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1、崔书中 广州医学院附属肿瘤医院,腹腔热灌注化疗的理论基础与临床应用进展,提 纲一、研究背景 二、理论基础 1.热疗 2.热化疗 3.腹腔热灌注化疗 三、临床应用进展,一、研究背景,陈少江治疗前.MPG,发生率高晚期标志预后较差难题之一,腹膜种植性转移,常见肿瘤的腹腔种植转移,Sugarbaker等2003年提出的胃癌种植机制,Sugarbaker,et al.Seminars in Surgical Oncology 2003;21:233248,其他肿瘤类似,胃癌术后种植转移机制：,侵犯浆膜+手术创伤,淋巴受侵+淋巴清扫,血管受侵+术中出血,腹腔内游离癌栓,纤维包裹症细胞渗透生长因子激发,肿
2、瘤种植,血行转移,胃癌原发灶,脱落种植,淋巴结转移,种植的机制,种植的过程,FCC,癌结节,胃 癌,大 肠 癌,黏 液 瘤,卵 巢 癌,肝 胆 系 癌,恶 性 腹 水,“腹腔种植”：早、多、重、差！,最常见、多发、严重，主要死亡原因之一,解决方案：腹腔热灌注化疗,概念：将含化疗药物液体、恒温充盈到腹腔、维持一 定的时间（恒温浸泡腹腔）针对性预防和治疗腹腔种植转移,关键词：温度、时间、容量、药物（HPPC、IHPC、HIPC、HIPEC）,二、理论基础,1.肿瘤热疗(Hyperthermia)加热使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度(4243)，引起肿瘤细胞死亡，而又不损伤正常细胞的一种治疗方法 公
3、元前400年西医之父古希腊Hippocrates:疾病首先以手术治疗，手术不能治疗的则用药物治疗，药物 不能治疗的可用热疗，热疗不能治疗则真的没有办法。Terashima HFukuoka Igaku Zasshi.2004;95(4):89-97.HILDEBRANDT B,et a1CritRevOncolHematol，2002，43(1),1975年、美国华盛顿、第一届国际肿瘤热疗会议：Storm将热疗定为第五种治疗方法,手术,放疗,化疗,生物治疗,热 疗,（1）直接杀伤 恶性细胞：4345产生致死效应；正常组织：47下能耐受1h以上，肿瘤细 胞能耐受的温度仅为43；,通而不畅 易出血
4、 血管床全部开放 血管壁缺乏神经感受器,（2）选择性杀伤,相对滞热5-10,（3）化疗增敏,（4）放疗增敏,（5）增强免疫功能,热疗可增加化疗敏感性，具有协调作用，机制：增加细胞膜通透性，加重DNA损伤；细胞无氧孝解增加，pH值降低，杀伤力提高；减少或防止癌细胞产生耐药性；肿瘤周边血供丰富，更高的药物浓度和疗效。,CHOI EK,et al.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443 EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)：65-72 OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：
5、208-212 汤睿，朱正纲，等世界华人消化杂志，2006，14(2)：144-151.,2.热化疗,热化疗增敏在相同的时间、浓度下，应用5-FU，DDP，THP进行CHPP，癌细胞凋亡率明显高于单纯热疗与单纯化疗之和（1+12）,4042:增敏作用 1+1=2 4345:协同作用 1+12,CHOI EK,et al.Hyperthermia.2003，19(4)：431-443 EHLERS E M，et alJ Cancer Res Clin Oncol，2002，128(2)：65-72OTHMAN T，et alPharmacology，2001，62(4)：208-212,汤睿等对
6、6株人胃癌细胞(AGS、MKN45、NCI-N87、SGC7901、SNU-1和SNU-16)和临床病例来源胃癌细胞，分常温对照、温热、常温化疗和温热化疗4组进行处理，评价温热化疗对人胃癌细胞的体外杀伤作用。,汤睿，朱正纲等.肿瘤，2007；27（6）：419-424,结论：温热和化疗抑制胃癌细胞增殖具有协同作用，温热增 强胃癌细胞对化疗的敏感性；温热化疗杀伤胃癌细胞 包括诱导凋亡和坏死两种形式，其中凋亡是主要形式。,热效应下产生的自我保护蛋白（抗体？）,HSP70家族是最丰富和最重要 当人体在高温下，HSP70合成明显增加,3、热休克蛋白(heat shock protein，HSP),研究
7、：热耐受性的消退与HSP70的降解呈平行关系,Expression of HSP70 and P-glycoprotein(P-gp)in human hepatocarcinoma HepG2 cells induced by heat shock and inhibiting effect of quercetin on them.Ai Zheng,2003,22(9):954-958.,徐明波等2研究发现，人宫颈癌HeLa细胞受热应激后产生HSP73/70蛋白的合成呈现一定的规律：受热后4h为其合成高峰，10h后明显减少，24h恢复正常，随着HSP合成消失，正常蛋白质合成逐渐恢复。,徐明
8、波，程素琦.热休克蛋白代谢过程中HeLa细胞热耐受性的变化.中国应用生理学杂志.1991：7(1)：39-42.,腹腔热灌注化疗的间隔时间,HPS70降解规律：24小时太长时间：影响恢复需要HPPC时HPS的资料（正在研究）间隔时间：24小时是科学的,43直接杀伤肿瘤细胞，大容量清除直径5mm以下腹膜转移灶；（对术后预防意义重大）热量和药物以高浓度均匀分布在整个腹腔内，提高化疗药物的穿透力，进入肿瘤深部；腹膜-血浆屏障可以调节化疗药物在腹腔及血浆中的比例，延缓抗癌药物的清除，减轻化疗毒性。,4.腹腔热灌注化疗(HPPC)的理论基础,对顺铂的药代动力学研究表明：腹腔平均药物浓度是血浆中的73倍，
9、约在给药后11.5 h达到血浆最大药物浓度，腹腔液体排出后仍有65的顺铂留在体内。热可增强卡铂细胞毒作用，当以8001200 mg/m2进行HPPC时，灌流液中药物峰浓度是血浆峰浓度的815倍。,Kunisaki C,et al.Hepatogastroenterology.2006;53(69):473-478.Kim JY,et al.Gastric Cancer.2001;4(1):27-33.Yonemura Y,et al.Hepatogastroenterol 2001;48:17761782.Panteix G,et al.Anticancer Res.2002;22(2)：13
10、29-1336,HPPC对直径5mm以下病灶有效,HPPC穿透深度,Yonemura Y,eds.Japan,Maeda Shoten Co,Ltd Kanazawa,1998.1-46,175-190,191-200,237-258.Hirese K,Katayama K,lida A,et al.Oncology,1999,57:106-114.,主要对象：游离癌细胞和5mm以下病灶（预防意义大）应尽量切除受累腹膜，减少肿瘤负荷,Samel等对9例胃癌已有腹膜转移灶者行胃大部切除和淋巴结清扫术后HPPC治疗（方案：丝裂霉素+顺铂）：,据此，他们认为HPPC仅对小的转移灶有杀灭作用，对大的转
11、移灶作用不大。因此，不少学者提出行HPPC前应尽量切除肉眼可见的癌灶以减轻肿瘤负荷。,Samel S.Eur J Surg Oneol.2000;26:222-226,Glehen等6将减瘤术切除后的状态分为5类 R0：无可见癌灶残留，细胞学阴性，切缘阴性；R1：无可见癌灶残留，细胞学阳性，切缘阳性；R2a：术后腹膜表面残留肿瘤结节直径20 mm。,Glehen O,Mithieux F,Osinsky D,et a1.J Clin Oncol,2003,21(5):799-806.Moran BJ,Mukherjee A,Sexton R.Br J Surg,2006,93(1):100-1
12、04.,Moran等发现，腹膜癌很难达到R0切除，R1与R0预后相似,将R0和R1称为完全减瘤术，将R2称为不完全减瘤术。,三、临床应用进展,1980年，Spratt 最早设计并应用了第1个原始腹腔热灌注装置，治疗腹膜假性黏液瘤伴腹水，减瘤术后，灌注2.5L林格氏液，1.5小时后升至42，注射化疗药物，8天后重复一次 结果：CEA由126.5mg/ml-22.6mg/ml 腹水消失，随访8个月未复发1988年，Fujimoto等在腹腔化疗的基础上，首次利用HPPC疗技术治疗胃肠恶性肿瘤，为胃肠癌的治疗提供了新途径目前，HPPC在预防和治疗胃癌腹膜种植转移的作用已得到了国外学者的广泛肯定。,应敏
13、刚等报告848例胃癌患者，随机分成HPPC组及对照组。HPPC方法：恒温水浴器从右上腹引流管持续注入恒温(45)生理盐水3000ml+顺铂80mg/m2+丝裂霉素20mg/m2，每小时灌注1000ml，维持3h，控制水温在4345。,应敏刚，等.中国临床医学 2005;12（2）:88-90.,结果表明：II期、III期、期胃癌及肿瘤浸润至浆膜的胃癌术后早期腹腔持续温热灌注化疗可减少局部复发率和远处转移率，提高3年生存率。,1、进展期胃癌相关研究,降低局部复发率、远处转移率,提高1年生存率、3年生存率比较,提高5年生存率,HPPC提高3、5年生存率11-29%、24-29%,HPPC能够有效清
14、除FCC,FCC(+)患者(39)根治性手术后生存率比较：,Kaibara N.Nippon Geka Gakkai Zasshi.1996;97(4):308-311.,FCC(-)患者(190)根治性手术后生存率比较：,Kaibara等报告234例FCC(-)/(+)的AGC,Fujimura等对58例胃癌术后分为三组进行对照研究 HPPC组:术后行IHCP+DDP300mg、MMC30mg/m2 化疗,灌注液盐水10L加热到4142 常温组：腹腔化疗+灌注盐水加热到3738 手术组：仅行手术治疗 结果：生存率 1年 2年 3年 HPCC组22例 95%89%68%常温灌注组18例 81%
15、75%51%单纯手术组18例 43%23%23%结论：IHCP能明显提高胃癌1、2、3年生存期,Verwaal VJ等报告105例结肠癌腹膜癌，随机分全身化疗组51例和减瘤术加HPPC组54例，中位生存分别12.6、22.2个月,IF:17.157 J Clin Oncol,2003;21(20):3737-3743.,2、结直肠癌相关研究,Verwaal VJ等报告117例结直肠癌腹膜癌行减瘤术+CHPP者，MMC（35 mg/m2），40-41，90min，中位生存期21.8个月。,IF：3.898 Ann Surg Oncol，2005，12(1)：65-71,2006年，美国第一届癌症
16、局部治疗国际研讨会，美国和欧洲55家医院专家对“结肠癌腹膜癌”形成治疗指南：减瘤术+HPPC,IF：3.898 Ann Surg Oncol.2007;14(1):128-33,北美、法国、意大利、德国、荷兰、西班牙、英国及澳大利亚等广泛开展这项技术。IF：8.46 Ann Surg，2006，224(4)：632-633.,意大利、法国、荷兰、美国等国已将CRS联合HPPC作为结直肠癌腹膜癌的标准治疗方法。,3、卵巢癌,Ryu 报告117例IC-III卵巢癌患者治疗组57例 CRSHPPC对照组60例 CRS以铂类为基础的化疗结果 HPPC 对照组中位无瘤生存期 48.7月 19.4月 5年
17、生存率 63.4 52.8 结论：HPPC 可改善生存期，降低复发率,Zanon等报告IIIBIIIC卵巢癌60例，随机分为两组，腹膜的残留结节2.5mm IHCP组：30例，CRS+1次IHCP，DP150mg/m2 45L、4143-60分钟 对照组：CRS随后两组治疗方法相同 结果：无瘤生存期（月）中位生存期（月）对照组17.1 28.1 IHCP组 24.4 37.8,Hager等前瞻性研究：36例腹腔广泛播散的耐药或复发性卵巢癌、17例合并腹水，平均已行12.5次化疗IHCP：4849，维持腹腔4243-1h 结果:所有癌性腹水均消失 累计生存时间平均为19月 1年累计生存率为65%
18、5年生存率为16%,4、HPPC腹膜假性黏液瘤（PMP）,IF 7.446 Ann Surg.2007;245(1):104-109,Smeenk 报告,荷兰癌症研究中心报告，19962004年，103例PMP行CRS+HPPC：90分钟，4044,IF:4.13 Baratti D.Ann Surg Oncol,2008,15(2)：526-534.,Baratti等报告104例PMP，CRS+HIPEC：CRS 42.5-60分钟，4-6L，700ml/min,DDP+MMC,IF:4.13 Baratti D.Ann Surg Oncol,2008,15(2)：526-534.,随访：1
19、-120个月，中位37,OS：总体生存率；PFS：疾病无进展生存期,OS与PFS 明显提高,5、HPPC-恶性腹水,崔书中等报告，应用腹腔镜辅助HPPC治疗16例胃癌伴恶性腹水，43，CR 90.5%，PR 9.5%IF：2.08 World J Gastroenterol 2010 April 21;16(15):1901-1907 Facchiano 等报告：应用腹腔镜辅助CHPP治疗5例胃癌术后恶性腹水，45，CR100%IF：2.491 Eur J Surg Oncol.2008;34(2):154-8 Garofalo 等报告：应用腹腔镜辅助CHPP14例恶性腹水，42，CR 93%
20、，PR 7%，有效率100%IF：2.491 Eur J Surg Oncol.2006;32(6):682-5,徐志龙等报道30例肺癌伴胸膜转移 分为A组（HPCC）15例，B组（对照组）15例A组:肺肿瘤和胸膜部分切除后，4547加入DDP NS 11.5L/min，胸腔4345，60分钟 B组:手术治疗结果：生存率 6个月 1年 2年 A组 87 67 53 B组 73 47 33 结论：IHCP治疗晚期肺癌是一种有效、安全的方法,6、肺 癌,Matsuzaki等报道22例肺腺癌并胸膜种植和胸腔积液：治疗组:11例，手术+HPPC1次，DDP200mg/m2,432h 对照组:11例仅手
21、术。结果:肿瘤细胞凋亡率 中位生存时间 对照组 2.82.0%6个月 IHCP组 25.24.6%20个月结论：胸腔HPCC能有效诱导凋亡，提高生存率。,1、HPPC作为术后的辅助治疗，可提高进展期胃癌、大肠癌、卵巢癌的5年生存率约15%以上（预防）（如果不能早期发现肿瘤，就尽早使用HPPC）2、提高腹膜假性黏液瘤5年生存率约40%以上（治疗）3、恶性胸腹水有效率90%以上（治疗）,综合文献资料结论,HPPC防治腹膜种植疗效独特！,1、技术方法简单：4248，人工、简易2、没有发挥HPPC的安全-有效的最大化3、虽然有效果，还没有达到最好效果4、急需建立新的技术方法,关 键：控 温 精 度,HPPC存在问题：技术方法,
