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1、2023/11/17,1,药物临床试验检查中常见问题探 讨,夏培元国家药物临床试验机构第三军医大学西南医院,2023/11/17,2,一、药物临床试验检查主要工作要点二、现场检查常见问题,内 容,2023/11/17,3,药物临床试验 检查主要工作要点,2023/11/17,4,检查的目的,机构和专业资格认定（初检或复检）试验新药注册审评（项目核查）在人体临床试验中贯彻施行GCP保证新药临床试验实施全过程的科学规范、数据和报告的真实可靠最大限度的保护受试者的安全和权益促进并逐步形成国家层面的规范临床研究体系,2023/11/17,5,核查依据的法规,药物临床试验质量管理规范ICH-GCP赫尔辛
2、基宣言中华人民共和国药品管理法中华人民共和国药品注册管理办法中华人民共和国药品管理实施条例药物临床试验机构资格认定办法(试行),2023/11/17,6,资格认定的内容和要求,试验机构 组织架构、办公室、伦理委员会试验专业专业组构成、设施、制度及SOP人员、设施、制度及SOP是否较好地理解和掌握GCP知识和试验技术？是否满足GCP对开展试验的要求？,2023/11/17,7,试验机构1、办公室实际运行情况。制度及SOP是否能保证 对试验实施质量的管理。质量管理体系2、伦理委员会实际运行情况 受试者权益、试验质量试验专业 1、研究者、设施、制度及SOP是否能保证试验 实施质量的要求2、已开展或完
3、成的药物试验质量情况,资格复检的内容和要求,2023/11/17,8,机构资格认定办法(试行)第六条 规定申请资格认定的医疗机构应具备条件：（一）已取得医疗机构执业许可；（二）申请资格认定的专业应与医疗机构执业 许可诊疗科目一致；（三）具有与药物临床试验相适应的设备设施；（四）具有与承担药物临床试验相适应的诊疗 技术能力；,资格认定的内容和要求,2023/11/17,9,（五）具有与承担药物临床试验相适应的床位数 和受试者人数；（六）具有承担药物临床试验的组织管理机构和 人员；（七）具有能够承担药物临床试验的研究人员并 经过药物临床试验技术与法规的培训；（八）具有药物临床试验管理制度和标准操作
4、规程；（九）具有防范和处理药物临床试验中突发事件的 管理机制和措施。,资格认定的内容和要求,2023/11/17,10,机构检查要点,办公设施条件更新和完善人员设置（分工和职责）、培训与现场考核制度与SOP文件可操作性？是否及时更新？近三年承担临床试验项目情况记录,2023/11/17,11,由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的 独立组织？活动的独立性职责：核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护制度、SOP及其相关记录,伦理委员会（Ethics Committee）,机构检查要点,2023/11/17,12,试验机构现场检查常见问题,
5、办公室部分或完全不能运行（人员、软硬件）伦理委员会组成欠合理，缺乏必要的设施和人员知识和试验技术理解不全面、掌握欠佳制度和未涵盖试验重要环节，欠可操作性相关记录不完整（人员更新及其培训，试验审查记录、SAE处理及追踪等）,2023/11/17,13,一、专业科室与试验相关的设施与设备床位数、主要收治病种及其患者量试验相关的设施与设备试验药物与试验用品专用储藏设备专业必备的特殊医疗和抢救设备（使用、维修记录）受试者接待场所（保护隐私）试验资料保存场所,临床试验专业检查要点,2023/11/17,14,二、专业组人员及组成临床专业的特长、资格和能力试验要求的专业知识及经验 GCP及相关法规培训及理
6、解专业组人员组成：主要研究者、研究者、协调研究员等 分工职责是否合理检查方法现场考核，检查相关记录,临床试验专业检查要点,2023/11/17,15,三、试验专业管理制度及SOP制度：试验药物管理、人员培训、仪器设备 管理、档案管理、应急预案标准操作规程（包括急救SOP）：修订和补充？可操作性？检查方法：文件及其执行情况,临床试验专业检查要点,2023/11/17,16,四、专业的质量控制与保证质控人员组成及培训质量控制SOP，可操作性？专业实验室检测及质量认证质控记录及监察、稽查、视察记录 检查方法：考核质控人员、查看相关文件记录,临床试验专业检查要点,2023/11/17,17,五、试验药
7、物及用品的管理管理方式：机构中央专属药房？专业科室专人、专柜储存条件：设施、环境温湿度管理记录：接收、分配、回收和销毁检查方法考核保管人员、检查设施及记录,临床试验专业检查要点,2023/11/17,18,试验专业现场检查常见问题,专业组分工不明确，职责不清楚。无主要研究者授权并注明参与研究的起止时间的记录研究人员承担该项试验的专业特长、资格与能力有欠缺专业负责人或研究团队大多数人员对GCP的理解不到位对临床试验技术缺乏必要的了解方案培训不到位，不能严格按照方案并遵循GCP,现场检查常见问题,2023/11/17,19,制度及其简单抄袭或错误较多缺乏专业特色相关人员对应遵循的内容不清楚,试验专
8、业现场检查常见问题,2023/11/17,20,应急措施及风险意识:抢救预案不完整：人员、通讯、时间等要求研究人员不了解抢救预案内容，风险意识淡薄试验伦理学要求和规定不清楚,试验专业,现场检查常见问题,2023/11/17,21,药物临床试验实施的主要阶段项目的接受和启动：任务接受；方案制订和批准；确定研究组人员及其培训项目的实施：开始纳入受试者到最后一名受试者 随访完毕；数据核查和完成统计项目结束：总结、揭盲；资料归档,试验项目核查,2023/11/17,22,项目归档资料制度及其更新研究者履历及培训试验方案制定伦理审查和知情同意方案执行和试验记录AE和SAE的记录与报告试验药物的管理总结报
9、告,试验项目相关文件记录检查的要点,2023/11/17,23,项目的接受和启动阶段的文件记录,机构办公室对接受项目的相关记录、项目批件和研究者手册、药物包装批号信息及药检报告由申办方及主要研究者共同签字签章、符合要求的方案知情同意书内容及表述符合要求临床试验协议,2023/11/17,24,机构办公室接受项目记录不全；研究者手册、批件和临床试验药物药检报告及包装批号信息等有欠缺研究组：简历未及时更新；职责分工与PI授权记录不一致；缺少与试验项目相关的培训记录方案缺少主要研究者签名或签名日期在项目启动后，无申办者或研究单位签章伦理委员会审查为“作必要修正后同意”，但缺少最终“同意”的批件,项目
10、的接受和启动阶段常见问题,2023/11/17,25,项目实施阶段的文件记录,项目启动时间及培训记录与试验方案批准时间知情同意符合要求受试者入选/排除标准与方案一致 实验室检查项目与方案一致给药剂量、间隔及疗程与方案一致观察访视点与试验方案一致合并用药记录，关注有无违反方案以及影响疗效评判或安全性评价的合并用药,2023/11/17,26,知情同意书符合要求，用语通俗易懂应在受试者接受任何与临床试验相关的特殊程序和治疗前书面签署特殊人群（无行为能力的受试者、儿童、紧急情况）的签署涉及试验药物重要信息的改变，应获得伦理委员会批准后，再次由受试者同意,项目实施阶段的文件记录,2023/11/17,
11、27,受试者仅签署姓名，未注明签署日期或有误受试者没有得到一份知情同意书知情同意书上缺少与研究者联系信息法定代表人签署知情同意书时，仅签受试者姓名，未签本人姓名并没有署明与受试者的关系知情同意书签名样与受试者代码确认签名不一致,知情同意书及知情同意常见问题,2023/11/17,28,知情同意书签署的问题表现形式受试者和知情同意执行人签署日期不一致知情同意执行人代签日期签署日晚于与研究有关的操作和检查日未签署最新版本的知情同意书完全民事行为受试者由家属代签找其他人代签知情同意书伪签,知情同意的常见问题,2023/11/17,29,知情同意的常见问题,知情同意书签署问题的可能原因对知情同意的意义
12、和执行过程理解有误担心受试者完全知情后退出研究未认识到准确记录知情同意时间的意义在知情同意前做没有任何危险操作和检查不影响受试者的权益机构办公室伦理委员会申办者研究者沟通出现问题，未及时得到最新版知情同意书,2023/11/17,30,注意签署知情同意的时间点。区分临床常规与试验相关操作和检查的不同受试者有权力在任何时候退出研究执行前应核对伦理批件上知情同意书的版本号掌握知情同意的要领：无行为能力人、文盲、危急重症患者 发现问题，应立即向伦理委员会及申办者报告 评估其严重性，讨论是否有必要对此受试者重新作知情同意或退出研究,知情同意的常见问题的处理,2023/11/17,31,受试者纳入偏离方
13、案（不符合排入选标准）重大方案违背没有后续的改进措施实验室检查未做或缺项未在规定的访视窗口期完成访视研究过程中使用方案禁忌使用的合并用药或进行方案禁止的临床操作或检查给药间隔不符合方案规定或缺乏完整的试验药物给药记录疗效评价不当,项目实施阶段未严格遵循试验方案,2023/11/17,32,入组相关的检查检验验报告时间晚于入组时间研究者预估有误窗口期延误研究者疏忽、受试者不愿按时随访错发药物或合并使用了禁用药物不细致或操作有误原始数据记录或CRF填写缺失，修改不规范AE和SAE记录缺失或处理不规范伪造原始资料试验药物的接收、发放、给药、回收及销毁记录不完整对统计人员提出的Query未及时回答并保
14、存总结报告的内容与统计分析报告及数据库数据不一致,项目实施阶段常见问题表现形式,2023/11/17,33,原始记录及CRF填写:反复修改，但未注明修改的原因，研究者未签署姓名及日期CRF记录与原始记录不一致原始数据缺失（给药记录、采血记录、样本处理记录等）或不能溯源不能长久保留的原始数据没有复印保留（如热敏纸）使用废纸记录或把CRF直接作为原始资料,项目实施阶段常见问题,2023/11/17,34,试验药物的管理温、湿度记录的频率与方案要求不一致（每天记录或每周记录）试验药物保存、发放及回收的数量不吻合，且没有任何说明试验药物若由医院完成销毁，没有相应的文件支持或销毁记录,项目实施阶段常见问
15、题,2023/11/17,35,违背方案行为的防范,启动前进行方案培训，检查效果设计便于携带的小册子，便于复习采用住院病历和门诊病历等常规医疗记录作为原始记录，其上应载明受试者参加的临床试验名称，醒目标记禁止合并使用的药物，研究医生的联系方式以便咨询制定专人负责记录CRF、联系随访等,2023/11/17,36,AE及SAE的处理与报告记录不详尽（程度、与试验药物的关系、处理及转归）与试验药物关系的判断不妥当SAE未在规定时限内报告给相关的部门SAE报告过程没有相应的证据支持“完美CRF”,项目实施阶段常见问题,2023/11/17,37,加强AE和SAE的培训加深认识：受试者签署知情同意书后
16、发生的任何异常和不适均可能是AE，应及时与申办方讨论试验中受试者的情况应及时认真细致地记录，特别是检查化验结果AE应跟踪随访，直至消退或稳定应在原始资料上进行详细描述，如起止时间、程度、与药物相关性，并转录到CRF,AE记录常见错误的防范,2023/11/17,38,研究者应各司其职，严格遵循方案和SOP设置专人核实临床试验的数据和结果接受监察和稽查记录完整发现的问题有改正措施,项目实施阶段的质量控制,2023/11/17,39,问题严重性的判定,Critical 严重发现 指发现的问题可能导致研究中心的关闭并影响药物的最后批准严重影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性涉及数
17、据造假和伪造一系列的典型的重要发现,2023/11/17,40,常见严重发现示例,为使受试者可以合格入组，伪造病史大部分受试者的入组违反方案标准，且没有采取任何措施试验药物管理混乱，导致大比例受试者使用错误的剂量或分组错误或使用过期药物,2023/11/17,41,问题严重性的判定,Major 重要发现 需要立即制定修正计划并监控改正结果可能将影响受试者的权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性一系列的小发现或较大量的小发现Minor 小发现需要改善操作流程一般不影响受试者权利、安全性和/或数据的质量、科学性和完整性，但需要进一步完善和提高,2023/11/17,42,常见重要和小发现示例,重要发现入组的个别受试者违反方案规定的标准或违反随机化原则部分涉及终点指标评价的检查检验结果缺失.小发现个别受试者没有按照方案要求及时减少剂量或使用禁用的伴随药物个别病人延误窗口期或遗漏实验室检查.,2023/11/17,43,结 语,加强GCP知识和试验技能的培训，与时俱进机构办公室应针对机构运行和试验管理的重要环节制定制度和SOP，及时修订专业科室应针对试验实施过程的重要环节制定制度和SOP，体现特色重视过程的适时管理，平时养成规范,2023/11/17,44,第三军医大学附属西南医院,Thanks for your attention,
