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1、第三十七章 胰岛素及口服降血糖药INSULIN AND ORAL HYPOGL YCEMIC AGENTS,胰岛素和口服降糖药是治疗糖尿病的主要药物。,糖尿病：胰岛素分泌绝对或相对不足 胰岛高血糖素过多，属于代谢紊乱性疾病 饮食疗法 药物治疗 体力锻炼,胰岛素：insulin来源：由细胞分泌、为51个AA的小分子蛋白质。由A、B链，由二硫键以 共价键相连,65年我国首先合成牛胰岛素多由猪、牛胰岛提取也可通过DNA重组技术利用大肠杆菌获得体内过程：口服无效，注射给药。T1/2约10作用可持续数小时,药理作用：促进糖原和脂肪的合成。1.糖代：1）促进糖原的合成 2）促进葡萄糖的氧化分解 3）抑制糖
2、原分解 4）抑制糖异生最终降低血糖,2、脂代：促进脂肪酸的转运 促进脂肪合成 抑制分解 3、蛋代：促进蛋白质的合成和氨基酸的转运 抑制蛋白质的分解,游离脂肪酸和酮体生成,4、加快心率、加强心脏的收缩力5、减少肾血流,作用机制：胰岛素和受体结合，激活受体上的酪氨酸激酶，通过级联放大反应，引起生物学效应。,胰岛素受体由2个，两个亚单位构成。为跨膜糖蛋白,临床应用：,1）重症糖尿病（I型）,2）非胰岛素依赖型糖尿病（II型）,3）发生各种急性或严重并发症者,4）合并重度感染、消耗性疾病,5）C内低K+者：防治心梗、心肌缺血等的心律失常,不良反应：1、过敏：牛胰岛素发生率较高 2、低血糖：短效类常见
3、3、耐受性：,原因复杂：血中抗胰岛素物质，血中大量游离脂肪酸，皮质素，酮体妨碍了组织对GS的摄取和利用。抗胰岛素受体抗体（ALRA）受体数量变化（受体下调）靶C膜上GS转运系统失灵4）注射部位皮下脂肪萎缩或增生：,赖氨酸脯氨酸胰岛素Insulin Lysine Proline,通过重组DNA技术合成类似物将氨基酸顺序颠倒，将原键中28位脯氨酸变为赖氨酸，29位赖氨酸变为脯氨酸、具有明显的胰岛素类似物生物效应为速效类制剂，作用同胰岛素随时调整剂量防低血糖反应。,口 服 降 血 糖 药Oral Hypoglycemic Drugs,最大特点：给药方便,口服降糖药分类：磺酰脲类双胍类-葡萄糖苷酶抑制
4、药胰岛素增敏药餐时血糖调节药,一、磺酰脲类：根据发展分为第一代、第二代、第三代，药物作用和不良反应相似，但作用强度不同。代表药物：一代：氯磺丙脲二代：格列本脲三代：格列齐特,药理作用：1.降血糖作用：对正常人及胰岛功能尚未完全丧失者均有效。作用机制：刺激胰岛B细胞释放胰岛素 胰岛B C上有磺酰脲受体，D+RDR阻滞ATP敏感钾通道，阻止钾外流膜去极化钙通道开放钙内流胰岛素释放,2.抗利尿作用主要是格列本脲和氯磺丙脲作用机制：促进ADH的分泌3.抗血小板聚集,体内过程：口服吸收迅速完全，在肝脏中氧化为羟基化合物，从尿中排出。,临 床 应 用：1、糖尿病：用于胰岛功能尚存的 2型糖尿病。2、尿崩症
5、：氯磺丙脲能促进抗利 尿素释放,不 良 反 应：1、消化道：2、肝损：3、粒C减少；4、持久性低血糖：氯磺丙脲多见,老年人及肝、肾功能不良者不宜,二、双 胍 类：甲 福 明(二甲双胍)metformin丁 福 明(丁双胍)buformin 苯乙福明(苯乙双胍)phenformin,降糖机理：1）减少食物吸收 2）减少糖原异生 3）促进组织摄取葡萄糖 4)增加胰岛素与受体的结合能力 5)减少高血糖素的释放,临床应用:轻、中度型糖尿病，尤为有胰岛素耐受的肥胖者。与磺酰脲类合用于中、重度病人。,不良反应：发生率高、少用1）巨幼细胞性贫血2）乳酸型酸中毒3）胃肠道反应严格掌握适用症并限制用量，不超过7
6、5mg/日,三、-葡萄糖苷酶抑制药 阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇 作用：弱 作用机制：抑制小肠中各种-G.S苷酶的活性淀粉分解为G.S的速度减慢，吸收延缓，同时不胰岛素分泌,临床应用：1）轻II型，在饮食治疗基础上加用；2）采用磺酰脲类治疗后餐后高血糖控制不理想的II型者。3）胰岛素治疗而血糖波动大的I型者。,四、胰岛素增敏药 罗格列酮 rosiglitazone 环格列酮 pioglitazone 吡格列酮 ciglitazone 恩格列酮 englitazone罗格列酮rosiglitazone药理作用：增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性而发挥降糖作用,作用机制：1）增加脂肪细胞数量，改善对胰岛素的敏感性2）增加胰岛素受体数量3）抑制肿瘤坏死因子的表达4）改善B细胞的功能5）增加基础G.S的摄取和转运。,临床应用：用于有胰岛素抵抗者 II型患者 可与其他口服降糖药合用不良反应：1、活动性肝病或转氨酶明显者禁用2、可能会引起肝毒性，故要经常监测肝功能,五、餐时血糖调节药,瑞格列奈 Repaglinide特点：快15起效，1h达峰值T1/2 1h作用机制：与磺酰脲类相似。餐前用药应用：II型 老年人 但18岁以下，75岁以上不用。,
