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1、高血糖的危害和干预,主要内容,高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的危害中国人群高血糖的干预,Shaw JE,et al.Diabetologia 42:1050,1999Resnick HE,et al.Diabetes Care 23:176,2000Barrett-Conner E,et al.Diabetes Care 21:1236,1998Genuth S,et al.Diabetes Care.2003;26(11):3160-7.,高血糖的诊断,IFH-Isolated Fasting Hyper-glycemia,CH,I-IFG Isolated Impaired Fa
2、sting Glucose,IFG+IGT,IPHIsolated Post-ChallengeHyper-glycemia,Isolated Impaired GlucoseTolerance,FPG(mmol/L),OGTT 2小时血糖(mmol/L),7.0,7.8 11.1,Combined Hyperglycemia,I-IGT,6.1,5.6,Euglycemia,空腹血糖与 OGTT 2 小时血糖的比较,EHS纳入欧洲25个国家，110家医疗中心，共4196例冠心病患者2107例由于急性心血管事件入院接受调查，2854例病情稳定而接受调查除已知糖尿病患者外，均采用OGTT检测糖代
3、谢状况2004年8月底欧洲心脏年会（ESC）首次发布,欧洲心脏调查（EHS，EURO Heart Survey）,欧洲心脏调查结果,欧洲心脏调查结果-,EHS-结论,高达 70%的冠心病患者合并IGR和DMFPG漏诊 2/3 新发IGR和DM个体，因此在包括合并冠心病的糖尿病高危人群必须接受OGTT以及时诊断糖代谢异常,43,509 例 高危人群中9,125例合并心血管疾病 OGTT 检测结果,任一心血管事件,n=9,125,NGT I-IFG IGT DM,相对比例(%),Presentation of Novartis Satellite symposium during ESC 2004
4、,Munich,Germany,高血糖的中空腹和负荷后血糖的关系,HbA1c=FPG+PPG,HbA1c 反映长期血糖平均控制情况,FPG 反映空腹血糖水平,PPG 反映峰值血糖水平,8:00,11:00,2:00,5:00,Plasma glucose(mmol/l),6.1,6.1,am,pm,研究设计290例2型糖尿病患者，未接受胰岛素和拜唐苹治疗,Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885,The Monnier StudyResults,Fig A:Episodic Venous Blood Glucose Values(mmol/l)Fi
5、g A:Plots of 4 time pointsRepresents PPG(AUC1)Fig B:Area Under the Curve AUC1(PPG)Note flattening effect as A1c AUC2 Total Glycemia above 6.1 mmol/lNote increasing rise as A1c AUC2(Total)-AUC1(PPG)=Fasting Contrinution,PPG,FPG,TOTAL,Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885,基础血糖和餐后血糖对HbA1c 的贡献,黑色:
6、基础血糖增加值的贡献率(%)白色:餐后血糖增加值的贡献率(%),50%线,Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885,基础和餐后血糖对HbA1c的贡献,餐后血糖对HbA1c的贡献最多达70%，最少约45%,Monnier et al.Diabetes Care 2003;26,881-885,UKPDS 10 年 2型糖尿病患者队列资料:FPG 与 HbA1C之间的变异,HbA1c,FPG,餐后血糖引起的差异,0,3,6,9,年,UKPDS 35.BMJ 2000;321:405-412,DPP：IGT个体平均 HbA1c变化,5.8,5.9,6.0
7、,6.1,0,1,2,3,4,随机化后时间(年),HbA1c(%),安慰剂,二甲双胍,生活方式干预,Knowler WC,et al.N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403,DPP：IGT个体平均空腹血糖变化,100,105,110,115,0,1,2,3,4,随机化后时间（年）,FPG(mg/dl),安慰剂,二甲双胍,生活方式干预,Knowler WC,et al.N Engl J Med.2002 Feb 7;346(6):393-403,小 结,与糖尿病患者大多死于心脑血管疾病一致，冠心病患者大多合并糖代谢异常在糖尿病早期和糖尿病前期餐后血糖与HbA
8、1c关系密切，能够较好地预测HbA1c,主要内容,高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的危害中国人群高血糖的干预,随着中国经济发展，高血糖患病率不断增高,患病率(%),中国不同社区的糖代谢异常患病率调查,中华糖尿病杂志，2004，12(3)；169-172中华糖尿病杂志,2004,12(3)；187-190中华糖尿病杂志,2004,12(3)；177-181,葡萄糖的氧化分解,丙酮酸NADH,葡萄糖,胞浆内分解,线粒体内膜,丙酮酸NADH,三羧酸循环,CO2+H2O4NADH1FADH2,线粒体电子传递链氧化磷酸化,氧化与磷酸酸化的偶联及质子浓度梯度的形成,电子传递给氧时释出的能量，推动质
9、子转运至内膜胞液面，形成电化学梯度，当H+顺梯度回至内膜基质面时，释出的能量供ADP磷酸化成为ATP,电子传递链,e O-,ADP+Pi ATP,H+,H+,胞液,内膜,基质,共同机制线粒体超氧化物生成过多,葡萄糖诱导的反应性氧化产物（ROS)产自线粒体电子转运系统,过度热量摄入/运动减少引起细胞内葡萄糖和游离脂肪酸增高，引发氧化应激B细胞氧化应激导致功能降低，发生糖尿病肌肉、脂肪氧化应激发生胰岛素抵抗内皮细胞功能失常发生心血管疾病3者之间的互动加重损害,ROS通过激活聚（ADP-核糖基）聚合酶(PARP)抑制GAPDH,磷酸甘油醛脱氢酶,过量的过氧化物抑制了催化糖分解的GAPDH(磷酸甘油醛
10、脱氢酶），使代谢途径转向糖的过度利用。6-磷酸果糖和葡萄糖增加激活己糖胺和多元醇途径此时细胞内二羟丙酮（DHAP）转变为二酯酰甘油（DAG）增加，激活PKC；丙糖过多转化为AGE的前体甲基乙二醛；,丙 酮 醛,二磷酸甘油,三磷酸甘油醛,6磷酸葡糖胺,山梨醇,果糖,N乙酰葡糖胺,丙酮酸 乳酸,所有预防糖尿病和心血管疾病的药物共同特征抗氧化经临床验证的药物糖苷酶抑制剂钙拮抗剂ACEI/ARB他汀格列酮类减少氧化应激将是今后防治糖尿病和心血管疾病的重点,共同通路氧化应激糖尿病前餐后高血糖进一步加重糖代谢紊乱,糖尿病后高血糖引发并发症,主要内容,高血糖的定义及其与心血管疾病的关系高血糖的危害中国人群高
11、血糖的干预,餐后高血糖形成研究热点之一,1.提高糖尿病确诊率和知晓率2.关注IGT人群 糖尿病前期预防糖尿病 IGT人群心血管风险增高预防大血管病变 降低死亡风险3.更新控制血糖的概念持续控制 全天平稳 强化治疗,餐后血糖的治疗是糖尿病学术界研究的热点,餐后血糖,-糖苷酶抑制剂,非磺脲类促胰岛素分泌剂,超短效胰岛素,瑞格列奈 那格列奈,Insulin Aspart Insulin lyspro,胰淀粉样多肽类似物,目前糖尿病治疗模式,治疗性生活方式转变是治疗的前提和基础血糖全面控制仍是治疗的中心血压、血脂等多因素全面控制提倡个体化治疗,未来的治疗模式,治疗性生活方式转变仍是治疗的前提和基础血糖
12、全面控制仍是治疗的中心更重视对血压、血脂等多因素进行全面控制在对非传统心血管危险因素认识深化的基础上，发展新的干预手段和药物对高血糖发病机制中因胰岛素抵抗和/或细胞分泌缺陷的相对贡献进行客观评价，并采取相应治疗手段,对心血管经典危险因素的干预,在过去的几十年里，血糖、血压和血脂等经典危险因素干预的必要性已经得到充分证明血糖的治疗由单纯FPG、HbA1c过渡到包括空腹、餐后和HbA1c的全面控制和达标随着无创性血糖监测手段的发展和成熟，对血糖波动与心血管并发症之间关系研究的深入，“平稳降糖”可能会和“平稳降压”一样重要,糖尿病合并血脂异常的治疗,HPS和CARDS研究证实，在既往认为“正常”LD
13、L-C水平的糖尿病患者接受他汀治疗仍可获得显著心血管收益，说明启动血脂治疗的起点可能更低HDL-C的干预已经纳入日程，随着缓释烟酸的上市，升高HDL-C也将成为糖尿病的重要治疗目标之一高甘油三酯血症作为糖尿病患者最重要的血脂异常，其针对性治疗得到关注，以非诺贝特为代表的贝特类药物将得到以往没有的关注和重视,糖尿病合并高血压的治疗,目前认为CCB联合ACEI/ARB是糖尿病合并高血压的较合理治疗方案糖尿病治疗中，VALUE试验证实ARB在降低糖尿病发病危险方面优于CCB，但是在脑卒中等方面CCB优于ARB，因此CCB联合ACEI/ARB 是合理的选择,Julius S,et al.Lancet.
14、2004;19;363(9426):2022-31Weber MA,et al.Lancet.2004;19;363(9426):2049-51,同时针对不同心血管危险因素的药物上市,不同药物的联合（如polypill）如Caduet：amlodipine besylate 和 atorvastatin calcium同一药物兼具不同作用如PPAR-、激动剂或Pan PPARs激动剂,糖尿病的预防,糖尿病治疗的前提是适时的诊断和强化干预,糖尿病只是一系列代谢紊乱的表现之一，未来的糖尿病治疗模式可能从血糖为中心过渡到以血糖为中心的代谢紊乱和危险因素的全面干预IFG的诊断标准已经在 2003年11
15、月（ADA）和 2004年7月（CDS）得到修订；正常血糖的上限下调后，既往认为正常的人群被划入糖调节受损的范畴，是否意味着强化生活方式干预的开始虽然已有大量证据表明IGT是重要的糖尿病和心血管危险因素，但是目前并未被认为是一种疾病，今后可能成为一种疾病，并采取一定的措施进行干预（生活方式和/或药物）,治疗性生活方式改变是糖尿病治疗的基础,目前仅有生活方式干预被证实是最有效的措施，能够取得最全面的收益大庆研究提示生活方式干预可显著降低2型糖尿病发病危险DPP、DPS一致证实可降低IGT个体的2型糖尿病发病危险达58%,中国IGT干预研究与STOP-NIDDM研究结果相互印证,NGT IGT 糖
16、尿病,对照组(n=83)27.7 37.4 34.9 饮食+运动组(n=60)28.1 47.4 24.6 二甲双胍组(n=88)44.4 43.2 12.4拜唐苹组(n=88)71.1 22.9 6.0,患者比例(%),杨文英等.中华内分泌代谢杂志.2001;17:1316.,研究组,中国 6 中心IGT干预研究,杨文英等.中华内分泌代谢杂志.2001;17:1316.,总结,冠心病患者大多合并糖代谢异常餐后血糖增加值能够较好地预测HbA1c中国人群以餐后高血糖为主要临床表现，而且大多合并其它主要心血管危险因素中国人群餐后高血糖（IGT）能够有效预测心血管事件的发生中国有关IGT干预的临床研究进一步验证了STOP-NIDDM研究的一级和二级终点,
