毒性更低；对耐药性的病毒有很强的抑制作用；很好的药代性质，如较长的作用时间，服用方便等。,抗HIV新药研究的前景,借助于许多与生命相关的学科，如基因学、蛋白质化学、细胞生物学、分子生物学、计算机化学等的研究成果，对酶和受体的分子结构、空间构象、生理功能的深入理解，药物化学家越来越有针对性设计抗HIV的特效药。针对抗HIV药物普遍出现的抗药性，药学家正在试图通过分子模拟、遗传药理和生物统计学等方法设计新的“超级”药物。运用计算机技术理性设计抗HIV药物已经在新药研究和制药工业中形成了一种新的发展趋势。,何时开始治疗?,Clin
12、icallylatentperiod,HIV RNA load,CD4lymphocytes,0.515(?)years,23years,624weeks,Infection with HIV,Clinical symptoms,延迟治疗的益处避免影响生活质量(如，不方便)避免药物不良反应延缓耐药的产生当HIV疾病的危险性最高时，保存最大限度的选择余地,延迟治疗的危险可导致免疫系统的损害不可逆转抑制病毒的复制可能更困难可能增加HIV传播的危险性,早期治疗的益处较早控制并维持病毒的低复制延缓或防止免疫系统的破坏降低病毒完全耐药的危险性可能会减少HIV传播的危险,早期治疗的危险因药物治疗导致的生活
13、质量下降药物副反应的累积如果抑制病毒不满意，会较早产生 耐药未来抗病毒治疗的选择余地有限抑制了机体的特异性免疫反应,Indication of antiretroviral treatment,CD4 count TreatementSymptomatic any value Recommanded CD4 500/mm3 No treatment.,如果无法检测CD4 T细胞数并且出现临床 症状的时候，外周血淋巴细胞总数1200/mm3时可以开始HAART。在开始进行HAART前，如果病人存在严重的机会性感染，应控制感染后再开始治疗。,婴幼儿和儿童HIV/AIDS病人,考虑到婴幼儿病情进展要
14、比大龄的儿童和成人快，对于12月龄的婴儿，可不考虑病毒学、免疫学指标及是否伴有临床症状的改变，建议治疗。1岁以上的儿童 处于艾滋病期或CD4+百分比15%，建议治疗；CD4+T淋巴细胞百分比介于15%20%之间，推荐治疗；CD4+21%25%之间，建议延迟治疗，但须密切监测 CD4+T淋巴细胞百分比的变化；无临床症状，CD4+T淋巴细胞的百分比25%，建议延 迟治疗、定期随访，监测临床表现、免疫学及病毒学指 标的变化。,药物的毒副作用与监测,ARV的毒性包括:,线粒体的毒性:NRTI超敏反应:NNRTI代谢异常:PI,线粒体毒性,全身症状：进行性体重下降、疲乏、血乳酸升高、AG上升肌肉：可以发
15、生肌病、肌痛、肌肉消耗、虚弱、疲乏和CPK升高。心脏：可以发生心肌病神经系统：疼痛、感觉消失、反射消失和肌无力肝脏：肝肿大、转氨酶升高和乳酸酸中毒胰腺：胰腺炎、血淀粉酶升高脂肪组织：周围脂肪减少,代谢异常,成分的变化：中心脂肪堆积/肥胖 周围脂肪萎缩/脂肪消耗高脂血症胰岛素抵抗/2型糖尿病,脂肪萎缩,包括面部的、腿的、臀部的、上肢的脂肪萎缩。静脉显露，呈假性恶液质,脂肪萎缩,肥胖,腹内脂肪堆积、颈背部的脂肪堆积（水牛背）、乳房增大,脂肪堆积,处理,相当困难身体组成的变化不知道怎么治疗对一些特殊的药物效果不清楚如降糖药、降血脂药物。临床上可以做的：停用相关的药物、饮食和锻炼或什么也不要做 NVP可以逆转异常,超敏反应,临床表现:皮疹,肝炎,黏膜炎症发热和不适NNRTI的经常自限可以用抗组织胺药物,Hypersensitivity reaction-mild,Hypersensitivity reaction-moderate,Hypersensitivity reaction-severe（Stevens-Johnson syndrome）,Steven-Johnson 综合征,HAART存在的问题 1费用高 2毒副作用较大 3需长期用药 4可出现药物抗性,谢谢！,
