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1、抵抗性肥胖高血压的治疗进展,广西医科大学第五附院柳州市人民医院心内科胡世红教授,ACE=血管紧张素转换酶;ACTH=促肾上腺皮质激素;Aldo=醛固酮;AngI=血管紧张素I;AngII=血管紧张素 II;ASCVD=动脉粥样硬化性心血管病;AT1=血管紧张素 1型受体;AT2=血管紧张素 2型受体;CAD=冠心病;CHF=充血性心衰;CRH=促肾腺皮质释放激素;LVH=左室肥大;MR=盐皮质激素受体;SNS=交感神经系统,缩略语,Refractory hypertensionResistant hypertension,难治性或抵抗性高血压,在改善生活方式基础上，应用了足够剂量且合理的3 种
2、降压药物（包括利尿剂）后，血压仍在目标水平之上，或至少需要4种药物才能使血压达标时，称为难治性高血压（或顽固性高血压），约占高血压患者的15%20%。中国高血压防治指南2010,难治性高血压的定义,老年高基线血压肥胖饮食盐摄入过多慢性肾病糖尿病左室肥大女性,抵抗性高血压患者的特征,对45 125例病人的横断面研究发现，与体重正常的人相比，BMI40kg/m2的病人，不仅高血压的患病率更高，而且需要用4种降压药的比例为5.3倍，需要三种药物的比例为3.2倍。中国高血压防治指南2010,抵抗性高血压患者的特征,（1）判断是否为假性难治性高血压：常见为测压方法不当（如测量时姿势不正确、上臂较粗者未使
3、用较大的袖带）；单纯性诊室（白大衣）高血压。结合家庭自测血压、动态血压监测可使血压测定结果更接近真实；,难治性高血压原因的筛查,（2）寻找影响血压的原因和并存的疾病因素：用药的原因如患者顺从性差、降压药物选择使用不当、以及仍在应用拮抗降压的药物（如口服避孕药，肾上腺类固醇类、可卡因、甘草、麻黄等）；未改变不良生活方式或改变失败（体重增加或肥胖、吸烟、重度饮酒）；容量负荷过重（利尿剂治疗不充分、高盐摄入、进展性肾功能不全）；以及伴慢性疼痛和长期焦虑等。排除上述因素后，应启动继发性高血压的筛查。,难治性高血压原因的筛查,常见 阻塞性睡眠呼吸暂停 肾实质性病变 原发性醛固酮增多症 肾动脉狭窄不常见
4、嗜铬细胞瘤 库欣氏综合征 甲状旁腺功能亢进 主动脉缩窄 颅内肿瘤,抵抗性高血压的继发原因,促成因素 容量扩张钠摄入过多 继发于CKD的容量潴留利尿治疗不足 肥胖外源性物质 非甾体类抗炎药口服避孕药 酒精摄入过多肾上腺皮质激素类 蛋白同化甾类拟交感神经药 咖啡因环孢素 促红细胞生成素化疗药 抗抑郁药,促成抵抗性高血压的因素,在NHANES III的一项分析中，接受高血压治疗的人群仅有53%血压能控制到140/90mm Hg。血压仍未控制者常常是因为SBP持续升高。,抵抗性高血压的患病率尚不明,一些一些,一些大型临研究降压达标率也比较低,但如病人有长期严重的高血压病史，伴有多种其它心血管危险因素如
5、肥胖、睡眠呼吸暂停、糖尿病和慢性肾病时，心血管病风险无疑会增高。,抵抗性高血压的预后不明,评估和处理抵抗性高血压的医师指南,A.熟悉和遵守最新的高血压指南B.“检出并逆转“假性抵抗”：1.正确测量诊室血压，给予适当指导，确认抵抗性高血压 2.使用家庭或动态血压测量排除“白大衣效应”3.评估病人对治疗方案的依从性，对依从性差者确定其原因。教育病人不控制血压的风险和药物治疗的益处,鼓励病人达到适宜的血压目标 4.密切随访不依从的病人，确保其顺从性。,评估和处理抵抗性高血压的医师指南,C.检出和逆转促使真正抵抗的因素：1.特别询问病人是否用了可能升高血压的药物，在检出这种物质的情况下停用或减量使用
6、2.评估饮酒量，告诉病人诫酒的益处 3.对饮食钠摄入量进行可靠的评估，建议每天限钠至3.8克 4.评估肥胖程度、腹部肥胖和体力活动，建议减重和进行规律的有氧运动,评估和处理抵抗性高血压的医师指南,5.用eGFR评估肾功能水平，并相应地改变治疗。6.做一次针对继发性高血压的彻底排查，如存在可确认的原因，进行相应治疗或将病人提交到高血压中心。D.根据病人特点，用适宜的降压药最佳剂量积极治疗 E.如果血压控制不达标，将病人提交给高血压专家,人群研究表明三分之二的高血压患病可归因于超重或肥胖。美国第三次健康和营养调查中，BMI和年龄标化的高血压患病率，BMI25 kg/m2组为14%，而在BMI30
7、kg/m2人群中约为40%。,肥胖是高血压最常见的危险因素,脂肪组织局部可产生RAAS的所有成分，在肥胖-高血压的发生中起着自分泌、旁分泌或内分泌作用。AII 通过其对糖代谢的影响还可引起胰岛素抵抗的发生。组织水平RAAS的激活可引起血管炎症和纤维化，这些改变最终可引起血管粥样硬化和器官衰竭。ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly,常伴有2型糖尿病和血脂异常。与左室肥厚、微量白蛋白尿和肾脏高滤过等危险因素相关。肥胖还是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）最重要的危险因素；除了肥胖本身，OSA也可
8、引起高血压的发生和维持。,肥胖性高血压,尽管肾小球滤过率增加，也可发生肾钠潴留，表明肾部分小管钠重吸收增加。这种钠潴留的驱动力是肾脏交感神经张力增高和RAS的激活。而且，肾脏髓质受过多脂肪组织所压（称之为肾脂肪变性，类似于肝脂肪变性），也可促进钠潴留。,肥胖性高血压,在代谢综合征个体明显升高已确立了腰围与血浆醛固酮之间的明确关系肥胖个体减轻体重可使血浆醛固酮水平降低，这为脂肪组织对肾上腺醛固酮产生的刺激作用提供了进一步的证据。,血浆醛固酮水平,50多前醛固酮被Simpson 和Tait分离出来并加以描述。是由肾上腺皮质球状带细胞合成和分泌的一种盐皮质素。1960年代对蟾蜍膀胱模型做的经典试验显
9、示，钠钾离子流入的改变在应用醛固酮后并不立即发生。这种延迟是由于醛固酮与细胞液的盐皮质受体结合，转移到细胞核与DNA相互反应，最后进行基因组转录和效应蛋白的翻译。,醛固酮的发现,主要作用于肾脏远曲小管和肾皮质集合管，增加对钠离子的重吸收和促进钾离子的排泄，也作用于髓质集合管，促进氢离子的排泄，酸化尿液。细胞外液容量肾小球旁细胞分泌肾素激活RAAS醛固酮分泌肾脏重吸收钠水重吸收细胞外液容量；反之亦然。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。,醛固酮的作用,醛固酮增多的有害作用,损 伤内皮功能引起氧化应激激发炎症反应增加PAI-1表达限制NO的生物利用度促进组织纤维化激活交感神经系
10、统降低压力感受器敏感性促进心肌凋亡,醛固酮远曲小管和集合管上皮细胞与胞浆内受体结合形成激素-受体复合体通过核膜与核中DNA结合位点相互作用调节特异性mRNA转录合成多种醛固酮诱导蛋白进而使管腔膜对Na+的通透性、线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性对Na+和水的重吸收，K+的排出量,醛固酮的作用机制,与脂肪细胞分泌的一种盐皮质激素释放因子有关。血管紧张素原可从脂肪组织释放，并已证实醛固酮与AII之间的作用。,肥胖者醛固酮水平升高的机制,1.促进非基因组性炎症和氧化应激通路，促进胰岛素抵抗、炎症、氧化应激和钠潴留 2.降低NO的生物利用度，使ROS产生增多，抑制内皮依赖的血管松弛 3.引起血
11、管周围纤维化，降低血管顺应性并增加僵硬度，而Na+/H+交换增多可促进血管平滑肌细胞增殖 4.高水平的循环醛固酮以及中枢释放的醛固酮，能提高脑内局部RAAS活性，促使交感张力增高，输出到心脏、肾脏和血管平滑肌 5.醛因酮通过杏仁核中MR激活,诱导盐欲望和钠摄入增加，进一步促进高血压。,醛固酮导致抵抗性高血压的机制,Systemic effects of aldosterone on insulin sensitivity and hypertension,肥胖和高盐对醛固酮的影响,肥胖和高盐对醛固酮的影响,高盐摄入、肥胖、不活动和及其环境因素与RAAS激活相互作用，继而发生炎症和氧化应激，驱动
12、适应不良性组织反应。,醛固酮和A II对骨骼肌胰岛素信号的抑制作用,RAAS轴对抵抗高血压的中心作用,1.改变生活方式：改善饮食增加运动减轻体重减少食盐限制酒量戒除烟害2.药物优化治疗3.介入治疗,抵抗性肥胖高血压的治疗,抵抗性肥胖高血压的药物优化治疗,优先选择ACEI或ARB联合应用CCB和一种利尿剂合并冠心病者血压不达标加用B阻滞剂在使用了足量的两到四种降压药如血压仍不达标，应加用醛固酮受体抑制剂,螺内酯是一种非选择性的醛固酮受体桔抗剂，在肝脏广泛被代谢成其活性产物。该药的血浆半衰期为1.4 小时，但在慢性心衰有肝充血的患者，半衰期可延长5倍。最大药物反应见于首剂后48小时,螺内酯,螺内酯
13、结构上与孕酮相似，因而可与性激素受体发生交叉反应。这种现象可解释用螺内酯治疗的某些患者发生的抗孕酮和抗雄激素作用。,RALES研究（Randomized Aldactone Evaluation Study）,开始于1999年的关于安体舒通随机评估的早期研究，结果显示，服用醛固酮拮抗剂螺内酯对重度心衰和左室射血分数降低的患者有益处。Pitt B,Zannid F,Remme WJ,et al.The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure.N Engl J
14、 Med.1999;341:709-717.,依普利酮是一种衍生于螺内酯的选择性受体拮抗剂，但与孕酮和雄激素受体的亲和力有限，因此，没有性别相关的副作用。,Eplerenone,EPHESUS研究（Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival）,2003年进行的关于“依普利酮对急性心肌梗死后心力衰竭的疗效和生存影响的研究”，结果表明，在心脏病发作后有左心室收缩功能障碍和心力衰竭的患者中，依普利酮治疗可使心血管死亡率和心血管并发症的风险降低13%。Pitt B,et al.Effec
15、ts of eplerenone,enalapril,and eplerenone/enalapril in patients with essential hypertension and left ventricular hypertrophy:the 4E-left ventricular hypertrophy study.Circulation.2003;108:1831-1838.,EMPHASIS-HF研究（Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure）,2010年进
16、行的关于依普利酮对轻度心衰患者住院和生存影响的研究，结果证实，该药物对更广泛的人群（即有慢性收缩性心力衰竭和轻度症状的患者）有益处。与未服用该药的患者相比，服用该药的患者心血管死亡率降低24%，并且因心力衰竭产生的住院率减少42%。Zannad F,et al;EMPHASIS-HF Study Group.Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms.N Engl J Med.2011;364:11-21.,Engbaek M等最近对344例抵抗性高血压加用小剂量螺内酯的效果。患者年龄为62.1 12
17、.8，男性占45.1%。加用螺内酯前平均血压为169/88 mm Hg，加用后1、3、6个月血压平均降幅达16.6/7、23.9/9.7和 26.0/10.7 mm Hg(P.001)。血钾平均水平从3.7 mmol/L升高到 4.1 mmol/L(P.001)。4.1%的病例因高钾而停药.所有病例中18%有不良反应，其中9.9%停药。5.2%的男性出现女性型乳房。,抵抗性肥胖高血压的治疗,最近Mrrs JC发表了解一篇汇总分析，收集了19662010.7研究螺内酯治疗抵抗性高血压的资料，共5项前瞻性研究和1项回顾性研究纳入分析。结果表明，对抵抗性高血压患者，加用螺内酯平均降低血压22/10
18、mm Hg。主要的不良反应为高血钾、男性女性型乳房和肾功能不全。Spironolactone management of resistant hypertension.,最近de Souza F等报道，对175例真正抵抗性高血压患者加用螺内酯的疗效观察。治疗半年以上，随访动态血压平均降低16/9mm Hg（P0.001）。腰围较大、PWV较低及血钾较低者效果更好。疗效与血浆醛固酮或醛固酮/肾素比值无关。结论：用螺内酯治疗真正抵抗性高血压有效安全，尤其是对腹部肥胖和动脉僵硬度低的患者。建议将螺内酯作为第四或第五种药加到降压方案中。,老年高血压并收缩性心衰的患者，应给予利尿剂、B阻滞剂，ACEI，
19、如果没有高钾血症或明显的肾功能不全，必要时用醛固酮拮抗剂。如果患者不能耐受ACEI，则应用ARB。ACCF/AHA 2011 Expert Consensus Document on Hypertension in the Elderly,左心功能不全对醛固酮代谢的影响,盐皮质激素桔抗剂（螺内酯和依普利酮）及上皮钾转运通道拮抗剂（阿米洛利和氨苯喋啶）当与其它类药物联用治疗高血压是有效的。血管僵硬和内皮的氧化氮产生，在MR控制下受钠离子的影响，故这些药可降低血管僵硬度。同时，钾的增高可软化血管内皮并增加NO的释放。对于用螺内酯治疗的男性，男性女性型乳房和性功能不全是受限制不良反应，但用依普利酮则
20、很少见。,螺内酯和依普利酮的主要药理特性,螺内酯和依普利酮的主要药理特性,加用螺内酯治疗抵抗性高血压患者（ASPIRANT）的研究设计,背景 当前关于何种药物应当用于改善抵抗性高血压患者的血压控制，资料有限。最近的观察性试验报告螺内酯有良好的疗效。本研究旨在评估加用25 mg螺内酯对抵抗性患者血压的影响。,加用螺内酯治疗抵抗性高血压患者（ASPIRANT）的研究设计,方法 尽管用了3种降压药（包括一种利尿剂），诊室血压140/90 mmHg患者，被纳入这项双盲、安慰剂对照的、多中心试验。将160例患者随机分配到累内酯组或安慰剂组一级终点是：治疗8周后，用动态心电图监测（ABPM），两组间平均白天SBP和DBP显示出有统计学意义的差异。,ClinicalTrials.gov as NCT00524615,加用螺内酯治疗抵抗性高血压患者（ASPIRANT）的研究设计,二级终点是：血钾、血钠、肌酐、体重、诊室偶测血压的改变，平均夜间和24小时ABPM BP下降的差异，以及依醛固酮和醛固酮/血浆肾素活性比值不同基线水平而异的治疗反应。如果螺内酯被证明有效，它可能成为抵抗性高血压患者标准的治疗。,介入治疗,经皮选择性肾上腺动脉栓塞治疗射频或电生理消融肾交感神经去除术压力感受器反射激活疗法,
