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1、百草枯中毒诊治新进展,王海石 Wanghaishi 山东省立医院中毒与职业病科Shan Dong Provincial Hospital Department of poisoning and occupational diseases 250021,百草枯（paraquat）商品名克无踪等，化学名1,1-二甲基-4,4联吡啶阳离子盐，为农作物除草剂。二十世纪五十年代末，百草枯的除草作用被发现，1962年首次在市场上销售。目前，百草枯是世界除草剂市场上第二大产品，已在100多个国家登记注册使用。我国大部分地区也已广泛使用。,概述与基础,一、百草枯的理化性质,百草枯为兰色的液体，原药无味，能与水
2、和乙醇混溶。分子式 C12H14N2?2X(X=Cl,CH3SO4)分子量 257.2(2Cl)PH-值：2.6 百草枯离子在酸性和中性溶液中稳定，遇碱和在有紫外线的条件下分解。遇土钝化，百草枯与粘土及有机物能迅速结合失去生物活性。,二、吸收与排泄,百草枯可经完整皮肤、呼吸道和消化道吸收，但吸收并不完全，吸收后随血液分布至全身各组织器官，但肺中含量甚高，常大于血中含量的十至数十倍。在体内很少降解，常以完整的原形物随尿、粪排出。刘芙蓉等报道，中毒后90min血浆浓度最高，24-48小时后可下降50%，持续时间与吸收量有关，一般持续3-5天，血浓度高者持续时间更长。,三、百草枯的毒性,百草枯为中等
3、毒性。但是对人毒性极大。人经口中毒致死量约为20%百草枯溶液10-15ml 或纯品2-3g。人类中毒的突出表现是以急性化学性肺间质病变及迅速发展的肺间质纤维化为主的多脏器损害或衰竭。严重中毒死亡率高达60%-80%。,血浆百草枯质量浓度生存曲线,四、百草枯中毒的发病率,随着农林业对百草枯需求的激增,临床上百草枯中毒的发病率也明显上升.现已成为继有机磷农药中毒之后发病率第二位的农药中毒.按现有的发展趋势,很快就可能成为第一位农药中毒.但死亡率始终居于首位。现以山东省立医院收治的病人为例说明这一问题.,20032012年山东省立医院收治百草枯中毒病人一览表(总数589例),五、百草枯中毒的发病机制
4、与病理,百草枯对皮肤粘膜有刺激和腐蚀作用，全身中毒可引起多系统损害，尤以肺损害较严重。可引起肺充血、出血、水肿、透明膜形成和变性、增生、纤维化等改变。此外尚可致肝、肾、心、胰腺和胃肠道损害并累及循环、神经、血液、和膀胱等系统和器官。,百草枯中毒的发病机制与病理,百草枯中毒机制复杂，目前尚未完全阐明，多数学者认为百草枯是一电子受体，可被肺型和型细胞主动转运而摄取到细胞内，作用于细胞的氧化还原反应，在细胞内活化为氧自由基是毒作用的基础，所形成的过量超氧化阴离子自由基（O=）及过氧化氢（H2O2）等可引起肺、肝及其他许多组织器官细胞膜脂质过氧化，并抑制能量合成，干扰细胞代谢，直接和间接地引起组织细胞
5、损伤。从而造成多系统组织器官的损害和衰竭。其过程有氧化损伤、炎症反应、细胞凋亡、基因异常表达等。,病 理,人摄入百草枯24小时后，肺脏充血、水肿、出血、重量增加，胸膜面、隔面有肉眼可见的暗红色淤斑为本病所特有。组织学变化为弥漫性毛细血管内皮细胞和肺泡上皮细胞损害,以中性白细胞为主的炎细胞浸润，肺泡壁水肿，形成广泛的肺泡炎病变；肺泡上皮变性脱落、坏死；肺泡腔内出血，继而纤维素出，同时肺泡透明膜生成。,病 理,6天后，肺泡腔内渗出液开始机化，纤维细胞肥大，分泌纤细的胶原纤维，形成较稀疏的纤维组织，可见肺泡内纤维化图像。肝脏淤血，呈槟榔肝改变，肝细胞浊肿，有空泡变性和灶性坏死。心肌细胞浊肿，各部位有
6、散在肌溶性坏死灶。肾近曲小管浊肿，有灶性坏死和再生。,百草枯中毒的临床表现特点,一、接触史百草枯的常见接触途径有口服、吸入、皮肤接触和注射，经口中毒是主要途径，约占发病率的90%以上。但呼吸道吸入和皮肤沾染中毒也不可忽视，也可造成严重后果。,二、临床表现特点,百草枯中毒无论何种途径摄入，其靶器官基本是一致的。肺是最主要损害最重的器官，其次是肝和肾，胰腺损害较轻发病率也较低，心脏明显的损害少见。大多数病例符合这一规律，但各个器官的损伤也存在个体差异。而极重度中毒（暴发型）则以血管内皮损伤，神经应激反应导致中毒性休克致循环衰竭而死亡。,1.百草枯肺,无论胸片还是CT早期表现透亮度减低，逐步演变为毛
7、玻璃样变，然后渗出增加出现点片状阴影，逐步融合成大片阴影，甚至白肺。同时出现胸腔、心包积液，肺的实变等。物理检查：可以扣出实变的位置，可闻及肺泡呼吸音降低或消失，管状呼吸音增强，但闻不到干湿性啰音。一旦出现咳嗽，闻及干或湿性啰音常提示发生感染。,2.气胸与纵隔气肿,是百草枯中毒的一个常见并发症，肺与食道损害越重发生率越高。气胸是肺脏层胸膜破裂所致，纵膈气肿有两种解释，一是食道破裂；而是肺泡破裂气体溢入肺间质入纵膈。我们认为这两种情况均存在。张力大者可能为肺泡破裂。提示在应用呼吸机时应很谨慎的设定肺活量和呼吸末正压（PEEP）。,两下肺见大片状阴影,两下肺见大片状阴影,白 肺,正常肺片与病变肺片
8、比较,女 19岁全肺部密度增高影伴左肺气胸,两肺大片阴影左肺严重,两肺大片阴影左肺严重,纵隔气肿(颈部气体),左肺挛缩，气管受牵向左偏移,左肺挛缩与实变的CT改变,肺急性损伤的CT改变,肺急性损伤的CT改变,3.肝脏的损害特点,肝损害呈细胞型损害的特点，肝酶与胆红素呈同步上升。但常出现胆红素升高更严重的特点，这是由于百草枯中毒有胆小管损伤易致淤胆的特点，Mullick的研究也证实了这一点。临床也观察到胆红素越高病情危重，死亡率也越高。可行胆红素清除、人工肝支持等，如：胆红素吸附（DPMASS）、血浆置换等。,全身黄疸,4.肾脏的损害特点,有统计肾损伤可达72.94%，由于百草枯以原型90%以上
9、从泌尿道排泄，所以肾损害一般较重。一般以肾小管损害为主，肌酐、尿素氮明显升高，但少尿型不多。达到肾衰的水平可以考虑肾替代，但不必过于积极。肾损伤直接影响百草枯的排泄速率。,5.胰腺、心脏的损害特点,胰腺损伤发生率约占20%，可以引起腹痛、腹胀、不欲食，严重可致麻痹性不全肠梗阻。血、尿胰淀粉酶升高。也有无症状性的，未发现出血坏死型，较易治愈，有自愈倾向。禁食不必过于严格。心脏损伤也是百草枯中毒常见的临床表现之一，国内外统计百草枯中毒后约有40患者心肌受累，主要表现为中毒性心肌炎，可出现心肌酶谱升高，心律和心率失常，心电图和心脏形态的改变，心包积液，严重者可导致猝死。较易治愈，有自愈倾向。,三、实
10、验室与特检,1.血、尿百草枯测定2.脏器功能评估检查 血、尿常规、血气分析，肝、肾功、生化、心肌酶谱、胰淀粉酶，肺功能，CT、B超检查等。3.相关特殊检测 CRP、IL-6、10、TNF-可以反映炎性反应程度、胱抑素C(CysC)可以作为百草枯中毒肾损伤的早期检测指标。这些检查对预测中毒的损伤程度、评估预后，制定治疗方案，科研均能提供很好的帮助。,百草枯中毒的诊断,百草枯中毒的诊断依据：1.明确毒物接触史；2.相对典型的临床表现；3.毒物标本（血、尿、呕吐物、残存毒物等）检测。尿百草枯检测检试剂盒具有方便、迅速、定性准确的特点。血百草枯定量检测：方法成熟，定量准确。,尿液检查：与正常尿比较成浅
11、绿色,尿液呈绿色,尿液检测呈浅蓝色,尿液呈蓝色,尿液呈深蓝色（表明尿中含百草枯100ug/ml以上）,隐匿式百草枯中毒的诊断,对于隐匿式中毒的诊断最确切的诊断依据还是血或尿中的百草枯检测，如果确实没有条件或错过时机检不出，则只能根据百草枯中毒的发病规律去作出临床诊断。虽没有特异性的征象，但也有规律可循。最主要的靶器官是肺，其次是肝和肾，常累及胰腺和心脏。这些器官可全部受累或部分受累，与中毒严重程度有关，中毒越重往往受累器官越多，程度越重。受累器官的症状可同时出现，也可成序贯式的一般为肾、肝、肺的顺序出现。不合并感染不发烧。,百草枯中毒的治疗,百草枯中毒目前尚无特效解毒剂，寻找解毒剂是救治此病的
12、根本。阻止百草枯的吸收，减轻组织的炎性反应是当前救治此病的关键。百草枯中毒的救治应分秒必争，赶在百草枯离子向组织细胞转运尚未达到致死浓度前，采取胃肠道净化、血液净化及药物治疗等综合措施十分重要。只要救治及时措施的当，有相当一部分病人还是可以得到成功救治的。,一、关于胃肠道净化问题,有必要，要求“早、快、彻底”胃肠道净化包括：催吐、洗胃、导泻和清洁灌肠。关于胃肠道净化国内很少有反对意见，但国外报道有不支持的意见，也有提出接触毒物1小时内可以洗胃，1小时后不再洗胃的报道。根据我们的临床试验和观察，胃肠道净化是必须的有效的。,人口服百草枯自然肠道排泄率（32例病人观察平均值）,深,中,浅,时间,粪便
13、染色程度,胃肠道净化后排泄率（60例病人平均值）,中,深,浅,时间,粪便染色程度,净化作用与效果成正比，使用的吸附剂起重要作用,胃肠道净化方案,凡发病12小时内入院者或仍有必要洗胃者，均给予15%漂白土混悬液或15%活性炭混悬液洗胃。所有病例均给予15%漂白土混悬液或15%的活性炭混悬液300ml加20%甘露醇250ml或20%硫酸镁100ml顿服导泻，3-6h一次，也可交替进行,直至粪便中无蓝色百草枯为止，争取快速完成。因口咽部疼痛不能口服者，谨慎插胃管鼻饲导泻。在洗胃时加入2-5%的碳酸轻钠效果更好。,二、关于血液净化问题,许多报道有效，实验数据表明确能清除血中的百草枯。血液净化包括：血液
14、灌流、血液滤过、血液透析和血浆置换以及联合应用。根据我们承接的国家科技支撑计划专题(课题任务书编号：2006BAI06B01-)“急性百草枯中毒的临床研究”结果我们的结论：血液净化可以清除血中的百草枯。,血液净化标准,我们的研究方案是，所有病例均给予尿中百草枯半定量测定(应用先正达（中国）投资有限公司生产的百草枯检测试剂盒)，凡尿液检测百草枯呈阳性反应且大于每毫升微克均施行血液净化，或血中检测到百草枯均施行血液净化。,血液净化方式的选择,序贯式的血液净化方案为全国会议所推荐血液灌流+血浆置换+血液滤过（HP）（PE）（CVVH）在24小时内血液净化效果最好。华西医科大学最近在美国医学杂志上发表
15、的文章，“急性百草枯中毒进行血液灌流的治疗效果”也肯定了其疗效。,华西医大在美杂志文章,从我们的研究结果看，以PE+CRRT或HP+CRRT效果最佳。PE 一般只需置换二个血浆容量（每次2000-2500ml左右）,尿检即可变为弱阳性，多数需置换3-4次，可完全转阴。由于当前血浆紧缺，只好更多应用血液灌流，血液灌流最简便易行，8-24h施行一次.如机体状况良好，8小时施行一次（即3、2、1模式），以尿液百草枯检测呈阴性为止。实验数据表明，效果良好，清除率高，灌流前后尿检对比百草枯浓度明显降低，一般灌流5次以上尿检多转为阴性。PE或HP联合CRRT，对清除炎性介质效果更好,缓解症状明显。其余血液
16、净化措施疗效均不明显。,我们认为血液净化是阻止百草枯继续向组织转移的关键，应抓住12h内进行血液净化的最佳时机，早期及时进行血液净化。一旦出现肺部损害，血液净化应慎重，因为在肺部损害的基础上肝素化，可使渗出明显增加，低氧血症迅速加重。至于对炎性因子的清除和肾替代需据肺部渗出情况，权衡利弊，谨慎施行。,尿中百草枯自然排泄速率(30例尿百草枯测定平均值),100ug,ug/ml,1月15日11：40口服百草枯,16日,17日,18日,血液灌流前、后百草枯血浓度比较,灌流前、后百草枯血浓度变化平均值（9例）,1h,2h,1.5h,0.5h,血百草枯血液灌流清除较高值、平均值,较高值：灌流前1.7ug
17、/ml,灌流后0.62ug/ml，清除率63.53%。9例病人第一次灌流前、后血百草枯浓度平均值平均值：灌流前1.72ug/ml，灌流后1.135ug/ml，平均清除率34.01%。,24小时血百草枯自然下降速率,B15Q1 0.17 B15Q2 0.13 A12Q1 0.67 A12Q2 0.54B14Q1 0.38 B14Q2 0.43A22Q1 0.59 A22Q2 0.49平均值：0小时0.45，24小时0.397下降百分率：11.79%单位（ug/ml）,血液灌流次数与血中百草枯浓度下降数据（单位ug/ml）,血液净化治疗,三、关于水化疗法的问题,水化疗法：根据百草枯在体内不被降解，
18、90%以上从泌尿道排泄的特点，早期，在肺还没有损伤未发生肺间质水肿之前，给予容量负荷耐受的较大量的液体，加速体内百草枯的排泄。一旦出现肺部损害，有渗出，应立即控水。,根据研究报道，百草枯在体内很少降解，常以完整的原形物随尿、粪排出。因此治疗中不禁食，鼓励病人多饮水，正常进食。在容量负荷可以耐受的情况下，可给予较多的液体，早期同时给予利尿剂，以促进百草枯尽快从体内排出。从我们观察的病例分析，能加速体内百草枯的排除，与不配合水化疗法的病人比较，尿检测百草枯浓度下降较快。,四、关于糖皮质激素的应用和用量问题,糖皮质激素在抗炎消除化学性炎症方面的作用已得到公认。糖皮质激素以甲强龙为例推荐剂量：3-5
19、mg/kg/d，连用3-5d，再视病情逐步呈抛物线式或降阶梯减量给药，到病情控制为止。内科应用原则:危急重症，早期、足量、短疗程。百草枯中毒的应用原则：适时、适量、适疗程,五、关于环磷酰胺的使用问题,围绕环磷酰胺已开展过多项研究，在perriens等的一次前瞻性研究中，接受标准治疗的14名患者与接受高剂量环磷酰胺和地塞米松的33名患者之间未发现其死亡率存在任何差异。我们的百草枯中毒临床救治研究中发现，应用较大剂量环磷酰胺组未发现明显的救治成功率提高，但明显观察到细胞毒作用，组织损伤加重，脏器衰竭加速。但是该药物国内外认为有作用的也不少，但是均缺乏有力的证据，尚需临床进一步对照观察验证。,六、关
20、于其他有关药物应用问题,自由基清除剂：如还原型谷胱甘肽、依达拉奉。抗氧化剂：乙酰半胱氨酸、维生素C、维生素E、-硫辛酸、褪黑素等。抗炎剂：乌斯他丁、血必净。所谓拮抗剂：普萘洛尔、维生素B1非甾体抗炎药物：水杨酸制剂酶抑制剂：马司他丁中药制剂：血必净台湾荣总医院林家亮教授最近发表在英文杂志上的文章“大剂量的糖皮质激素+环磷酰胺救治百草枯中毒”疗效较好。,七、关于合理氧疗问题,合理氧疗：PaO2低于40mmHg，符合严重呼吸衰竭标准时给予吸氧。,百草枯在高氧的环境中能增强其氧化反应，产生更多的自由基是比较清楚的，所以在无明显缺氧时原则上不给氧已达共识。只有PaO2低于40mmHg，符合严重呼吸衰竭
21、标准时给予吸氧。若出现ARDS或明显的呼吸衰竭，必要时辅助呼吸。给予无创或有创呼吸机辅助呼吸，应用同步模式(SIMV)加呼吸末正压(PEEP)3-15cmH20。注意PEEP越大，引起气胸的可能性越大，呼吸机辅助呼吸可延长生存时间，但难以降低死亡率。,八、关于肺渗出的处理,许多学者认为百草枯肺的严重阶段（肺间质水肿、大量渗出、低氧血症）实际上就是一种ARDS，处理应该遵循指南。我们针对这种情况采取了“干肺措施”取得了较满意的效果。大剂量的白蛋白配合利尿剂或CVVH控液，取得了非常理想的效果。,九、其他治疗措施,针对出现严重呼吸衰竭，顽固性的低氧血症，药物疗效不明显，其他脏器恢复较好者，我们选择
22、3例施行了体外人工膜肺(ECMO)治疗，均维持了10天以上，1例因肺部不能恢复而放弃，2例出现意外。选择2例拟施行肺移植，也终因病情严重等不到供体而死亡。,十、百草枯中毒的护理,1.胃肠道净化的护理 洗胃，要求“早、快、彻底”。最好应用3%-5%苏打水，或者5%的漂白土或者5%的活性炭洗胃，洗胃后胃管内灌入导泻剂与15%的漂白土或者5%的活性炭，导泻并吸附毒物。导泻要求数小时内导出，反复导泻，直至肠内的百草枯彻底排除,2.口腔的护理 口服中毒者口腔一般会出现溃疡、糜烂与出血。应加强口腔的护理，可以应用漱口液多次漱口，硫糖铝混悬凝胶涂口腔并内服抗溃疡和保护胃，必要时口腔内涂抹制霉菌素糊预防霉菌感
23、染。3.水化阶段鼓励病人多饮水，正常进食，控水阶段指导病人控制水的摄入。,4.掌握氧疗的标准，合理的应用氧疗，以控制在病人不出现呼吸衰竭为度。5.发病一周后，要注意观察病人的氧合情况，如果突然出现严重的缺氧症状，常提示发生了气胸或纵膈气肿。6.爆发型病人要注意观察和保护，病人常烦躁不安，突然出现休克。,十一、结束语,百草枯中毒仍然是当前救治难度很大，死亡率很高的多发病。由于肺泡细胞对百草枯的主动摄取和蓄积特性，故肺损伤最为突出。此中毒易引起MODS或MOF并易发生间质性肺水肿、ARDS、低氧血症和呼吸衰竭。因此，死亡的主要因素在于肺的损伤。极重度中毒（爆发型）由于大量毒物的作用，常于数小时或数
24、十小时发生中毒性休克，多死于循环衰竭。重度中毒以肺损伤为重点，易发生呼吸衰竭或MOF.,百草枯中毒目前尚无特效解毒剂，寻找解毒剂是救治此病的根本。阻止百草枯的吸收，加速体内百草枯的排除，减轻组织的炎性反应，抑制快速形成的肺纤维化是当前救治此病的关键。我体会到百草枯中毒的救治应分秒必争，赶在百草枯离子向组织细胞转运尚未达到致死浓度前，采取胃肠道净化、血液净化及药物治疗等综合措施十分重要。只要救治及时措施的当，有相当一部分病人还是可以得到成功救治的。总之，百草枯中毒的救治应高度重视，分秒必争，综合处理，措施得当，规范治疗，方能提高治愈率。,中国百草枯生产企业产品管理与社会责任关怀工作组,中国农药工
25、业协会,简 介,百草枯中毒社会责任关怀工作组工作宗旨,为加强百草枯产品管理，提高企业社会责任关怀意识，在中国农药工业协会领导和组织下，于2011年成立了“中国百草枯生产企业产品管理与社会责任关怀工作组”，旨在履行社会责任关怀义务,“为患者服务、为生命护航”，减少因误服百草枯导致的中毒和死亡事件的发生。,工作组大力开展和推进各项社会责任关怀措 施，其中在卫生医疗领域的相关工作包括：,1、开通了两部“百草枯中毒急救24小时（免费）咨询热线服务电话”，提供中毒急救咨询服务，号码为：400-099-0766、400-886-71202、提供百草枯中毒诊断、急救和医院处理指导原则3、免费提供中毒救治医用活性炭，协助各级卫生医疗机构做好中毒救治工作。5、开通了百草枯中毒救治工作专业网站，,谢 谢,谢谢！,
