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1、艾滋病诊断与治疗,目录：一：发病机理二：自然史三：临床分期四：治疗,HIV与AIDS,HIV：人类免疫缺陷病毒主要攻击CD4淋巴细胞，破坏人体免疫功能,AIDS:获得性免疫缺陷综合征HIV破坏人体免疫功能导致的严重疾病和机会性感染,发病机理,3,Slice of Life and Suzanne S.Stensaas,HIV的结构,发病机理,4,HIV/AIDS的研究发展史,发病机理,5,美国首例病例,1981,定义AIDS,1982,1983-1984,分离出HIV,1985,第一种检测方法,1995-1996,联合抗病毒治疗,HIV如何进入细胞内?,Copyright 1996 Massa
2、chusetts Medical Society。All rights reserved。,1,2,3,4,细胞膜,融合区域,gp120,gp41,HIV的生命周期,1,2,逆转录酶,HIV附着CD4细胞表面,反转录酶将HIV RNA转录为DNA,HIV DNA 融入人体 DNA,组合成HIV,释放出新的HIV颗粒,Copy right:I-TECH,HIV进行复制,HIV病毒学特点,反转录酶病毒 与宿主基因融合基因多态性高度变异性可长年潜伏在机体细胞内,发病机理,8,8,Courtesy of CDC,成熟HIV颗粒,未成熟颗粒,HIV 在体液内的含量,精液11,000,阴道液7,000,血
3、液18,000,羊水4,000,唾液1,1 ml体液内平均HIV-1颗粒含量,HIV的易感细胞,HIV的理化特性,对外界抵抗力较弱,对热敏感5630分钟,化学消毒剂10%家用漂白粉50%乙醇,不敏感紫外线射线0.1%福尔马林,HIV的类型,传播途径相同机会性感染类似HIV-1潜伏期较短可同时感染二者,发病机理,12,HIV-1分组和亚型,M组全球广泛流行A-D，F-H，J，K 9个亚型亚型分布有明显地域性(我国B亚型全国流行)不同亚型的发病机理或传播能力不同,发病机理,13,HIV感染人体的过程,粘膜暴露于HIV,HIV与DC细胞融合,进入淋巴结(2天),进入血循环(3天),播散脑、脾、全身淋
4、巴,HIV自然史与临床分期,自然史和临床分期,16,病毒载量和CD4计数的关系,自然史和临床分期,16,HIV疾病进展如一辆开向悬崖的火车,CD4 计数：与悬崖的距离病毒载量：火车的速度,病毒载量,CD4,Copy right:I-TECH,HIV感染自然史,自然史和临床分期,17,Copy right:I-TECH,18,病毒载量基础值与疾病进展,低基础值=疾病进展慢,高基础值=疾病进展快,疾病平均进展,病毒载量,第一年,Copy right:I-TECH,HIV疾病进展危险因素,自然史和临床分期,19,19,艾滋病临床过程,急性期 无症状期 艾滋病期（终末期）,1.急性期（primary
5、infection）,通常发生在初次感染HIV的24周左右，大多数病人临床症状轻微。临床表现以发热最为常见，可伴有全身不适、头痛、盗汗、恶心、呕吐、腹泻、咽痛、肌痛、关节痛、皮疹、淋巴结肿大以及神经系统症状等。,急性HIV感染综合征,持续时间：1周可自愈只有在对高危人群的随访中才能发现。其发生率仍不清楚，估计为1/3-2/3诊断意义：及时治疗、减少传播机会治疗与处理：对症支持、抗病毒,2.无症状期（asymptomatic Infection）可无任何症状和体征表现为抗HIV阳性CD4+细胞生成和死亡基本处于平衡状态,CD4+细胞计数尚正常,艾 滋 病 期,出现机会感染和恶性肿瘤CD4+细胞计
6、数通常200/l，血及淋巴结中的HIV 升到相当高的水平,抗病毒治疗概述,1981年报告第一例艾滋病。1987年首先开始使用核苷类药物抗HIV治疗。1994年蛋白酶抑制剂推向临床应用。1995年开始应用两类药物的联用，正式拉开了联合抗病毒的帷幕。但命名各异：Coktail therapy鸡尾酒疗法 Combination therapy 联合疗法HAART(Highly Active Anti-Retrovirus Therapy)高效抗反转录病毒治疗 ART（Anti-Retrovirus Therapy)ARV(Anti-Retro-Virus),87,91,92,94,95,96,97,
7、98,99,00,88,89,90,01,02,03,93,05,04,06,ddC,3TC,NNRTI,NRTI,PI,Entry inhibitor,ddI,IDV,SQR,LPV/r,TDF,NVP,DRV,TPV,T-20,ZDV,d4T,ABC,DLV,EFV,FTC,RTV,NFV,ATV,FPV,07,MVC,目前共25种独特的抗HIV药物被FDA批准上市,APV,Integrase inhibitors,Raltegravir,免费药物的中文名称,AZT 齐多夫定ddI 去羟肌苷d4T 司他夫定3TC 拉米夫定（益平维）NVP 奈韦拉平EFV 依非韦伦（施多宁）IDV 茚地那韦
8、LPV/r Kaletra（克力芝）TDF 替诺福韦,抗病毒治疗概述,28,抗病毒治疗目的,抗病毒治疗概述,29,抗病毒治疗前,抗病毒治疗1年以后,Photograph by:David Walton Copyright 2003 Partners In Health,有效的抗病毒治疗,抗病毒治疗的入选标准,抗病毒治疗概述,30,HAART的基本原则,不伤害可及性有效性可持续性,WHO Guideline 2009,选择治疗方案时需要考虑的因素,配伍禁忌 毒副作用 价格 依从性 疗效,对于初始治疗患者疗效明确的HAART组合,cART 2 NRTIs,3rd drugNNRTI PIINI,+
9、,anchor,backbone,何时开始HAART,200,500,200,350,CD4,Late clinical stages,Early Clinical Stages,Schechter,2004(JID 2004;190:1043-1045),High Viral load,Any viral load,我国免费治疗时机2008年,我国免费治疗时机2011年,37,38,过去,服药量大饮食限制每天多次服用病人不耐受,39,固定处方片数减少,40,FTC TDF EFV,HAART ART,基于询证医学的国际HIV治疗指南,Risk长短期毒性,Benefit降低死亡率,早治疗，感染
10、HIV也能活到正常寿命,无论CD4多少，都应该尽早治疗,基于询证医学依据,以下情况中HIV感染者预后较好在感染后不久发现(CD4计数较高)；即刻接受长期的医疗关怀；尽早开始cART,提高健康生存率,如果尽早cART以使CD4+细胞计数升高并维持在500/mm3以上，HIV感染者预期寿命与非HIV感染者相近Van Sighem A,et al.AIDS 2010;24:1527-35.Rodger AJ,et al.AIDS 2013;27:973-9.,早治疗，病人可获得6大好处,47,好处1-早期治疗病人耐药减少,CD4350接受持续cART治疗者,首次开始cART治疗后的周数,首次开始cA
11、RT治疗后的周数,开始cART治疗后的周数,患者的百分比（%）,CD4细胞计数（cells/mm3),所有患者,cART开始后HIV-RNA测定阈值患者的百分比,CD4细胞计数的变化,好处2-CD4+细胞更好的恢复,CD4+细胞计数增加幅度，与治疗开始于CD4+计数相关，基线CD4+愈高，CD4细胞计数正常化的可能性更大,Keruly J,et al.CROI 2006;#529.Gras L,et al.CROI 2006;#530,Years on HAART,临床试验1,Mean CD4+Cell Count(cells/mm3),1000,800,600,400,200,0,0,48,
12、96,144,192,240,288,336,临床试验2,Weeks From Starting HAART,好处3-并发症风险减少,El Sadr W,et al.N Engl J Med 2007,好处4-延长寿命 欧美14个队列4.5万人,根据HAART的起始时间不同，HIV感染者的预期寿命比非感染者短10-30年,CD4范围,ART-Cohort Collaboration.Lancet.372:293-299,Date of download:8/25/2012,Copyright The American College of Physicians.All rights reser
13、ved.,From:Life Expectancy of Persons Receiving Combination Antiretroviral Therapy in Low-Income Countries:A Cohort Analysis From Uganda,Ann Intern Med.2011;155(4):209-216.doi:10.1059/0003-4819-155-4-201108160-00358,Uganda(N=22,315)寿命延长 30年CD4 150=40 年,当CD4150开始ART预期寿命接近正常,好处5-副作用减少 脂肪萎缩和最低CD4之间关系,Li
14、chtenstein K,et al.CROI 2002.Poster 684a(T).,30.8,18.2,17.0,13.2,12.0,3.3,0,25,50,最低 CD4+,最高 CD4+,350,350,200-349,200,200,200,200,200,500,350-499,200-349,200,脂肪萎缩(%),个人获益6-患者延迟治疗可能降低CD4的复常率,HIV-1感染者(N=468)随访48个月 CD4900的百分比明显减少,0,12,24,36,48,CD4+900 细胞/mm3(受试者中所占百分比),起始ART治疗后的月数,80,60,40,20,0,0,12,24
15、,36,48,Group 2,Group 1,Group 3,Group 4,Group 5,Group 6,Le T,et al.N Engl J Med.2013;368:218-230.,实际上，几乎所有HIV感染者为了其自身的健康，都需要接受治疗。,TasP:一个有误导性的名称?,早期治疗获益个人获益群体健康获益,对患者的临床益处机会性感染和死亡降低41%CD4250开始：CD4在350550时开始在CD4计数较高时开始抗病毒治疗可使HIV传播降低96%,Cohen et al.New Engl J Med 2011,抗病毒治疗后HIV异性性传播(Donnell D et al.Lan
16、cet 2010),103例基因学相关HIV传播中，仅1例是已开始ART的个体传播率为0.37/100 人年，而在未开始ART的群体中，传播率为2.24/100 人年：传播率下降92%,58,抗病毒治疗覆盖率在 30-40%地区 与 小于10%的地区比较，HIV 新感染减少38%,在其他因素相同情况下，抗病毒治疗覆盖率增加，艾滋病新发感染显著下降。在抗病毒治疗覆盖率达到 30-40%地区，与 小于10%的地区比较，HIV 新感染减少 38%。,从未感染的高危人群着手,每干预660-680个高危人群可以预防1个新感染,从感染者着手,每管理治疗16个感染者可以预防1个新感染,早期治疗和HIV储存库
17、,在泰国进行的研究：68位急性感染HIV的感染者，诊断后马上进行ARV,发现HIV的储存库非常少，甚至检测不到与“精英控制者”相似，就是诊断为HIV感染者，病毒量非常低或检测不到，不需要ART。结论：诊断HIV感染后，立即进行ARV治疗，可以减少HIV储存库的数量。,CROI 2013,治愈的希望,德国柏林沙里泰医院的研究人员介绍说，2007年，一名40多岁的美国男性HIV携带者因患白血病在柏林接受骨髓移植治疗，当时捐献者的骨髓配型不仅非常吻合，而且还有一种能天然抵御艾滋病病毒的变异基因。3年后，这名美国病人已不再有白血病和艾滋病病毒感染的迹象。为基因疗法或其他方法治愈艾滋病提供了更多线索。,
18、布朗和他的狗狗,CROI 2013:女性感染者及儿童轰动全球的功能性治愈案例,轰动全球的功能性治愈案例：一例婴儿出生后30小时即开始应用抗逆转录病毒药物治疗。婴儿在1周龄出院，以AZT/3TC/NVP(LPV/r)联合抗逆转录病毒疗法治疗，在26月龄时达到婴儿功能性治愈的效果,艾滋病研究对医学发展的贡献,HIV/AIDS 是三大最重要的传染病之一,其它两个是病毒性肝炎和结核;HIV的研究引领了整个医学病毒学的研究.他们发现了6 个重要环节并成为抗病毒药物的最重要的靶位。治疗丙肝的药物就于基于这些机理研发出来，即蛋白酶抑制剂已经开始使用治疗丙肝;HIV/AIDS 生物医药的研究远远超过其它病毒性疾病的药物研发;正是HIV药物的研发才帮助肝炎领域药物研发开始了新的篇章：FDA于1995年批准了GSK的3TC 治疗艾滋病，后于1998年批准治疗乙肝。此后,乙肝治疗产生了很多核苷类似的药物.很多乙肝病人都从HIV研究中受益.当然,很多没有乙肝的病人也从中获益；机会性感染使感染科医生面对更加严峻的挑战；推动了医疗管理模式、人文关怀、医疗社会学 的进步。,谢 谢！,
