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1、PCI术后药物干预安全性考虑,目 录,PCI术后他汀干预的安全性问题造影剂性肾病与他汀肝功能异常与他汀他汀的药物相互作用,造影剂肾病的定义,造影剂肾病(CIN)是指血管内使用碘造影剂后2-3天引起的不能以其他原因解释的急性肾功能损害诊断标准：患者血管内注射造影剂48小时后血清肌酐(Scr)比造影前增加25%-50%，或Scr增加0.5-1.0 mg/dL(44.2 mmol/L)。Scr常于造影后的24-48小时升高，于3-5天出现峰值，7-10天恢复到基线水平，80%的患者表现为非少尿型急性肾功能衰竭。,Am J Med Sci.2007;334(4):283-90.,CIN的风险因素,典型
2、风险因素：患者造影前存在肾功能损害、糖尿病、高龄、使用肾毒性药物、血容量减少、使用大剂量或高渗透性造影剂、充血性心力衰竭；新风险因素：代谢综合征、糖尿病前期和高尿酸血症；尚有争论的风险因素：使用血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂、肾移植、糖尿病肾功能正常者、使用低渗造影剂的CIN高危人群和肝硬化患者。,J Urol.2007;178(6):2277-83,CIN的危害,CIN已成为继外科手术、低血压之后医源性急性肾功能衰竭的第三位原因1CIN的发生使患者的住院天数、住院费用有所增加，甚至还增加患病率和死亡率2,J Vasc Interv Radiol.2001;12(1):3-9 T
3、ech Vasc Interv Radiol.2006;9(2):42-9,Mehran et al.JACC 2004;44:1393-9.,低血压,IABP,CHF,年龄 75岁,贫血,糖尿病,造影剂用量,危险因素,5,5,5,4,3,3,总分,每 100cc3 1分,CIN风险评分,血清肌酐 1.5mg/dL,4,eGFR 60ml/min/1.73 m2,40 60 220 40 4 20 6,eGFR 60ml/min/1.73 m2=186 x(SCr)-1.154 x(年龄)-0.203X(0.742 女性)x(1.210 美国非洲裔),预测,或,IABP=主动脉内球囊反搏术CH
4、F=慢性心力衰竭,CIN 风险评分&1年死亡率,风险分组：风险评分：,5,6-10,11-15,16,Mehran et al.JACC 2004;44:1393-9.,低危 中危 高危 极高危,10mg,-2,-2,-2,-4,-0.8,-2,-2,-2,-2,-2,-1,0.4,-5,-4,-3,-2,-1,0,1,20mg,40mg,10mg,20mg,40mg,10mg,20mg,40mg,10mg,20mg,40mg,安慰剂,80mg,80mg,普伐他汀,辛伐他汀,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,血清肌酐的绝对变化,mol/L,均值,临床对照试验中血清肌酐水平自基线至最后一次就诊时的变化,-
5、2,-2,-2,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,所有的基线值和最后一次就诊时血清肌酐水平都在正常范围内,62-124 mol/L(0.7-1.4 mg/dL),瑞舒伐他汀对血清肌酐的影响与其他他汀相似,瑞舒伐他汀对肾功能的维护,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,p0.001，短期和长期治疗中瑞舒伐他汀 10mg,20mg 及40mg，与基线相比,66,67,68,70,70,71,67,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,基线GFR,治疗中,GFR,GFR变化(mL/min/1
6、.73m2),瑞舒伐他汀 10 mg,瑞舒伐他汀 20 mg,瑞舒伐他汀 40 mg,安慰剂,64,64,68,64,69,基线 GFR,治疗中,GFR,短期对照临床试验(8 周),长期开放治疗(96 周),n=2909(10 mg),n=371(安慰剂),n=1432(20 mg),n=2107(40 mg),n=893(10 mg),n=119(20 mg),n=109(40 mg),短期对照临床试验及长期开放治疗中安慰剂和瑞舒伐他汀治疗的患者GFR(肾小球滤过率)的变化,瑞舒伐他汀 5 mg,n=637(5 mg),65,n=263(5 mg),瑞舒伐他汀对肾功能的维护,mL/min/1
7、.73m2；基线时阴性 为 无或痕迹，阳性为 1+,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,0,1,2,3,4,5,6,年龄,岁,性别,高血压,GFR,2型塘尿病,尿常规蛋白,GFR 的变化均值,(mL/min/1.73m2),65,65,男性,女性,是,否,是,否,阴性,阳性,60,60,长期(96 周)服用瑞舒伐他汀 10mg 的患者 GFR 的变化,n=650,n=243,n=413,n=480,n=356,n=537,n=590,n=303,n=61,n=832,n=836,n=46,瑞舒伐他汀对肾功能的影响,超过10,000名患者服用瑞舒伐他汀
8、(10-40mg)3.8年后，肾功能未发生改变或有轻微改善的倾向本证据来自所研究组的患者中，包括那些有进行性肾病风险的患者，如老年、糖尿病、高血压或先前已存在肾功能不全/蛋白尿且在治疗期间*尿蛋白检测呈阳性的患者,*尿蛋白试纸阳性定义为从基线无蛋白或有痕迹到服药后+;用相关 GFR 测量方法评估,Vidt DG et al.Cardiology 2004;102:52-60,5 X ULN,P=0.75,(n=1389),3-5 X ULN,Fellstrom B et al.N Engl J Med 2008:360;1395-1407,瑞舒伐他汀不影响EASD患者的肾功能,(n=1387)
9、,P=0.99,目 录,介入心脏病学时代的开启PCI术后他汀干预的安全性问题造影剂性肾病与他汀肝功能异常与他汀他汀的药物相互作用,1.2%,8.1%,7.2%,0.2%,5.8%,5.3%,0%,3%,6%,9%,80mg阿托伐他汀,10mg阿托伐他汀,*P0.001,肝转氨酶升高,不良事件,停药,John C.LaRosa,et al.N Eng J Med.2005;Early release,阿托伐他汀对肝功能的影响(TNT研究),高剂量阿托伐他汀80mg治疗，肝酶异常增加6 倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。,他汀诱导肝酶异常的原因,他汀相关肝酶异常的原因不明，常规剂量时发生率并不
10、总是高于安慰剂组。转氨酶升高可能为脂质下降(血液？肝细胞?)的药动学效应。,肝酶升高,他汀剂量,老年性别并存疾病(包括肝病)联合用药饮酒他汀的种类,他汀相关肝酶异常的转归,减量/停药,肝酶多能恢复正常,即使不调整剂量，70%仍可自行下降(一过性肝酶异常),肝酶增高者继用他汀,亦无肝衰竭的报道,使用大剂量他汀,无证据表明与明显肝损伤及肝衰竭有关,他汀相关肝酶异常,他汀相关转氨酶异常的处理,合并严重肝损伤和肝功能不全症象者不管转氨酶高低及其成因，均应立即停药并转肝病科处理他汀所致无症状性孤立性转氨酶增高者轻度增加，无需停药半月内连续2次 3ULN，减量或换药其他原因所致肝酶异常或慢性活动性肝病可继
11、用他汀联合使用保肝药物有助于医患沟通和减少医疗纠纷,没有科学依据支持长期监测的必要性，因为肝酶监测并不能提供临床益处，反而有可能造成不适当的停药并增加费用,Am J Cardiol 2006;97suppl:77C81CAm J Cardiol 2006;97suppl:89C94C,他汀治疗过程中肝功能的监测(国外),肝脏安全性检查：基线检查：开始治疗前复查：开始治疗后12周，或剂量增加后12周,达标、安全,未达标,6-12月复查,调整剂量,达标、安全,4-8周复查 6-12月复查,中国成人血脂异常防治指南（2006修订版草案）,他汀治疗过程中肝功能的监测(中国),开始药物治疗时安全性检查(
12、肌酶、肝酶等),*P0.001 vs rosuvastatin,大鼠原始肝细胞和培养的成纤维细胞中IC50值与log比值,10,5,瑞舒伐他汀,西立伐他汀,普伐他汀,辛伐他汀,10,-2,10,-1,10,0,10,1,10,2,10,3,10,4,log比值,3.3,-0.14*,3.3,0.54*,IC50(nM)对数标尺,肝细胞,成纤维细胞,各类他汀类药物的肝脏选择性,Buckett et al.,(2000),大鼠肝细胞和成纤维细胞胆固醇合成抑制与瑞舒伐他汀浓度的关系,成纤维细胞 IC 50=331nM,肝细胞 IC50=0.16nM,胆固醇合成抑制平均百分比,浓度（nM）,Bucke
13、tt et al.,(2000),瑞舒伐他汀肝细胞选择性高,瑞舒伐他汀治疗，肝脏影响小,*连续检测2次升高正常上限的3倍,Brewer HB.Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K,氟伐他汀(20,40,80mg),瑞舒伐他汀(10,20mg),洛伐他汀(20,40,80mg),阿托伐他汀(10,20,40,80mg),辛伐他汀(40,80mg),0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C 的降低(%),ALT 正常上限 倍(%),ALT正常上限3 倍*:LDL-C 降低的百分比幅度,1.Brewer H
14、B.Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29K2.Shepherd J et al.Am J Cardiol 2004;94:882-888,瑞舒伐他汀的肝脏安全性,虽然肝转氨酶升高不常见，但被认为是他汀类药物治疗的并发症之一临床试验中10-40mg 瑞舒伐他汀引起的血清转氨酶*显著性升高的发生率很低(0.2%)，与目前已上市的其他他汀类药物中所观察到的发生率相似1,2,*在2个连续场合发生ALT 3 x ULN,他汀肝脏安全性的评价,目前市场上的他汀，总体是安全的，且耐受性良好。综合已有证据，支持他汀是对肝脏安全的药物ALT升高：起始或中等剂量的发生率1%，高剂量8
15、0mg/d 3%，转氨酶异常与临床肝病发生率增高不具有相关性他汀相关的孤立转氨酶升高，不代表明显肝损害或肝功能不全从预防心脑血管死亡的获益来看，使用他汀获益更多，在临床中需充分使用他汀，无需过分关注肝毒性相对而言，瑞舒伐他汀的肝脏安全性更好,目 录,PCI术后他汀干预的安全性问题造影剂性肾病与他汀肝功能异常与他汀他汀的药物相互作用,药物安全性至关重要,在美国每年发生超过200万例严重的药物副反应（ADRs）每年有10万人死于药物副反应ADRs是第4位的死因 超过呼吸系统疾病、糖尿病、艾滋病和交通事故在医院中的 ADRs，其中35%原因为药物相互作用，是可以预防的,Lazarou J et al
16、.JAMA 1998;279(15):1200-5.Gurwitz JH et al.Am J Med 2000;109(2):8794.,American Society of Health Systems Pharmacists:Patient Concerns National Survey Research Report,1999.,N=1008,表示关心,初级保健中患者最关心的问题,PROSPER Study Group.Lancet.2002;360:1623-30.,多种药物合用临床常见且不可避免,患者数,药物治疗数,0,100,200,300,400,500,600,700,安
17、慰剂(n=2913),普伐他汀(n=2891),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,16,0,平均伴随药物治疗数=3.6最大伴随药物治疗数:安慰剂=14 普伐他汀=16,PROSPER研究中合并药物数,合并多种心血管用药日渐增多,急性心肌梗塞出院患者中合并使用ACEI、阿司匹林、-受体阻滞剂和降脂药情况的10年变迁,Spencer et al,American Heart Journal 2005,150(4):838-842,正在应用药物数,发生相互作用比例(%),0,25,50,75,100,2,4,8,18%,50%,90%,Williams et al.I
18、r J Med Sci.1999.Weideman et al.Hosp Pharm.1998;33:835-840.,联合用药产生药物间相互作用的机率,药物相互作用,药物相互作用是指两种或以上的药物同时或先后使用时，其吸收、分布或排泄受影响，发生可觉察的改变，出现期望的、无关紧要的或不利的作用。,药物相互作用的不利影响,药物相互作用主要发生在药物代谢的过程中,多数药物需要进行代谢后，生产水溶性物质后，从肾脏排出部分药物被称为“前药”，需经代谢后产生活性成份，发挥作用现有60%以上的药物是通过细胞色素P450酶代谢的细胞色素P450酶3A4是主要的同工酶多种药物通过同一酶代谢时，易产生相互作用
19、。,他汀的药物相互作用,Ballantyne C et al.Arch Intern Med 2003;163:55364Corsini A.Cardiovasc Drugs Ther 2003;17:25777,与CYP 450 3A4 相互作用的常用药物 心血管药物(华法令、钙离子拮抗剂、氯吡格雷、贝特类、地高辛、烟酸)抗菌药(克拉霉素、红霉素)抗哮喘药物(茶碱)免疫抑制剂(环孢素)胃肠道药物(奥美拉唑),阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀,CYP 450 3A4,CYP 450 2C9,氟伐他汀瑞舒伐他汀,他汀与氯吡格雷的药物相互作用,阿托伐他汀引起氯吡格雷抗凝作用的减弱呈剂量反应效应,阿托伐他
20、汀,Lau et al,Circulation 2003;107:32-37,血小板凝集比例,他汀与氯吡格雷的药物相互作用(CREDO研究),Circulation 2003;108:921-4,瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢,Am J Cardiol.2006 Apr 17;97(8A):61C-68C,与下列药物无明显的相互作用：氟康唑/酮康唑/依曲康唑非诺贝特地高辛经CYP 450途径介导的药物相互作用的临床意义有限：口服避孕药 乙炔雌二醇和炔诺孕酮的水平 制酸剂 瑞舒伐他汀浓度 50%红霉素 瑞舒伐他汀的血浆浓度 20-30%华法林 INR 药物相互作用导致不推荐使用：吉非
21、罗齐 瑞舒伐他汀的血浆浓度 2倍药物相互作用导致禁忌同时使用：环孢霉素 瑞舒伐他汀的血浆浓度 7倍,瑞舒伐他汀 Summary of Product Characteristics;Martin PD et al.,(2001);Cooper et al.,(2001);Kemp et al.,(2001),瑞舒伐他汀：药物间相互作用有限,总 结,PCI作为临床一种有效的治疗方式备受青睐 PCI术后他汀干预的安全性问题不容忽视，尤其是造影剂性肾病、他汀相关性肝功能异常、他汀相关的药物相互作用瑞舒伐他汀干预治疗，有效且安全瑞舒伐他汀长期治疗(3.8年)，肾功能未发生改变甚至可有轻微改善的倾向瑞舒伐他汀肝细胞选择性高，对肝功能的影响小瑞舒伐他汀不经CYP450 3A4途径代谢，药物相互作用小,
