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1、合理应用喹诺酮类抗菌药物,苏大附一院 王翎,肺炎链球菌的耐药性日益严重，成为呼吸道感染的全新挑战,耐药率（%）,N=214,N=564,N=410,中国肺炎链球菌对青霉素耐药的发展趋势,*王辉等，中华结核和呼吸杂志 2004年3月第27卷第3期，155-160,亚洲大环内酯类耐药的肺炎链球菌,-ermB 更常见于(50%)中国,台湾，斯里兰卡，韩国-mefA 更常见于 香港，,新加坡，泰国，马来西亚-大多数国家 MIC90 12 mg/L.,Song et al,Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2004;53(3):457-463.,耐药率（%）,我
2、国肺炎链球菌的红霉素耐药基因型,赵铁梅，刘又宁.中华内科杂志.2004；43（5）:329-332,N=148,全球肺炎链球菌对氟喹喏酮的耐药分布,1、PROTEKT study HMR 3647A/v001-2000/2001.2、song AAC 2004,王睿等，中华检验医学杂志2004年11月第27卷第11期,中国肺炎链球菌对氟喹喏酮的耐药数据,抗菌药物对肺炎链球菌的抗菌活性（n=143）抗菌药物 MIC50 MIC90 S I R 莫西 0.063-0.125 0.25-0.5 95.8%0.7%3.5%左氧 0.25-0.5 2-4 90.2%2.1%7.7%,病原菌耐药所带来的临
3、床启示？,小结一：合理应用抗生素总体原则,肺炎链球菌对青霉素耐药率在上升，进一步应用会诱导耐药的增加，从轮换使用抗生素的角度出发，临床医生应考虑选用其它药物。肺炎链球菌对大环内酯类耐药已非常常见，而且多属于高耐，再继续使用大环内酯类抗生素治疗肺炎链球菌引起的感染已不合适肺炎链球菌对新一代氟喹诺酮类药物耐药率很低。而且对耐青霉素和耐大环内酯类抗生素的肺炎链球菌仍然有效,确保临床疗效，减少耐药产生,小结二：喹诺酮仍然是医生的主要选择之一,喹诺酮是目前对抗肺炎链球菌最有效，最可靠的药物合理应用喹诺酮，使其能够长期发挥效果，成为未来的重要问题。,合理应用喹诺酮药物,合理应用喹诺酮药物的总体目标和原则：
4、,治愈患者疾病，达到最佳的临床效果,同时预防并减少耐药的产生,抗菌活性强（包括耐药菌株）杀菌速度快良好的药代/药效学特点：靶组织分布浓度高持久维持血药浓度高于致病菌MIC达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值预防并减少耐药产生,合理应用喹诺酮药物原则,新氟喹诺酮的结构及其意义,减少主动外排引起耐药(肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌)增强抗G+菌活性,减少G+菌耐药性的发生增强抗厌氧菌活性,NH,N,N,F,H,H,O,O,O,OH,H3C,*HCI,阿扎环,莫西沙星的化学结构,对革兰阴性菌的 MICs值低,氟喹喏酮的作用机理,拓扑异构酶 IV(parC,parE),拓扑异构酶 II(gyrA,gyr
5、B),莫西沙星,氟喹喏酮,氟喹喏酮耐药的发生机制,氟喹喏酮耐药机制拓扑异构酶靶位改变，引起可以播散的稳定耐药药物外排泵单一作用靶位的氟喹喏酮可以杀死敏感菌株，但是不能杀死该靶位突变的耐药菌，进而选择出耐药菌株双重作用靶位的氟喹喏酮不但可以杀死敏感菌株，同时可以杀死单一靶位突变的耐药菌，减少耐药发生,Piddock LJ.Drugs.1999;58(suppl 2):11-18.,莫西沙星-真正双重靶位作用的喹喏酮,“莫西沙星被证实可以同时作用于DNA旋转酶、拓朴异构酶IV而发挥抗菌功效。因此，我们现在已经拥有了可用于临床的、具有双重靶位作用，耐药产生低且安全性好的氟喹喏酮类药物。“Fisher
6、,Heaton等，2004,J.M.BLONDEAU et al,Journal of Chemotherapy Vol.16-S n.3(1-19)-2004,防突变浓度(MPC),MPC 是防止细菌产生耐药突变的抗菌药物浓度实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到清除感染目的同时，兼顾防止耐药的产生,Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.,10亿中有2个,10亿中有200个,10亿中有20000个,耐药突变株的选择性扩增,野生株,耐药突变株,免疫功能受损,免疫功能健康,感染被清除,播散
7、,爆发流行,MIC,野生株,耐药突变株,在自身免疫系统的帮助下,感染被清除,X,感染被清除,MPC,耐药突变株的选择性扩增,突变选择窗口(MSW),敏感菌株被抑制单一靶位突变菌株不被抑制耐药菌株选择性增殖,喹诺酮类的MPC比较,为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），需要喹喏酮类的浓度在相当长的时间内等于或高于MPC 莫西沙星的血清浓度18h内均高于 MPC90，而左氧氟沙星为 0 h喹喏酮对临床分离的肺炎链球菌的活性 药物 MIC90 MPC90 Cmax Time MPC90莫西沙星 0.25 2 4.5 18 h左氧氟沙星 1 8 5.7 0,Hansen GT et al.Antimic
8、rob Agents Chemother.2003;47:440-441.,莫西沙星血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,Wise R.Clin Drug Invest.1999;17:365-387.Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:433-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.,时间（h）,血清浓度（mg/L）,Blondeau JM et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45:4
9、33-438.Hansen GT et al.Antimicrob Agents Chemother.2003;47:440-441.,左氧氟沙星血清浓度与 MPC 的关系（对于肺炎链球菌）,血清浓度（mg/L）,时间（h）,小结,为更有效的杀灭病原菌（包括耐药菌株），减少耐药的产生，临床治疗应选用药物浓度达到或超过MPC的时间足够长的喹诺酮。,新喹喏酮莫西沙星较左氧氟沙星的优势,分子结构优化，增强革兰阳性菌及厌氧菌抗菌活性双重靶位，减少耐药产生的可能性莫西沙星杀菌速度快，起效速度快(临床,体外)对有和无突变的肺炎链球菌均有杀灭能力药物浓度大于MPC的时间长，有效防止耐药产生 血清和靶组织的药
10、代动力学/药效学（PK/PD)优势,提示较高的临床疗效及较低的耐药产生,In Patients who truly warrant antimicrobial therapy,consideration must be given to use of the most potent agents in a particular class as the most effective means of not only achieving a favorable therapeutic outcome,but also preventing the emergence of antimicrobial resistance.Gary V.Doern(Clin Infect Dis 2001;33(Suppl 3):S187-92.),结 语,谢谢!,
