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1、第4章 药物处置及转化,一、体内药物二相代谢(two phases metabolism)药物的生物转化分两个时期：第一相 第二相药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物 酶 酶（脂溶性）（水溶性）,一般情况下生物转化使药物降低生物活性有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如去氧苯比妥苯巴比妥可待因 吗啡心得安 4羟心得安无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物 CTX 醛磷酰胺,1.药物代谢第一相（氧化反应）,1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biotransformation)氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括
2、p-448,芳香族的羟化通过形成12环氧化合物 的中间体，它与组织蛋白形成共价键 化合物，此共价键化合物具有下列作用：起到抗原作用 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。,还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。,1.2 非微粒体药物代谢(Non-CYP biotransformation)在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶还原反应和酯解作用,2.药物代谢第二相（结合反应）(Phase II metabolism:conjugation),2.1葡萄糖醛酸化反应2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应2.
3、3 乙酰化反应 2.4 甲基化反应2.5 硫酸盐形成反应,二、肝脏对药物的清除,肝脏对药物的萃取率（E）:E=流入肝脏的血液中的药物浓度（门脉，Ca）;流出的药物浓度（肝静脉，Cv）CLH=QL.E CLH=QL.()CLint:肝内在清除率；Fu是血中游离药物的百分比。,CaCv,Ca,Fu.Clint,Q+Fu.Clint,1.高萃取率的药物（肝血流量限制性的药物）(a high-extraction-ratio drug),这类药物的萃取率E0.7。CLintQL上面公式可简化为：CLH=QL,萃取的药物主要是：非结合型 红细胞中的药物 结合型的药物此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝
4、脏的药物总量。药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等,对高萃取率药物的影响：血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CLVd 上升使t1/2延长。,2.低萃取率的药物（肝酶限制性药物）(a poor-extraction-ratio drug),肝脏对药物萃取率相当低，ECLint上面公式简化为：CLH=fu.CLint血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。,根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物 可分为两类：1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感
5、的药物 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素,肝血流量与药物实际清除率之间的理论关系,三、首过效应(First-pass metabolism),1 肝首过效应药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环 首过效应取决于肝对药物的清除率。取决于QL/CLint的比值。当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率 CLH=CLint 当QLCLint，在曲线I部分，肝血流量明显改变
6、实 际清除率。,PORTALVEIN,2.肠粘膜首过效应3.肺首过效应,四、环形过程(cycle process),1.唾液分泌药物 2.胃液分泌 3.肝肠循环,肝肠循环,首过效应的药动学模型,K21K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。,五、药酶诱导(Enzyme induction),药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 巴比妥类 p-450b(p450IIA)多环类 p-448(p450I)甾体类 p-450p,药酶诱导效应的意义：,1加速药物代谢，降低药效 巴比妥类2使某些药物转化为毒性产物 a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性3疾病治疗 黄旦病人 新生儿高胆红素血症 氯霉素引起的灰婴综合症,六、药酶抑制(Enzyme inhibition),对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。不提高本身的药物浓度。,
