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1、甲胎蛋白在非肿瘤性肝病中的研究进展王玉娇I、何毅怀、陈云芬、刘思颖、周依洋、李映、饶健旭、汪杰、肖雪东【摘要】甲胎蛋白(-fetOPrOtein,AFP)在肝癌诊疗中具有重要意义，是一种具有类似于白蛋白理化性质的糖蛋白。AFP具有抗凋亡及促进细胞生长的作用，其持续升高是诊断肝细胞癌的重要线索。但是，AFP的确切生理功能仍然未知。临床上，良性肝病患者血清中AFP水平呈不同程度的一过性升高，并随病情变化而波动，可用于判断良性肝病患者肝功能衰竭的预后等，但AFP在非肿瘤性肝病中的作用及机制尚未完全探讨明确。近年AFP的分子基础、临床规律及其应用都有了更深入研究，为强调AFP在非肿瘤性肝病中越来越重要
2、的临床作用及意义，故本文综述目前AFP在非肿瘤性肝病中的研究进展。AbstractAlpha-fetoprotein(-fetoproteinzAFP)isofgreatsignificanceinthediagnosisandtreatmentoflivercancer.Itisaglycoproteinwithphysicochemicalpropertiessimilartoalbumin.AFPhastheeffectsofanti-apoptosisandpromotingcellgrowth,anditscontinuousincreaseisanimportantcluefort
3、hediagnosisofhepatocellularcarcinoma.However,theexactphysiologicalfunctionofAFPisstillunknown.Clinically,serumAFPlevelsinpatientswithbenignliverdiseasesaretransientlyelevatedtovaryingdegreesandfluctuatewithchangesinthedisease.Itcanbeusedtojudgetheprognosisofliverfailureinpatientswithbenignliverdisea
4、ses,buttheroleofAFPinnon-tumorliverdiseasesandthemechanismhasnotyetbeenfullyexploredandclarified.Inrecentyears,themolecularbasis,clinicalrulesandapplicationsofAFPhavebeenmoredeeplystudied.InordertoemphasizetheincreasinglyimportantclinicalroleandsignificanceofAFPinnon-tumorliverdiseases,thisarticlere
5、viewsthecurrentresearchprogressofAFPinnon-tumorliverdiseases.【关键词】甲胎蛋白；异质体；基因调控：非肿瘤性肝病；肝再生Keywords:Alpha-fetoprotein;heterogeneity;generegulation;non-tumorliverdiseases;liverregeneration1. AFP的概述甲胎蛋白(-fetoprotein,AFP)是1956年被发现，而人类胎儿体中含量最丰富的血清蛋白，水平约为300000ng/mLoAFP属于白蛋白(albumin,ALB)家族。所有这些蛋白质都具有高度的结构
6、同源性。特别是AFP与ALB蛋白结构、分子量、等电点几乎相同，具有类似的物理化学性质，使得AFP与ALB也同样具有载体、参与调节细胞分裂代谢、免疫调节等相似功能。但ALB与AFP不同，因为它不包含寡糖部分。1.1 甲胎蛋白的来源及合成人体正常情况下主要由胚胎时期卵黄囊、胎儿时期肝和胃肠细胞产生AFP,出生后2-3月基本被ALB替代，丧失合成AFP的能力，这种转换是在转录水平上进行的。胚胎在宫内发育的第4周可测出AFP,在第12/6周达到峰值，占胎儿血浆蛋白总量的1/3,第16周，即4个月后AFP的浓度迅速下降，而ALB浓度上升。神经管缺陷、染色体异常和其他胎儿异常可以通过羊水中AFP水平升高来
7、识别。而母体血清AFP水平在妊娠28-32周最高水平，在胎儿出生后迅速下降，通常在8-12个月时降至正常。故正常成年人的血液中AFP常常小于10ngmL,保持在较低的水平。AFP在成人循环中再次出现与肝再生、肝炎、慢性肝病和恶性生长有关，尤其是内胚层来源的肝细胞瘤、畸胎瘤和胃肠癌U2(PMID：；)。1.2AFP的蛋白结构AFP是一种特殊糖蛋白，分子量约为68kD的，结构呈V形，具有1个肽链、2条复合糖链、590个氨基酸残基，每个分子都含有3个结构域。不同组织分泌的AFP在寡糖结构、不同电荷、肽链N末端上稍有不同，称为AFP的微观不均一性，而这种结构的变异称为AFP异质体。依据AFP与扁豆凝集
8、素(IenSCUIinariSaggIUtinin,LCA)结合能力的不同，将人体血清AFP分为AFP-L1、AFP-L2、AFP-L3o其中AFP-Ll主要存在于肝炎和肝硬化等非肿瘤性的肝病患者血液中；AFP-L2主要见于卵黄囊肿瘤患者及怀孕时母体的血液中；AFP-L3是一种异常糖基化AFP,为肝癌细胞特异性产生，也就是通常所说的AFP异质体。1.3AFP的产生AFP是一种分泌蛋白，由特定细胞产生，在内质网和高尔基体内加工和糖基化，然后分泌到细胞外，再结合到其他细胞发挥作用。非肿瘤性肝病中血清AFP可一过性升高，常与肝损伤的严重程度相关，被认为与肝损伤特别是比较严重的肝损伤后，肝前体细胞(如
9、卵圆细胞、肝祖细胞)被激活、增殖、分化，AFP基因被激活，合成并分泌AFP,直至分化为成熟的肝细胞。肝前体细胞是具有双向分化潜能，即在生理条件下可分化为肝细胞，或分化为胆管细胞，参与肝再生。肝损伤较轻时主要是主要通过正常的肝细胞增殖修复肝脏，在肝炎较重则需要同时通过激活及动员肝前体细胞补偿缺损的肝细胞。而在肝衰竭中，肝细胞的增殖不良，肝脏主要是依赖肝干细胞的活化和增殖进行肝再生。1.4 AFP的基因及调控AFP基因的DNA位于4号染色体的长臂1112区，约为20k碱基对(bp)大小，由14个外显子和15个内含子组成，在N端有一个信号肽序列。AFP与ALB在基因组中保持相邻。AFP基因具有高组织
10、特异性和表达的严格时间调控，胎儿时期、肝脏增殖再生等情况，AFP基因被激活，出生后AFP基因则停止表达。AFP由其基因上游一个高度保守的调节区精准调控,主要包括：1个启动子、3个增强子和1个沉默子。AFP水平能从胎儿300000ng/mL抑制到成人水平低于IOngmL的关键在于启动子、增强子和沉默子的共同调控。AFP水平的调节可在转录、转录后水平调控。1.4.1 启动子AFP启动子具有组织特异性，包含多个转录因子的重叠结合位点，与一些组织特异性转录因子结合，包括肝细胞核因子1(hepatocytenuclearfactor-1,HNFI)及CCAAT-增强子结合蛋白(CCAAT/enhance
11、rbindingprotein,C/EBP)结合位点等。例如通过HNFl可以结合到的近端和/或远端启动子区域的AT基序，促进AFP基因的转录活性，激活AFPo当AFP启动子区域发生突变时，增加了与HNFl的结合亲和力，从而提高了AFP转录水平，造成遗传性持续AFP升高。HNFl结合点的突变可能通过改变HNF转录因子的结合导致AFP的异常高表达，这与更年期妇女的肝硬化密切相关(PMID：)。此外，AFP基因上游也存在糖皮质激素反应的区域，通过该区域糖皮质激素可促进AFP启动子的活性。AFP启动子的转录活性比较低，故其转录活性更多依赖于这些增强子的活性。甲胎蛋白增强子区域在肝脏发育过程中激活甲胎蛋
12、白启动子。RNA聚合酶正确组装到启动子上需要增强子，故在体内缺乏增强子时，AFP启动子是无活性的。故增强子在AFP的转录激活中发挥了很大的作用。1.4.2 增强子AFP增强子区域是卵黄囊、胎儿肝脏和再生成人肝脏中正常AFP表达所必需的。人类目前已知有两个增强子区域，远端增强子位于转录起始位点上游的4120至3756bp处，近端增强子位于上游的3492至3300bp处。在人AFP远端上增强子有HNFl、HNF4结合位点各1个，及CZEBP结合位点2个，在近端增强子上有HNFl、HNF3结合位点各1个，及C/EBP的结合位点3个，共同调控AFP转录。C/EBP与AFP启动子位点的结合亲和力不如与增
13、强子位点的高。当转染到产生AFP的细胞中时，这些元件中的每一种都能够以剂量依赖性方式刺激AFP启动子以及异源启动子活性。与AFP的启动子相似，增强子是肝脏组织特异性的，在肝细胞以外的多数细胞中没有活性，其组织特异性主要与HNFl特异性富集有关。存在2个HNFl和1个HNF4位点是人类而非啮齿动物AFP增强子的特征。1.4.3 沉默子沉默子在AFP增强子和启动子之间，远端沉默子位于转录起始位点的-18007300bp处，近端沉默子位于-400-200bp处。沉默子中负责负调节活动的核心序列：5-CTTCATAACTAATACTT-3,该序列高度保守，可以强烈的抑制AFP的转录活性。这个核心序列在
14、近端沉默子中只出现1次，而在远端沉默子中出现4次，故近端沉默子对AFP基因的调控能力远远不如远端沉默子。AFP的沉默子并不直接影响启动子的功能，而通过位置依赖性方式抑制增强子对启动子的激活减少AFP转录起始。异常的沉默子是AFP转录活性重新开启的关键。AFP在胎儿肝脏的沉默子活性很低，但在成年后的肝脏中活性则较高。人类肝癌细胞系HuH-7和huH-l/cl-2,分别产生高和低水平的AFP,我们发现huH-l/cl-2中存在沉默子区域而HuH-7无沉默子活性。这表明沉默子在正转录因子存在的情况下起作用，并且可能在出生后AFP水平明显下降的基因表达抑制中以及AFP基因在肝病的可变表达中起关键作用。
15、1.5 AFP的生物学功能研究显示AFP具有多种生物学功能，但其确切生理功能目前尚未得到充分研究。迄今为止，已经知道了它在生长调节、免疫调节以及载体等方面的作用，本部分旨在概述AFP的几个重要功能。1.5.1 生长调节作用AFP通过不同的机制对细胞生长有多重调节作用。AFP可通过载体的作用转运雌激素、脂肪酸及胆红素等物质，改善细胞生存微环境，促进细胞生长。也可通过结合细胞膜上的受体，影响细胞对Ca?+的通透性，引起胞浆内Ca?+升而，进而通过升高细胞内CAMP浓度，激活蛋白酶A,促进细胞核酸等物质的合成，促进细胞再生。低浓度AFP通过选择性的抑制P53Baxcytochromecaspase-
16、3信号通路阻断人肝癌细胞凋亡信号的传递，显著促进肿瘤细胞的生长。同时.，对某些细胞，AFP则存在抑制效应。通过调控淋巴细胞、巨噬细胞的免疫反应、激活凋亡信号，促进其清除。在高浓度AFP的研究中发现：高水平的AFP可诱导肿瘤细胞的程序性死亡。AFP也可作为一种有效的肿瘤细胞抑制抗原，通过刺激淋巴细胞产生特异抗体，与能分泌AFP的肿瘤细胞结合，促进其死亡。AFP具有生长调节活性。前期研究结果主要来源于肝癌细胞的研究。甲胎蛋白在肿瘤发生及发展过程中不仅仅是一种伴瘤现象，也可直接调控肿瘤细胞的生长、增殖、抵抗凋亡、侵袭及转移、化疗耐药等过程，涉及物质运输、跨膜及胞浆信号传递、受体脱敏、免疫逃逃逸、凋亡
17、抵抗、细胞增殖等阳。肝癌细胞系中的HePG2细胞在清除结合在其细胞表面的AFP后，细胞变得对肿瘤坏死因子-（tumornecrosisfactoralpha,TNF-）的细胞毒作用敏感。AFP可以通过下调TNRa介导的细胞死亡途径，减少肿瘤细胞的清除，促进其恶性行为。AFP不但可通影响细胞膜表面的整合素lCD15等的表达进而影响肝癌细胞的迁移黏附能力,促进肝癌的转移与侵袭。AFP还可在细胞核层面促进N-ras、c-jun、cfos、p53等原癌基因的表达。AFP的非分泌型定位于胞浆中的ECMs、内质网、核小体和核周区域等部位，与胞浆中的受体、结合蛋白、激酶、转录因子等相互作用，发挥调节生长的作
18、用。1.5.2 调节免疫应答调节免疫反应是AFP的另一重要生物学特性。在具有高水平AFP的肝细胞癌（HCC）患者中，抗原呈递细胞（APC）功能失调，抑制T和B淋巴细胞反应。AFP改变T淋巴细胞亚群的比例来调节免疫应答及诱导淋巴细胞死亡（PMlDz）oAFP通过抑制树突状细胞（DC）产生白细胞介素（IL）-12的功能来损害自然杀伤（NK）细胞的活性。AFP诱导免疫细胞凋亡，下调多种炎症因子的基因表达，对机体各种免疫细胞及免疫反应均有显著抑制作用，在胎儿期可保护胎儿免受母体免疫攻击，在肿瘤中减少免疫清除的压力（PMID：）o有研究发现AFP的不同结构域具有不一样的免疫调节功能，在单核细胞衍生的树突
19、状细胞（MonocytederiveddendriticcellMDDC,也称髓样树突细胞）成熟过程中，D2-AFP和D3-AFP通过抑制MDDC产生IL-12的能力，广泛抑制MDDC功能，但DI-AFP对DC功能没有影响。1.5.3 载体作用AFP的载体作用用于跨细胞运输。可与胆红素、脂肪酸、类视黄醇、类固醇等结合，发挥其生理作用。通过与ALB相似的结合、转输胆红素，促进肝细胞对胆红素的摄取。而对多不饱和脂肪酸的高亲和力比ALB更高（约高IO5倍），有助于促进脂肪酸的代谢过程。AFP也可与重金属离子、染料等有毒物质结合，存进机体的解毒。例如AFP可与二嗯英形成复合物使之溶解度增加，毒性增强，
20、增加毒性及致畸效应。有研究利用AFP携带毒素或化疗药物靶向治疗癌症（PMID：）。2. AFP与非肿瘤性肝病AFP有助于肝癌的诊断及监测疗效；但现在发现在非肿瘤性肝病中，如急慢性病毒性肝炎、脂肪性肝病或肝硬化等，其血液中的水平常不同程度的升高。肝脏遭受肝炎病毒、酒精、药物、代谢异常、自身免疫、缺血缺氧等非肿瘤性病因，发生肝损伤、充血性肝大，患者病理表现为持续、大量肝细胞损伤、缺失，同时残留正常的肝细胞也在不断地增生、补充损失的肝细胞。如肝损伤严重到残留细胞的增殖不能满足肝脏修复的需要，将激活肝前体细胞，这种再生的幼稚细胞中分泌AFP,引起血清中AFP升高。直到肝脏修复完成，AFP才逐步恢复正常
21、。故良性肝病中血清AFP升高，常与肝损伤的严重程度相关，且被认为是肝损伤，特别是比较严重的肝损伤后进行修复损伤肝脏中，肝前体细胞被动员激活、增殖、分化为成熟的肝细胞，这个过程可能会引起较高血清水平的AFPo升高的AFP水平一般在400gL以下，多为一过性，一般在3个月内逐步低，至恢复正常，但肝硬化可呈持续性高于正常水平。所以高血清AFP水平提示严重肝损害后肝细胞正迅速再生，与较好的预后相关。轻度肝损伤主要通过残留正常的肝细胞增殖完成修复，不引起肝细胞再生，故不引起血清AFP水平升高。所以AFP的水平在良、恶性肝病患者中存在重叠，不能单用AFP水平来区分肝病的性质。基于再生的AFP产生取决于肝损
22、伤，并且如果肝损伤减轻则是可逆的，而基于癌前体细胞/肝癌细胞的AFP产生通常是不可逆的，除非它们被破坏或去除。良性肝病中主要引起AFP-Ll表达升高。肝癌细胞主要分泌AFP-L3。肝癌患者血清总AFP水平可正常，但往往AFP-L3占血清AFP的百分比（AFP-L3%）升高。故在恶性肝病中AFP-L3具有更高的特异性。目前良性肝病中AFP变化情况、作用及调控情况是一大研究领域。在肝损伤中，修复肝脏的肝前体细胞至少有两个不同的来源。1）肝祖细胞，这些细胞肝脏受到较严重的急性或慢性损伤时被激活，可分化为肝细胞和胆管上皮细胞因91（PMID：；）o2）人肝源性间充质样干细胞（Humanliverder
23、ivedmesenchymalstemcells,hLD-SCs）,它对CD34（造血干细胞标记物）呈阴性。hLD-SCs在分化的第14天具有更高数量的肝祖细胞标志物，并在第7天至第21天成熟为肝细胞样细胞，此时血清AFP水平增加UO（PMID：；）o良性肝病中，AFP在肝脏再生中的主要作用是调节肝细胞生长功能。AFP升高是肝损伤后再生的肝前体细胞所分泌，提示肝细胞广泛损害后肝细胞迅速再生（PMID：）。但也有研究发现人类肝脏部分切除后，肝脏迅速及广泛再生，AFP轻度或低水平升高，不太完全支持在肝病活动时AFP升高提示肝胜再生的假设。ELLIoTALPERT等研究也表明正常肝再生不会诱导AFP
24、合成。提示在良性活动性肝病中AFP表达的调控机制及生物学功能有待深入研究。临床上，AFP水平在评价非肿瘤性肝病的预后中具有重要的意义。肝病患者血清AFP水平常常与预后呈正相关，AFP水平增加提示AeLF患者可能获得较好的预后，所以AFP是重症肝病预后的判断指标之一。在患良性肝病的肝癌高危人群中，AFP联合B超筛查具有一定价值，我国指南推每6个月联合AFP和B超进行一次筛查，除外肝癌的情况下也应定期复查AFP,早期诊断及治疗可明显提高患者生存率。2.1 AFP与病毒性肝炎血清AFP水平与慢性乙型病毒性肝炎(ChronichepatitisB,CHB)患者肝组织的炎症、纤维化程度及病理分级水平正相
25、关。慢性CHB患者血清中AFP持续高于正常水平，提示炎症活动的明显增加可能性大。CHB患者为原发肝细胞癌的高危人群，HBV病毒的持续感染导致继发免疫系统损伤肝细胞，也会出现AFP的水平升高。对病毒性肝炎和肝硬化患者动态监测AFP,出现AFP水平的持续升高，多提示早期肝癌发生的可能3(PMIDr)o李淑云近期研究发现不同HBV感染时期患者的HBVDNA载量、外周血AFP水平各不相同，患者HBVDNA载量与存在明显相关性,AFP可作为预测HBV感染再活动期的良好指标。AFP水平是HBV感染慢加急性肝衰竭(ACLF)患者预后效果观察的重要指标”(PMlD：；)。研究发现急性和慢性丙型肝炎(HCV)患
26、者的AFP血清水平升高，尤其是在存在肝脏脂肪变性和纤维化的情况下。没有发生HCC的HCV患者AFP水平出现适度升高，这与病毒载量或治疗反应无关，并且血清AFP水平与感染程度呈线性正相关(PMID：)o但直接抗病毒的方案高效治疗慢性丙型肝炎，可改善患者血清AFP水平闾(PMlD：)。与乙型肝炎病毒(HBV)相比，HCV可以诱导血浆中AFP的更大程度增加“再(PMID：)。AFP和肝功能中的天冬氨酸转氨酶(aspartateaminotransferase,AST)水平之间存在统计学上显著的正相关。因此，AFP可以间接量化HCV诱导的肝细胞溶解的程度【(PMID：)o在急性甲型肝炎高血清AFP水平
27、(10ngmL)可能表明通过主动肝再生开始修复肝脏囱(PMlD：)。纤维化和/或炎症的程度也会影响AFP血浆浓度。2.2 AFP与脂肪性肝病脂肪性肝病(fattyliverdisease,FLD)是另一种常见的肝病，其特征是肝实质细胞内大量脂质沉积。FLD可以通过酒精和非酒精途径诱导。代谢相关脂肪性肝病(metabolicassociatedfattyliverdisease,MAFLD)与肥胖症和代谢综合征密切相关I(PMlD:)。MAFLD的流行病学负担在全球范围内迅速增加，估计全球普通人群中的患病率接近30%。BabaH等观察到，FLD患者的血清AFP水平与肝脂肪变性的程度呈正相关.Ka
28、ra等将130例男性NAFLD患者的血清AFP水平与57例健康男性对照者的血清AFP水平进行了比较，但没有观察到AFP与NAFLD患者的组织病理学发现之间存在显着相关性。PoIyZoS等未发现AFP与NAFLD之间存在任何正相关。PingXU等在上述研究基础上行大型横断面研究表明血清AFP水平与FLD显着相关，并且AFP充当FLD的辅助因子，但不是独立因素冈(PMlD：)。肝脏再生过程中的肝细胞增殖与成熟肝细胞的去分化和肝脏中AFP的表达暂时增加相关。尽管尚不清楚确切的机制，但FLD与AFP之间的相关性仍具有重大的临床意义。基于FLD可能发展为HCC且FLD患者血清AFP水平升高这一事实，监测
29、FLA患者的血清AFP水平以筛查HCC具有重要的临床意义。2.3 AFP与自身免疫性肝病自身免疫性肝病之一，即自身免疫性肝炎(autoimmunehepatitis,AIH)是一种与自身免疫系统紊乱相关的肝脏慢性、进展性、炎症性疾病，患者淋巴细胞、浆细胞浸润肝脏组织，损伤肝细胞。AlH主要发病于女性，病情从无临床症状到急性肝功能衰竭，表现多样。AIH患者的血清AFP水平常显著高于健康的人群。AFP的浓度与肝纤维化或肝硬化的严重程度呈正相关。自身免疫性肝炎发作时岩藻糖化甲胎蛋白(AFP-L3)分数的增加】(PMIDr)o肝细胞抗原诱导持续过度的自身免疫性炎症反应，导致肝细胞坏死，此时AFP浓度的
30、升高调节机体免疫功能，促使肝细胞的再生，修复肝脏。3. 总结与展望众所周知，除肝脏恶性疾病外，我国良性肝脏疾病发病人数居高不下，给我国的医疗资源带来了巨大负担。自发现以来，AFP在肝脏疾病诊断方面的作用受到了极大关注，具有很高的应用价值，其治疗、判断预后等方面的作用也开始显现。因此，通过深入研究AFP在良性肝病中的变化、作用及其调控机制，对于良性肝病的病理生理机制的认识，以及开发内质网应激-AFP表达及分泌为靶点的新型保肝药物均有重要意义。参考文献：1 GALLEPR,FOERSTERF,KUDOM,etal.BiologyandsignificanceofaIpha-fetoproteini
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