第07章杂环类药物的.ppt

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1、第七章 杂环类药物的分析,杂环化合物：指环状有机化合物的碳环中夹杂有非碳元素原子（如O、S、N等）的化合物,第一节 吡啶类药物的分析,异烟肼（isoniazid）,吡啶（pyridine）,尼可刹米（nikethamide）,异烟腙（ftivazide）,丙硫异烟胺（protionamide）,一、结构与性质,1.吡啶环 弱碱性 pKb8.8，非水碱量法含量测定或沉淀反应鉴别 吡啶环可发生开环反应，可用于吡啶类药物的鉴别,2.取代基：（1）异烟肼 位上酰肼基 弱酸性 非水酸量法 还原性 鉴别或氧化还原滴定法含量测定 可与某些羰基试剂发生缩合反应 鉴别或比色法含量测定 酰胺键易水解引入特殊杂质游

2、离肼,（2）尼可刹米 位上酰胺基 易水解，遇碱水解后，释放出具有碱性的二乙胺，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色，故可以此进行鉴别。,（3）丙硫异烟胺 位上硫代甲酰胺基 易水解，加酸水解后，释放出硫化氢，能使湿润的醋酸铅试纸显黑色，故可以此进行鉴别。,3.UV和IR,二、鉴别试验,（一）吡啶环的反应,1.沉淀反应,（1）与氯化汞的反应,（2）与铜盐的反应尼可刹米 ChP（2000）,【鉴别】（3）取本品 2 滴，加水 1 ml，摇匀，加硫酸铜试液 2 滴与硫氰酸胺试液 3 滴，即生成草绿色沉淀。,2.吡啶环的开环反应,适用于吡啶、未取代，以及、为烷基或羧基的衍生物,（1）戊烯二醛反应（Knig反应）

3、,尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（2）取本品 1 滴，加水 50 ml，摇匀，分取 2 ml，加溴化氰试液 2 ml与 2.5%苯胺溶液 3 ml，摇匀，溶液渐显黄色。,异烟肼：,（2）二硝基氯苯反应,异烟腙 ChP（2000）【鉴别】取异烟腙约50 mg，加2,4二硝基氯苯50 mg与乙醇3 m1，置水浴中煮沸23 min，加10氢氧化钠溶液2滴，静置后，即显鲜明的红色。,异烟肼不经处理的反应：,（二）酰肼基团的反应,1.还原反应,异烟肼 ChP（2000）【鉴别】（2）取异烟肼约10 mg，置试管中，加水2 ml溶解后，加氨制硝酸银试液1 m1，即发生气泡与黑色浑浊，并在试管壁上生成

4、银镜。,2.缩合反应,异烟肼 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约0.1 g，加水5 ml溶解后，加10香草醛的乙醇溶液1 m1，摇匀，微热，放冷，即析出黄色结晶，滤过，用稀乙醇重结晶，在105干燥后，测定熔点，其熔点为228231，熔融时同时分解。,（三）分解产物的反应,1.尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品 10 滴，加氢氧化钠试液 3 ml，加热，即发生二乙胺的臭气，能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。,2.丙硫异烟胺 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品约 50 mg，加盐酸溶液（9100）3 ml，缓缓加热，发生的气体可使湿润的醋酸铅试纸显黑色。,（四）紫外吸收光谱特征

5、,丙硫异烟胺 ChP（2000）【鉴别】（1）取本品，加乙醇制成每1 ml 中含 20 g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 291 nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.78。,（五）IR,尼可刹米 ChP（2000）【鉴别】（4）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 135 图）一致。,三、杂质检查,杂质来源 原料引入、降解产生,（一）异烟肼中游离肼的检查,1.薄层色谱法（TLC）（1）ChP（2000）杂质对照品法,取本品，加水制成每 1ml 中含 50mg的溶液，作为供试品溶液。另取硫酸肼加水制成每 1ml中含 0.20mg（相当于游离肼50g 的溶液，作为对照溶液。吸取供

6、试品溶液 10l 与对照溶液 2l 分别点于同一硅胶薄层板（用羧甲基纤维素钠溶液制备）上，以异丙醇丙酮（32）为展开剂，展开后，晾干，喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液，15min后检视，在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上，不得显黄色斑点。,（2）BP（1998）游离肼 杂质对照品法 有关物质 高低浓度对比法,2.比浊法 JP（13）检查方法 灵敏度法 反应原理 游离肼+水杨醛水杨醛腙 优点：不用对照品，价廉、简单易行 缺点：准确度差,3.差示分光光度法,游离肼+对二甲氨基苯甲醛黄色缩合物 于456nm波长处有最大吸收 异烟肼+对二甲氨基苯甲醛缩合物 于456nm波长处无吸收 游离肼+3%

7、丙酮无色的二甲基甲酮连氮,参比：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛+3%丙酮 样品：异烟肼+游离肼+对二甲氨基苯甲醛 测定，对照法定量,（二）尼可刹米中有关物质的检查,ChP（2000）TLC 高低浓度对比法 配制两种不同浓度的对照溶液,四、含量测定,（一）异烟肼的含量测定,1.氧化还原滴定法（1）溴酸钾法 ChP（2000）原料及制剂,反应摩尔比 32,取本品约 0.2g，精密称定，置 100ml量瓶中，加水使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取25m1，加水50m1、盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴，用溴酸钾滴定液（0.01667mo1/L）缓缓滴定（温度保持在1825）至粉红色消失。每1ml的溴

8、酸钾滴定液（0.01667mol/L）相当于3.429mg的C6H7N3O。,（2）溴量法 反应摩尔比 14,（3）剩余碘量法 反应摩尔比 14,2.非水溶液滴定法（1）非水酸量法（2）非水碱量法,（二）尼可刹米的含量测定,1.非水溶液滴定法 ChP（2000）原料 2.紫外分光光度法 ChP（2000）注射液 内容量移液管,用内容量移液管精密量取本品1m1，置 100ml 量瓶中，用 0.5 硫酸溶液分次洗涤移液管内壁，洗液并入量瓶中，加0.5硫酸溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取适量，加0.5硫酸溶液稀释成每1ml中约含尼可刹米20g的溶液，在263nm的波长处测定吸收度，按C10H14N2O

9、的吸收系数（）为292计算，即得。,（三）异烟腙的含量测定,非水溶液滴定法 电位法指示终点 ChP（2000）原料及片剂,（四）丙硫异烟胺的含量测定,1.非水溶液滴定法 ChP（2000）原料 2.银量法 ChP（2000）片剂,取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于丙硫异烟胺0.3g）置具塞锥形瓶中，加丙酮20ml使丙硫异烟胺溶解，精密加入硝酸银滴定液（0.1mo1/L）50m1，摇匀，放置15min，加水50m1、硝酸3m1、硝基苯5ml与硫酸铁铵指示液2m1，用硫氰酸铵滴定液（0.1mo1/L）滴定，并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的硝酸银滴定液（0.1mo1/L）相

10、当于9.014mg的C9H12N2S。,99：79.下列药物中，哪一个药物加氨制硝酸银能产生银镜反应A.地西泮B.阿司匹林C.异烟肼D.苯佐卡因E.苯巴比妥,97：132用于吡啶类药物鉴别的开环反应有A.茚三酮反应B戊烯二醛反应C坂口反应D.硫色素反应E二硝基氯苯反应,例1.ChP（2000）异烟肼的测定方法为A.溴酸钾滴定法B.溴量法C.TCLD.NaNO2E.比色法,例2.能和2,4一二硝基氯苯发生呈色反应的药物是A.异烟腙B.硫酸奎宁C.阿莫西林D.四环素E.炔孕酮,例3.能和硫酸铜及硫氰酸铵反应，生成草绿色沉淀的药物为A.对乙酰氨基酚B.异烟肼C.尼可刹米D.地西泮E.维生素E,例4.

11、经高锰酸钾或溴水氧化后，可发生开环形成戊烯二醛反应的药物为A.葡萄糖B.皮质酮C.维生素CD.土酶素E.异烟肼,例5.溴酸钾法测定异烟肼含量的方法是 A.属于氧化还原滴定法 B.lmol溴酸钾相当于3/2mol的异烟肼 C.采用永停滴定法指示终点 D.在HCl酸性条件下进行滴定 E.还可以用于异烟肼制剂的含量测定,例6.异烟肼可由原料反应不完全或贮藏中的降解反应而引入哪种杂质A.间氨基酚B.水杨酸C.对氨基苯甲酸D.游离肼E.其他甾体,例7.可用于异烟肼鉴别的反应有A.与氨制硝酸银的反应B.戊烯二醛反应C.坂口反应D.硫色素反应E.二硝基氯苯反应,第二节 吩噻嗪类药物的分析,吩噻嗪类药物的基本

12、结构,奋乃静,癸氟奋乃静,盐酸氟奋乃静,盐酸三氟拉嗪,盐酸二氧丙嗪,一、结构与性质,（一）结构分析,1.硫氮杂蒽母核（1）含S、N的三环共轭的大体系，S、N与苯环形成p-共轭具有紫外吸收光谱特征,（2）硫氮杂蒽环上硫原子为-2价，具有还原性，易氧化呈色（3）硫氮杂蒽环上硫原子有两对孤对电子，易与金属离子络合呈色,2.取代基 R：脂烃胺基、哌嗪基，具碱性 R：卤素,（二）性质 1.紫外与红外吸收光谱 本类药物的紫外特征吸收，主要由母核三环的系统所产生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近）、250265nm（254nm附近）和300325nm（300nm附近）。最强峰多在 2

13、50265nm。,2位上的取代基（R）不同，会引起吸收峰发生位移。其结构中-2 价的硫，易氧化，氧化产物砜及亚砜有四个吸收峰。吩噻嗪类药物随取代基 R 和R的不同，产生不同的红外吸收光谱。,2.易被氧化呈色 3.易与金属离子络合呈色 4.碱性,二、鉴别试验,（一）UV和IR奋乃静 ChP（2000）鉴别（2）取本品，加无水乙醇制成每1ml 中含 7g 的溶液，照分光光度法（附录A）测定，在 258nm 的波长处有最大吸收，吸收度约为0.65。,（3）本品的红外吸收图谱应与对照的图谱（光谱集 243 图）一致,（二）显色反应 1.氧化剂氧化显色氧化剂 硫酸、硝酸、过氧化氢奋乃静 ChP（2000

14、）鉴别（1）取本品 5mg，加盐酸与水各 1ml，加热至80，加入过氧化氢溶液数滴，即显深红色；放置后，红色渐褪去。,盐酸异丙嗪 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 5mg，加硫酸5ml 溶解后，溶液显樱桃红色；放置后，色渐变深。（2）取本品约 0.1g，加水 3ml 溶解后，加硝酸 1ml，即生成红色沉淀；加热，沉淀即溶解，溶液由红色转变为橙黄色。,癸氟奋乃静 ChP（2000）鉴别（2）取本品约 5mg，加甲醇2ml 溶解后，加 0.1%氯化钯溶液 3ml，即有沉淀生成，并显红色，再加过量的氯化钯溶液，颜色变深。,2.与钯离子络合显色,（三）分解产物的反应癸氟奋乃静 ChP（2000）鉴

15、别（1）取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在 600 炽灼 1520分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。,（四）氯化物的反应,盐酸氯丙嗪 ChP（2000）鉴别（3）本品的水溶液显氯化物的鉴别反应（附录）。,三、有关物质检查 1.癸氟奋乃静及其注射液 TLC 参比杂质对照品法 以盐酸氟奋乃静为对照品 2.其他药物 TLC 高低浓度对比法,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料药 HClO4在冰醋酸溶液中，具强氧化性，可氧化吩噻嗪类药物产生红色的氧化物，干扰指示剂终点的观察。排除方法：（1）改用中性溶剂

16、（2）加抗坏血酸（3）电位法指示终点,（二）紫外分光光度法1.直接分光光度法 盐酸异丙嗪：片剂测定波长为249nm（为910）；注射液为了消除抗氧剂维生素C（max 243nm）对测定的干扰，测定波长改为299nm（为108）。,同理，盐酸氯丙嗪片剂测定波长为254nm（为915）；注射液测定波长改为306nm（为115）。,2.萃取后分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液,3.二阶导数分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素C的二阶导数光谱近似为接近基线的一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定,因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取峰266nm谷254nm距离，标准曲线法定量,4.萃取双波长分光光度法（1）

17、原理 在待测组分（a）的最大吸收波长（测定波长，1）处测定待测组分和干扰组分（b）吸收度的总和；另选一适当波长（参比波长，2）测定吸收度，并使干扰组分在测定波长和参比波长处的吸收度相等，即，而待测组分在这两个波长处吸收度的差值足够大。,（2）定量依据 样品在二波长下吸收度差值（A）：,即，吸收度差值（A）仅与待测组分的浓度有关，而与干扰组分无关，干扰组分的干扰被消除。,（3）必要条件 干扰组分在两个波长处吸收度相等 待测组分在两个波长处吸收度相差足够大,（4）应用 萃取 除去抗氧剂的干扰,双波长分光光度法测定 排除氧化产物的干扰 测定波长 254nm 参比波长 277nm 对照法定量,（三）铈

18、量法,自身指示终点或电位法、永停法指示终点,优点：硫酸铈作滴定剂具有高的氧化电位，且为一价还原；不存在对环取代基的副反应，专属性高。本法既可用于原料，亦可用于片剂的测定,（四）比色法 1.钯离子比色法,反应在 pH20.1 的缓冲液中进行,优点：钯离子比色法可选择性地用于未被氧化的吩噻嗪类药物的测定,2.铁盐比色法,95：131盐酸氯丙嗪的含量测定方法有A.中和法B.非水滴定法C.紫外法 D.旋光法E.铈量法,99x：87.中国药典（1995年版）对盐酸异丙嗪注射液的含量测定，选用299nm波长处测定，其原因是 A.299nm处是它的最大吸收波长 B.为了排除其氧化产物的干扰 C.为了排除抗氧

19、剂的干扰 D在299nm处，它的吸收系数最大 E.在其他波长处，因其无明显吸收,99x：78.有氧化产物存在时，吩噻嗪类药物的鉴别或含量测定方法为A.非水溶液滴定法B.紫外分光光度法C.荧光分光光度法D.钯离子比色法E.pH指示剂吸收度比值法,例1.中国药典(2000年版)中地西泮原料药中2-甲氨基-5-氯二苯酮的检查法为A.TLCB.HPLCC.GCD.沉淀法E.显色法,例2.检查盐酸氯丙嗪中“有关物质”时，采用的对照溶液为A.杂质的标准溶液B.标准“有关物质”溶液C.供试品溶液D.供试液的稀释溶液E.对照溶液,例3.某药物于酸性溶液中，加硫酸铈试液则产生红色，继续滴加硫酸铈试液，红色由浅变

20、深，继由深又变浅直至红色消失，该药物应为A.雌二醇B.氯丙嗪C.诺氟沙星D.硫酸镁E.苯巴比妥钠,例4.吩噻嗪类药物与钯离子反应，需在以下哪种酸性条件下进行A.pH4B.pH33.5C.pH20.1D.pH1E.pH5,第三节 苯并二氮杂卓类药物的分析,环庚三烯,卓,硝西泮,氯硝西泮,奥沙西泮,盐酸氟西泮,艾司唑仑,阿普唑仑,一、结构与性质,1.苯并二氮杂卓母核 弱碱性，UV 2.结构中的环一般比较稳定，但在酸性溶液中可水解，形成相应的二苯甲酮衍生物。,3.含卤素,二、鉴别试验,（一）化学反应 1.沉淀反应,氯氮卓 ChP（2000）【鉴别】（2）取本品约 10mg，加盐酸溶液（91000）1

21、0ml 溶解后，加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,阿普唑仑 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 5mg，加盐酸溶液（91000）2ml 溶解后，分为两份：一份加硅钨酸试液 1 滴，即生成白色沉淀；另一份加碘化铋钾试液 1 滴，即生成橙红色沉淀。,2.水解后重氮化偶合反应 氯氮卓、艾司唑仑、奥沙西泮,氯氮卓 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 10mg，加盐酸溶液（12）15ml，缓缓煮沸 15 分钟，放冷，溶液显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）。,3.水解后呈茚三酮反应 地西泮 4.硫酸荧光反应,地西泮 ChP（2000）鉴别（1）取本品约 10mg，加硫酸3ml，振摇使溶解，在紫

22、外灯（365nm）下检视，显黄绿色荧光。,氯氮卓黄色艾司唑仑亮绿色硝西泮淡蓝色,5.分解产物的反应,地西泮 ChP（2000）鉴别（2）取本品 20mg，用氧瓶燃烧法（附录 C）进行有机破坏，以 5%氢氧化钠溶液 5ml 为吸收液，燃烧完全后，用稀硝酸酸化，并缓缓煮沸 2 分钟，溶液显氯化物的鉴别反应（附录）。,（二）UV 和 IR（三）TLC,三、特殊杂质的检查,（一）有关物质的检查 1.地西泮中有关物质的检查 地西泮的原料及片剂 TLC 高低浓度对比法,2.氯氮卓中有关物质的检查 USP（24）TLC 氧化物、氨基物 杂质对照品法 有关物质 参比杂质对照品法 BP（1998）TLC 高低浓

23、度对比法 3.氯氮卓中有关物质的反相高效液相色谱法,（二）降解产物的检查 地西泮注射液 分解产生2-甲氨基-5-氯二苯甲酮 HPLC 主成分自身对照法,1.峰面积归一化法,取一定量供试品溶液进样，测定各杂质及药物的峰面积，计算各杂质峰面积及其总和占总峰面积的百分率，不能超过限量。注意溶剂峰不应计算在总峰面积内。,优点：不需杂质对照品，简便易行。,缺点：检测波长处，各杂质和药物的吸收强度可能有差异，控制杂质峰面积百分率不一定就是杂质限量，准确度差。,2.主成分自身对照法,杂质峰面积与主成分峰面积相差悬殊时应用。,方法,分别进样，测定供试品溶液中各杂质峰面积及其总和，与对照溶液主成分峰面积比较，控

24、制供试品中杂质的量。,缺点：检测波长处，各杂质和药物的吸收强度可能有差异，准确度差,优点：不需杂质对照品，可同时控制各个杂质及其总量限度,3.内标法测定供试品中杂质的总量限度,方法,供试品供试品溶液1 图1供试品+内标供试品溶液2 图2,判断,若图1无与内标峰保留时间相同的杂质峰，则图2中各杂质峰面积之和应小于内标物质峰面积（溶剂峰不计在内）,若图1有与内标峰保留时间相同的杂质峰，则将图2上的内标峰面积减去图1中此杂质峰面积，得内标物质峰的校正面积；图2中各杂质峰面积加上图1此杂质峰面积，得各杂质峰的校正总面积；各杂质峰校正总面积应小于内标物质峰的校正面积。,4.内标法加校正因子测定供试品中某

25、个杂质的含量,准确测定杂质含量,方法,内标+杂质对照品溶液，进样，测定，计算校正因子,供试品+内标供试品溶液，进样，测定杂质和内标峰面积或峰高，计算杂质量,5.外标法测定供试品中某个杂质的量,供试品供试品溶液,杂质对照品对照品溶液进样，测定，计算杂质的含量,缺点：不易准确控制进样量，宜用定量环进样,四、含量测定,（一）非水溶液滴定法 原料（二）紫外分光光度法,（三）比色法 1.地西泮经水解后氯仿提取液的比色测定法,2.地西泮水解产物甘氨酸与茚三酮反应后比色测定法,3.氯氮卓经酸水解后的重氮化偶合比色测定法,（四）HPLC 1.地西泮注射液的 HPLC 法 内标法加校正因子定量 2.三唑仑的 H

26、PLC 法 内标法加校正因子定量,97：116120 A.氯氮卓（利眠宁）B地西泮（安定）C两者均能 D.两者均不能 97：116分子母核属于苯并二氮杂卓 97：117用氧瓶燃烧法破坏后，显氯化物反应 97：118水解后呈芳伯胺反应 97：119与三氯化锑反应生成紫红色 97：120溶于硫酸后，在紫外光下显黄绿色荧光,(C),（C）,（A）,（D）,（B）,99：85.硫酸荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一。地西泮加硫酸溶解后，在紫外光下显A.红色荧光 B.橙色荧光C.黄绿色荧光 D.淡蓝色荧光E.紫色荧色,例1.某药物经酸水解后呈茚三酮反应，溶液显紫色，该药为A.氯氮卓B.地西泮C.盐酸普鲁卡因D.阿司匹林E.尼可刹米,例2.某药物经酸水解后可用重氮化偶合反应鉴别，此药物是A.盐酸氯丙嗪B.氯氮卓C.地西泮D.醋酸氢化可的松E.维生素C,