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1、治疗药物监测(Therapeutic Drug Monitoring,TDM)和目标浓度干预(Target Concentration Intervention,TCI),焦正复旦大学附属华山医院,内容简介,TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(Bayesian forecasting)应用实例应用软件介绍,Nick Holford.Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13,内容简介,TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其
2、来源贝叶斯预测(Bayesian forecasting)应用实例应用软件介绍,Nick Holford.Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13,治疗药物监测(TDM),发展和定义起源于上世纪60年代：茶碱、苯妥英结合色谱分析技术和药动学原理设计给药方案TDM 测浓度有效治疗浓度（或治疗窗）局限于经验性选择地浓度范围参考浓度范围未考虑药物的效应,TDM有效治疗浓度571例地高辛血药浓度与疗效关系表,目标浓度干预(TCI),综合药物动力学和药效动力学利用所有 的病患个体的相关信息生理、病理和疾病进程解释观察到的浓度和效果提供了一种治疗策略（方法）可采用类似的研究方
3、法进行评估,PK/PD和疾病进程,目标效应可随疾病的状态而变化,S(t)=S0+Nat.Hx.+Plac+Active 疾病状态 S(t)S0：疾病基线状态 Nat.Hx.自然历史 Plac:安慰剂效应Active:实际治疗效应,他克林治疗阿尔茨海默,疾病自然进程,总效应=疾病进程+安慰剂+药物,安慰剂效应,他克林作用,Holford NHG.The population approach:Measuring and managing variability in response,concentration and dose.Brussels:COST BI European Commiss
4、ion;1997,97-104,治疗浓度范围和目标浓度,治疗浓度范围为确定给药剂量，引入了不确定性未提供选择剂量的指导在治疗浓度范围内的所有浓度都是相等的目标浓度应用药动学原理可直接计算达到某一浓度所需的剂量,目标效应 What do we know?,茶碱的Emax：映了相对于基线的最大改善程度PEFR=baseline+EmaxPEFR:呼气峰流速值,目标效应 How can we find out?,效应连续变量:PEFR(呼气峰流速值)分类变量:感染治愈与否，是否预防器官排斥发生频率：癫痫发作频率生物标志物（描述药物的临床药理作用）定量药理研究方法群体PK/PD-疾病进程阐明浓度-效应
5、的关系,目标浓度 What do we know?,一项前瞻性研究表明，茶碱浓度为 10mg/L 相对于 20mg/L，PEFR(呼气峰流速值)显著改善，恶心和呕吐发生率显著下降上述药动学参数是体重70Kg的成年人,TCI的一般过程,观察和修正,PD 原理,PK 原理,范例：茶碱,徐某，男，70kg,目标效应（TE）：PEFR 增加 200 L/min,茶碱的PK，PD参数：Emax=344L/min,EC50=11mg/L,目标浓度 How can we find out?,药动参数清除率CL和表观分布容积 Vd,负荷剂量=15 mg/L x 35L=525 mg维持剂量=15 mg/L x
6、 2.8L/h x 12 h 500 mg,内容简介,TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(Bayesian forecasting)应用实例应用软件介绍,Nick Holford.Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13,变异个体间变异和个体内变异,变异的种类,群体变异(PPV)0.25(50%)个体间变异(BSV)0.16(25%)不同个体的系统差异个体内变异(WSV)0.09(30%)个体内的随机变异PPV=BSV+WSV(50%)2=(40%)2+(30%)2,变异 固定效应和
7、个体间变异,药物浓度,肌酐清除率,时间,主要经肾脏清除的药物（如氨基糖甙类抗生素）,个体间变异,药物清除率,变异和 TCI,可接受的变异 PPV TCI 不必要 可接受的变异 WSV TCI 无用 WSV 可接受的变异 PPV TCI 有用PPV:群体间变异 population parameter variabilityWSV:个体内变异 within-subject variability,研究方法,最佳方法 临床常规（稀疏）数据中提取有用信息群体分析可提供参数的群体值固定效应（协变量模型）个体间变异 和 个体内变异（残差变异）,内容简介,TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓
8、度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(计算个体PK/PD参数)应用实例应用软件介绍,Nick Holford.Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13,Bayesian反馈法(1),个体内变异,个体间变异,个体参数,群体参数,患者的血药浓度数据,群体数据库,群体药动学参数估算程序处理数据,群体药动学参数,患者的血药浓度数据,Bayesian进行参数估算,个体药动学参数,设计患者个体给药方案,Bayesian反馈法 流程图,Bayesian反馈法(4),最大后验概率(MAP)Bayesian 法（非线性最小二乘法）迭代两步 贝叶斯方法(
9、IT2B)参数最大期望值 法(EM)非线性混合效应模型(NONMEM)非参群体联合密度的多重模型Bayesian法 非参数最大似然非参数最大期望值(NPEM),内容简介,TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(计算个体参数)应用实例应用软件介绍,Nick Holford.Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13,他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究,张关敏等.药学学报.2008,43(7):695-701,材料和方法,回顾性研究单中心：北京中日友好医院58例肾移植患者的802个
10、常规监测数据全血稳态血药浓度EMIA 微粒子酶免疫分析法数据分析：NONMEM,结果,谷草转氨酶(AST)，红细胞压积(HCT)术后时间(POD)（单位：月）合用CYP3A4抑制剂,X 0.582（合用佩尔地平）X 0.842（合用地尔硫卓）,www.poppk-beijing.org/,所有患者的平均值,X 0.582（合用佩尔地平）X 0.842（合用地尔硫卓）,含固定效应，但未考虑变异,卡马西平和丙戊酸的群体PK研究和个体化给药,Therapeutic drug monitoring,2003,25(3):279286,病例数 M F 样本卡马西平 240 156 464丙戊酸钠 114
11、 85 247多中心临床研究上海：华山医院、长征医院、儿科医院北京：天坛医院南京：脑科医院,多中心、前瞻性研究,卡马西平PPK模型,CL/F=0.0623(日剂量)0.406(体重)0.315 1.42(如合用 苯妥英)1.12(如合用 苯巴比妥)1.22(如合用 丙戊酸且日剂量 18mg/Kg)0.855(如年龄 65)V/F=1.28 体重 Ka=1.2其他因素性别、制剂、合并用药（托吡酯、氯硝西泮）,CL/F=0.102(日剂量)0.197(体重/60)0.696 1.36（如合用卡马西平）1.25(如合用苯妥英)1.11(如合用苯巴比妥)V/F=8.32(体重/60)Ka=1.9其他因
12、素性别、制剂、合并用药（托吡酯、氯硝西泮）,丙戊酸PPK模型,模型预测性能检验,ID,林玮玮等.福建医科大学附属第一医院,卡马西平病例(1),吴某某，女，29岁，体重56Kg原服用奥卡西平早 0.6g、晚0.3g，丙戊酸 0.2g t.i.d近一个月每日都有发作，最多一日四次以上，该患者病史中卡马西平治疗效果较好曾服用得理多 0.2g t.i.d，白细胞下降到 2.8109，停用医生要求估算最低有效剂量卡马西平 4 mg/L丙戊酸的 50 mg/L,林玮玮等.福建医科大学附属第一医院,卡马西平病例(2),结合病人作息时间,拟定的服药时间为早8:30,午15:30,晚21:30计算常用剂量下的稳
13、态谷浓度VPA 100mg,200mg,500 mg t.i.d.CBZ 100mg,150mg,400 mg t.i.d.选择达到预期目标浓度的给药方案,林玮玮.福建医科大学附属第一医院,卡马西平病例(3),经计算，推荐方案为丙戊酸 0.3g tid 52.16g/m 得理多100 mg tid 4.74g/ml服药3个月后，早上 9:30采血丙戊酸钠 56 g/ml，偏差 6.9%卡马西平 5.1 g/ml，偏差 7.1%3个月来发作逐渐减少，3月无发作白细胞检查都正常，5.67109,林玮玮.福建医科大学附属第一医院,内容简介,TDM和TCI的比较治疗浓度范围（治疗窗）和目标浓度目标效应
14、和目标浓度变异（个体化给药的原因）变异及其来源贝叶斯预测(Bayesian forecasting)应用实例应用软件介绍,Nick Holford.Br J Clin Pharmacol 1999 48 s1 9-13,免费软件,JPKDhttp:/pkpd.kmu.edu.tw/jpkd/Kaoshiung Medical University,TaiwanTCI Workshttp:/www.tciworks.info/index.htmlUniv of Queensland and Univ of Otago他克莫司（FK506）www.poppk-beijing.org/北京大学药学院,谢 谢!,
