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1、第 八 章,核 苷 酸 代 谢,Metabolism of Nucleotides,核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。,概述,核酸的消化与吸收,概 述,核苷酸的分布：分布广泛，不同类型的细胞中核苷酸差异很大，一般来讲核糖核苷酸的浓度远远大于脱氧核糖核苷酸的浓度。核苷酸的存在形式：5-核苷酸，其中5-ATP含量最多。,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料-最主要的功能体内能量的利用形式:ATP参与代谢和生理调节;cAMP,cGMP组成辅酶:FAD,NAD,COA,NADP活化中间代谢物:ATP-SAM,UTP-糖原合成
2、 CTP-磷脂合成,尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+),AMP,核苷酸的生物功用,作为核酸合成的原料-最主要的功能体内能量的利用形式:ATP参与代谢和生理调节;cAMP,cGMP组成辅酶:FAD,NAD,COA,NADP活化中间代谢物:ATP-SAM；UTP-糖原合成 CTP-磷脂合成,第一节 嘌呤核苷酸的代谢,Metabolism of Purine Nucleotides,嘌呤核苷酸的结构,GMP,AMP,一、嘌呤核苷酸的合成代谢,从头合成途径(de novo synthesis pathway)补救合成途径(salvage synthesis pathway),嘌呤核苷酸的从头合成途径是
3、指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。,肝是体内从头合成嘌呤核苷酸的主要器官，其次是小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。,（一）嘌呤核苷酸的从头合成,定义,合成部位,嘌呤碱合成的元素来源,CO2,天冬氨酸,甲酰基（一碳单位）,甘氨酸,甲酰基（一碳单位）,谷氨酰胺（酰胺基）,甘氨当中站，谷氨立两边。左上天冬氨，头顶二氧碳。余下为一碳。（一碳单位）,过程,1.IMP的合成,2.AMP和GMP的生成,R-5-P（5-磷酸核糖）,PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）,在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下,
4、IMP,H2N-1-R-5-P（5-磷酸核糖胺）,1.IMP的合成过程,磷酸核糖酰胺转移酶 GAR合成酶 转甲酰基酶 FGAM合成酶 AIR合成酶,目 录,腺苷酸代琥珀酸合成酶 IMP脱氢酶腺苷酸代琥珀酸裂解酶 GMP合成酶,2、AMP和GMP的生成,目 录,嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。,嘌呤核苷酸从头合成特点,小结1、合成器官：肝、小肠粘膜、胸腺。2、合成部位：胞液3、原料：磷酸戊糖、氨基酸、一碳单位、二氧化碳。4、起始物：PRPP 重要中间产物：IMP。5、合成特点：在磷酸戊糖的基础上逐步合成环，而不
5、是先合成环再与磷酸戊糖相连。,从头合成的调节,PRPP,PRA,GTP,+,+,调节方式：反馈调节和交叉调节,目 录,利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成（或重新利用）途径。,（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径,定义,部位 脑和骨髓,腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adenine phosphoribosyl transferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosine kinase),参与补救合成的酶,合成过程,补救合成的
6、生理意义,补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。,遗传疾病,Lesch-Nyhan 综合症：自毁容貌综合征,-罕见的性染色体X连锁遗传病,疾病生化本质:,HGPRT基因缺陷-嘌呤合成过多，明显的高尿酸血症，痛风、大脑瘫痪、智力减退、舞蹈手足综合征,身体和精神发育迟缓,有咬指、咬唇、自毁容貌等强迫性自残行为。,（三）嘌呤核苷酸的相互转变,（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物,嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。,在临床上可用于肿瘤的治疗，或作为免疫抑制剂。,次黄嘌呤(H或I),6-巯基嘌呤(6-MP),6-巯基嘌呤的结构,1、6
7、MP直接通过竞争性抑制影响HGPRT，阻止补救合成。2、6MP核苷酸（经磷酸核糖化而成）抑制IMP转变为AMP，GMP的酶类，从而抑制IMP转变为AMP，GMP。3、6MP核苷酸结构与IMP相似，可以反馈抑制从头合成的限速酶酰胺转移酶，抑制从头合成。,6MP抗代谢机制：,氨基酸类似物抗代谢机制：结构与谷氨酰胺相似，可以干扰其在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而阻止嘌呤核苷酸的合成。叶酸类似物抗代谢机制：竞争性抑制二氢叶酸还原酶，从而FH2及FH4使不能生成，干扰一碳单位代谢，使嘌呤分子中C2，C8均得不到供应，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。,目 录,二、嘌呤核苷酸的分解代谢,核苷酸,核苷,核苷酸酶,P
8、i,核苷磷酸化酶,碱基,1-磷酸核糖,部位：肝、小肠、肾,嘌呤碱的最终代谢产物,AMP,GMP,I（次黄嘌呤）,G,X（黄嘌呤）,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,H2O2,H2O2,关键酶,尿酸与痛风症,痛风症,原发性：酶的缺陷，如HGPRT缺陷,继发性：,尿酸在血浆中的正常含量为0.120.36mmol/L（26mg%）超过8 mg%产生痛风症,见于高嘌呤饮食体内核酸大量分解（如白血病、恶性肿瘤等）肾疾病而导致尿酸排泄障碍,原发性痛风症的治疗,鸟嘌呤,次黄嘌呤,黄嘌呤,尿酸,黄嘌呤氧化酶,黄嘌呤氧化酶,别嘌呤醇,别嘌呤醇治疗痛风症的作用机制,次黄嘌呤,别嘌呤醇,PRPP,别嘌呤醇核苷酸,嘌呤核苷
9、酸从头合成的酶,黄嘌呤氧化酶,嘌呤核苷酸合成,尿酸生成减少,第二节嘧啶核苷酸的代谢,Metabolism of Pyrimidine Nucleotides,嘧啶核苷酸的结构,从头合成途径补救合成途径,一、嘧啶核苷酸的合成代谢,（一）嘧啶核苷酸的从头合成,主要是肝细胞胞液,嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。,定义,合成部位,嘧啶合成的元素来源,1,2,3,4,5,6,合成过程,1.尿嘧啶核苷酸的合成,2.胞嘧啶核苷酸的合成：在三磷酸核苷水平上进行,UDP,UTP,CMP：要在CTP基础上合成,CDP,CT
10、P,CMP,3.dTMP或TMP的生成,dUMP,脱氧胸苷一磷酸dTMP,在一磷酸核苷水平上由dUMP转变为 dTMP，再磷酸化为dTDP dTTP,小结1、器官：肝2、部位：胞液3、原料：磷酸戊糖、氨基酸（天冬氨酸、谷氨酰胺）、二氧化碳、一碳单位（仅在TMP合成时）4、起始物：氨基甲酰磷酸 重要中间产物：乳清酸5、关键酶：CPS-（与天冬氨酸氨基甲酰转移酶、二氢乳清酸酶位于同一条多肽链上，属于多功能酶）6、合成特点：先合成嘧啶环再与磷酸戊糖相连。,氨甲酰磷酸合成酶和 的区别,从头合成的调节,ATP+CO2+谷氨酰胺,氨基甲酰磷酸,UMP,氨基甲酸天冬氨酸,UTP,CTP,天冬氨酸,嘌呤核苷酸
11、,ATP+5-磷酸核糖,嘧啶核苷酸,PRPP,（二）嘧啶核苷酸的补救合成,但对C不起作用,嘌啶核苷酸与嘧啶核苷酸合成的比较,相同点,1.合成原料基本相同,嘌啶核苷酸,嘧啶核苷酸,2.合成部位对高等动物来说,主要在肝脏,3.都有2种合成途径(从头和补救途径),4.都是先合成一个与之有关的核苷酸,然后在此基础上进一步合成核苷酸,不同点,1.在5-P-R基础上合成嘌呤环,2.最先合成的核苷酸是 IMP,3.在IMP基础上完成AMP和GMP的合成,1.先合成嘧啶环再与 5-P-R结合,2.先合成UMP,3.以UMP为基础,完成CTP,dTMP的合成,（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物,嘧啶类似物,胸腺嘧啶(T
12、),5-氟尿嘧啶(5-FU),5-FU的抗代谢机制1、Fdump（一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷）与dump相似是胸苷酸合酶的抑制剂，从而阻断TMP合成。2、FUTP（三磷酸氟尿嘧啶核苷）以FUMP的形式参与分子中，破坏了RNA的结构和功能。,某些改变了核糖结构的核苷类似物,阿糖胞苷抑制CDP还原成dCDP,氮杂丝氨酸,阿糖胞苷,氨甲碟呤,氮杂丝氨酸,二、嘧啶核苷酸的分解代谢,部位：肝,胞嘧啶,NH3,尿嘧啶,二氢尿嘧啶,H2O,CO2+NH3,-丙氨酸,胸腺嘧啶,-脲基异丁酸,-氨基异丁酸,H2O,丙二酸单酰CoA,乙酰CoA,TAC,肝,尿素,甲基丙二酸单酰CoA,琥珀酰CoA,TAC,糖异生,（四）脱氧核糖核苷酸的生成,二磷酸脱氧核苷,NDP,dNDP,二磷酸核糖核苷,NADP+,NADPH+H+,核糖核苷酸还原酶，Mg2+,还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2,氧化型硫氧化还原蛋白,硫氧化还原蛋白还原酶（FAD）,脱氧核苷酸的生成,NDP,dNDP,ADP,dADP,GDP,dGDP,UDP,dUDP,CDP,dCDP,TDP,dTDP,嘌呤核苷酸合成小结,IMP,嘧啶核苷酸合成小结,UMP,
