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1、脑卒中后抑郁-不可忽视的临床问题,主要内容,post-stroke depression第一部分：PSD临床研究现状第二部分：PSD的早期识别第三部分：PSD的正确治疗第四部分：PSD发生机制,脑卒中后抑郁,post-stroke depression是与脑卒中事件相关的、临床表现抑郁心境的情感障碍性疾病,第一部分：PSD临床研究现状,流行病学临床危险因素PSD与脑卒中病灶的关系PSD与ADL、认知功能、神经缺失功能、死亡率的关系,普通人群抑郁症的患病率,不按性别分,患病率 5.8%终身患病率 17.1%,男性终身患病率 7-12%女性终身患病率 20-25%,按性别分,抑郁症流行病学,综合性
2、医院抑郁症的患病率概况,门诊病人 9-20%住院病人 22-33%,Adapted from:WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders.Gavard JA,et al.Diabetes Care.1993;16(8):1167-1178.,躯体疾病伴发抑郁障碍的患病率,综合医院不同疾病患者伴发抑郁障碍的比例,内科住院病人 16.84%（1）外科住院病人10.46%（1）癌症住院病人42%脑中风后47%心肌梗塞45%帕金森氏病39%糖尿病住院病人40.43%（2）终末期肾功能衰竭透析病人74.47%（3）血液病住院病人35%（4）,1
3、.叶维菲、徐俊冕等 1995 2.孙建英、徐俊冕等 19993.周安琪、季建林、徐俊冕 1994 4.刘 跃、徐建民、徐俊冕 1999,脑卒中后抑郁患病率,重型抑郁发生率高于普通人群5-6倍总体发病率：20-79%（多数40-50%）病程不同阶段发生率不同最危险时期：卒中后头2年高峰期：特别是头3-6月；卒中后1-3月（60%）脑出血急性期5-9天：55%自杀意念高达17%,PSD临床相关因素,年龄：双峰表现：“青年”“老年”性别-女男（？）病程：急性期 恢复期（？）再次中风首次卒中抑郁病史（独立危险因素2.6倍）（Larson 2000；Jonas et al.,2000)、家族史,脑卒中后
4、抑郁与脑病灶相关性,大量文献报道PSD与脑病灶的关系不同研究中PSD与脑病灶的关系疾病不同时期PSD与脑病灶的关系不同人群中PSD与脑病灶的关系,与抑郁障碍病理改变相关的皮层区域,A：脑外侧面 B：脑内侧面 C：脑冠状面,大量文献报道PSD与脑病灶的关系,不同研究者观察PSD与卒中部位的关系,Favours Right,Favours Left,不同时期观察PSD与卒中部位的关系,Favours Right,Favours Left,不同人群观察PSD与卒中部位的关系,Favours left,Favours right,脑卒中后抑郁与脑病灶相关性,PSD与脑卒中病灶关系研究层面大脑半球对称性
5、损伤容积损伤前界距额极的距离皮质或皮质下损伤脑萎缩 等等结果矛盾：选择性偏移 方法学缺陷？,脑卒中后抑郁与脑病灶的相关性,病灶部位是最重要的独立危险因素（？）急性期（？）左半球病灶左前半球皮质或皮质下病灶左额背外侧病灶（BA9、46）病灶近距离于左额极（(Robinson et al 1984a;Robinson and Szetela 1981;Starkstein et al 1988b;Starkstein et al 1987),脑卒中后抑郁与脑病灶的相关性,卒中后1-2年（？）与右侧半球病灶大小及病灶离枕极远近有关（Shimoda etal，1999）Carson etal(2000
6、):大脑前部损害Morris etal(2000)：靠近额极病变与PSD程度具有特异性关系，但未证明抑郁半球偏利性Singh etal 2000 Stroke和Carson AJ 2000 Lancet报道相反结果近来相关荟萃分析表明PSD的发生与脑损害部位的关系不确定(Bhogal et al,2004),脑卒中后抑郁与脑病灶的相关性,与抑郁相关的主要部位：前部脑叶、颞叶、基底节、枕叶而顶叶和桥脑与PSD无关梗死灶数目与抑郁程度呈正相关？皮层下脑萎缩-重要易感素质？！,脑卒中后抑郁对康复的影响,死亡率增加自杀率增高康复疗效差认知功能障碍增加神经功能缺失症状严重影响生存质量生活满意度下降,脑卒
7、中后抑郁对ADLs的影响,在脑卒中后2年中，卒中后抑郁是延缓康复的最重要的因素.-63例患者两年随访研究(Parikh et al 1990)显示，住院时抑郁评定分值与ADL损害程度呈独立正相关-在脑卒中后3月和12月抑郁的严重程度与ADL损害严重程度均显著正相关(Herrmann et al 1998)-ADL受损的严重程度，尤其是卒中后1月功能状态是预测卒中后3个月发生抑郁最有力指标,卒中后抑郁与神经功能缺失的相关性,神经功能缺失因素与发生抑郁无直接关系，但是最主要的加速因素？神经功能缺失不能诱发心理反应性抑郁，但重度抑郁可延缓神经功能恢复,脑卒中后抑郁与认知功能的关系,Kauhanen
8、et al(1999)采用Mini-Mental State Exam(MMSE)和其他神经心理测试量表评估了106脑卒中后患者:脑卒中后抑郁与记忆损害、不用语言的解决问题能力、注意能力和精神运动速度能力障碍相关尤其左半球损害：定向、语言、视觉、执行功能受损慢性期PSD可因认知功能障碍、生活能力下降导致生理和心理平衡失调出现反应性抑郁症状,脑卒中后抑郁对死亡率的影响,死亡率是脑卒中后抑郁加重导致的最严重的结果.-Wade et al(1987)报道在脑卒中后3周利用Wakefield Self-Assessment Depression Inventory(Snaith et al 1971)
9、评定976例脑卒中后抑郁患者，随访1年后比无抑郁症的卒中患者死亡率高50%！,第二部分：脑卒中后抑郁的早期识别,临床危险因素的确定影像学危险因素的确定社会心理危险因素的确定医师的高度重视和扎实的精神心理学知识和娴熟的精神检查技能/技巧诊断标准的正确应用评估量表的正确使用,PSD早期识别,临床危险因素：年龄 性别 病程 病史 家族史神经影像学危险因素：病灶部位、容积、数目等社会心理因素：人格特征、社会功能、社会家庭角色转变、社会支持度、社会家庭环境“抑郁”是临床表现情感障碍等精神症状的神经系统疾病；临床表像的诊断主要靠医师具有厚实的专业知识、仔细观察、感悟、精神检查技巧的应用,PSD漏诊的可能因
10、素,漏诊率高达70%：自问卷形式诊断困难与局限：例如：失语症、失认症、认知智能障碍、言语障碍、情感障碍(Spencer et al 1997)采用不同评定量表和诊断标准神经系统症状或非特异性忧伤等负性情绪混淆(Schramke et al 1998)医生家属重视程度不够？神经内科医师具有的精神科和医学心理科知识尚欠系统欠完善？,脑卒中后抑郁诊断,Post stroke depression PSD1921：Kraepelin提出PSD的概念；1924：Bleuler发现“卒中后患者常伴有行为和心理障碍”；是“卒中后躯体功能障碍产生的心理反应”诊断标准：DSM-III、DSM-IIIR、DSM-
11、IV诊断标准ICD 10CCMD IIR、CCMD III,PSD诊断标准：DSMIV,ICD10,CCMD3+,卒中病史及卒中后相应的神经功能缺损；抑郁临床表现，且抑郁出现和卒中的发生有明显关系，通常在卒中后数天就可以出现；抑郁症状是非短暂性，通常持续2周以上？；“抑郁”影响患者的社会功能及积极参与神经功能恢复 除外其他原因导致的抑郁，如兴奋药物过量、催眠镇静药物、或抗焦虑药物戒断反应,脑卒中后抑郁评定量表,最常用评定量表（评估抑郁的严重程度）Hamilton depression rating scale HDRS-汉密尔顿抑郁量表Beck depression inventory BDI
12、-贝克抑郁问卷Zung self-rating depression scale ZSRDS-Zung自我评定量表老年PSD：美国流行病研究中心抑郁量表（CES-D-R）,脑卒中后抑郁评定量表,自我评定量表：geriatric depression rating scale-老年抑郁量表GDS、ZSRDS*、CES-D-R检查量表：HDRScomprehansive psychopathological rating scale depression CPRSD-病理心理学综合抑郁量表Cornell量表？,新量表不断推出,PHQ-9:The Patient Health Questionnai
13、re 9-item depression scale SADS:The stroke aphasic depression scale SADBD:Structured Assessment of Depression in Brain Damaged IndividualsPDRS:Post-stroke Depression Rating ScaleMMADD:Multimodel Approach to Diagnosis of Post-stroke Depression选择原则：选择国际上权威学术机构认可的量表 具备殷实的精神病学和医学心理学知识 量表评定的客观性、一致性高,蒙哥马利
14、抑郁量表（MADRS）的应用,观察到的抑郁抑郁诉述内心紧张睡眠减少食欲减退,集中注意困难懒散感受不能悲观思想自杀观念,简易、方便、信度效度高、尤其使用于脑卒中后抑郁患者,MADRS,观察到的抑郁：指反映在言语、表情和姿势方面的悲伤忧郁和沮丧失望。按观察到的抑郁程度和“高兴不起来”的程度评分。抑郁诉述：指主观体验到的心境，包括心境抑郁、情绪低落、沮丧失望、感到无助、或其它类似诉述。按其强度、时间及受环境经历影响的程度评定。内心紧张：指讲不清楚的不舒服，紧张不安、内心混乱、精神紧张直至苦恼和恐怖。按照对被试需要的安慰保证的程度、频度、时间及范围评定。睡眠减少：指与往常相比，主观体验的睡眠深度或持续
15、时间减少。,MADRS,食欲减退：指与以往健康时相比，食欲有所减退或丧失。注意集中困难：指难以集中思想，直至完全不能集中思想。懒散：指日常活动的发动困难或缓慢，始动困难感受不能：指主观上对周围环境或原先感兴趣的活动缺乏兴趣，对周围事物或人们情感反应的能力减退。悲观思想：指自责、自罪、自卑、悔恨和自我毁灭等想法。自杀观念：指感到生命无价值，宁可死去，具自杀的意念或准备。,脑卒中后抑郁临床分型,重型抑郁：抑郁症状：悲伤、焦虑、早醒、食欲减退、厌世或自杀自然病程：1年脑损害部位：左半球额叶皮质或基底节轻型抑郁：抑郁症状：能力减退、社会性退缩、兴趣丧失、睡眠障碍、流泪自然病程：1-2年脑损害部位：不恒
16、定,第三部分：脑卒中后抑郁的治疗,抗抑郁药物发展史抗抑郁药物精神药理机制抗抑郁药物的选择和临床应用心理治疗无抽搐电休克治疗,脑卒中后抑郁的临床治疗,早期识别 尽早治疗首选药物治疗足疗程治疗选择安全性高 有效性强的新型药物联合治疗：药物治疗+心理治疗联合治疗无效时：无抽搐电休克治疗,抗抑郁剂的发展史,Mirtazapine,2000s,?,抗抑郁药作用模式,单胺氧化酶抑制再摄取抑制自调受体阻断突触后受体阻断,增加突触间隙 5-HT/NE水平或 神经递质传递功能 导致突触后受体下调/低敏？,抑郁症的单胺神经递质假说,再摄取抑制,Diffusion,Postsynapticreceptors,Dep
17、artingelectricalimpulse,Arrivingelectricalimpulse,Autoreceptor,Reuptake inhibition,Presynaptic neuron,Synaptic cleft,Postsynaptic neuron,五羟色胺神经传递,5-HT1A,5-HT1B/1D,Serotonin(5-HT),Reuptake inhibition,Autoreceptor stimulation,5-HT neuron,Postsynaptic receptors,Westenberg J Clin Psychiatry 1999;60(Supp
18、l 17):4-8,神经递质改变对受体的影响,受体下调与抗抑郁起效时间,SSRIs类,作用机理：提高突触间隙5-HT的浓度；常用药物：西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏草胺等；常见副作用：恶心、呕吐、厌食、激越等副作用；总之这类药物安全性及耐受性极高。这类药物起效较慢，对睡眠的改善不明显。,关注5-HT受体三个亚型的效能,5-HT的效能是通过突触后膜的三个受体亚型（5-HT1、5-HT2、5-HT3）介导的。5-HT1兴奋时可能与其抗抑郁和抗焦虑效能有关；5-HT2和5-HT3兴奋与不良反应有关:5-HT2兴奋时与失眠、焦虑/激动不安和性功能障碍有关;5-HT3兴奋时与恶心、呕吐、头痛有
19、关。,Stephen Stahl.J Clin Psychiatry,1998,SSRIs之间的差别,5朵金花SSRIs都具有5-HT再摄取抑制的共同作用机制，但各自的受体药理学、药效学、药代动力学特征和不良反应有明显差异对5-HT选择性不同对非作用靶点受体作用不同对肝脏P450酶的作用不同不同的受体药理学特征决定了不同的药效学和不良反应特征,SSRI的药理学特征,SRI,NRI,氟西汀,CYP 2D6,5HT2C,CYP 3A4,临床优势-治疗贪食暴食-对睡眠过多有效-改善精神运动性迟滞,临床劣势-引起焦虑(短期)-导致惊恐(治疗初期)-加重失眠(短期)-激越(短期)-与通过2D6和3A4代
20、谢的药物 合用有明显的药物相互作用,Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998,SSRI药理学特征,临床优势-抗焦虑(短期)-有较好治疗强迫症的研究精神病症状抑郁,临床劣势-胃肠道不良反应-镇静作用-与通过1A2和3A4代谢的药物合 用有明显的药物相互作用,CYP3A4,SRI,氟伏沙明,CYP 1A2,Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998,SSRI 药理学特征,临床优势-抗焦虑(短期)-上市焦虑谱系障碍适应症(panic,OCD,social phobia,PTSD)-对
21、失眠有效,临床劣势-阿尔采默氏症-认知损伤与通过2D6代谢的药物合用有明显 的药物相互作用-撤药综合征,CYP2D6,SRI,NRI,m-ACh,NOS,帕罗西汀,Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998,SSRI 药理学特征,临床优势对认知功能/注意力缺陷/阴性症状有效适合女性病人(对催乳素水平影响不大)-适合儿童和青少年(副作用小),临床劣势-焦虑(短期)-惊恐障碍(需要逐渐增加剂量),DRI,SRI,舍曲林,Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998,SSRI的药理学特征
22、,临床劣势-OCD,panic惊恐,social anxiety社会焦虑没有在中国批准适应症-对儿童和青少年的安全性目前缺乏资料,临床优势-“纯净”的SSRI，不良反应最少-没有显著的药物相互作用-没有显著的激活/焦虑/失眠(短期)-胃肠系统的耐受性 较好/治疗激惹性 肠炎,西酞普兰,SRI,Adapted from Stahl SM.J Clin Psychiatry 59:12,1998,药代动力学：影响药物间相互作用的因素,*去甲氟西汀为活性代谢产物能明显加强氟西汀对CYP酶的阻滞作用，使得半衰期延长,Greenblatt et al.J Clin Psychiatry,1998.Dat
23、a on file,Forest Laboratories,Inc.,药物相互作用一览表,1.Greenblatt DJ et al,1998 2.陈彦方CCMD-3相关精神障碍的治疗与护理 3.顾牛范精神医学新进展,0=少或无抑制;+=轻度抑制;+=中度抑制;+=强抑制;-=不详,脑卒中后抑郁药物治疗,SSRI具有双重药理作用：-抑制突触前膜再摄取5-HT，提高神经细胞突触间隙5-HT浓度-控制抑郁；-5-HT递质活性增强，5-HT促进突触形成、促进脊髓运动神经元功能、调制或促进目的性的运行反射，改善并促进神经细胞运动功能-恢复损伤脑功能！治疗有效率94%,PSD治疗药物的选用,适合老年人使
24、用：推荐SSRIs类药物鉴于药物之间的相互作用，尤其患者在服用抗血小板聚集药物或抗凝药物时，推荐使用喜普妙，以减少出血发生的危险（个人观点）。,脑卒中后抑郁药物治疗,脑卒中后抑郁的药物预防,Narushima et al 2002:随机双盲研究：去甲替林nortriptyline,fluoxetine和安慰剂治疗3月，药物治疗组脑卒中患者无抑郁发生。Rasmussen et al 2003:双盲临床验证：137例卒中后1月内的患者sertraline和安慰剂治疗1年后，药物治疗组抑郁症发生率显著下降。双盲随机对照试验：18周起比安慰剂组抑郁发生少，52周显著降低PSD发生，心血管不良事件降低；
25、卒中后用SSRI 3月，生存率提高50，无抑郁者心血管事件也降低。结论：抗抑郁药可预防和治疗卒中后抑郁，并可减少心血管事件发生，并能减少死亡率。,SNRI类,作用机理：提高突触间隙5-HT，NE的浓度；常用药物：万拉法新（怡诺思 博乐欣）常见副作用：恶心、呕吐、厌食、激越等副作用。治疗特点：起效较SSRI类较快，对睡眠有改善作用。适于伴有焦虑的抑郁。,药理学特征:万拉法新,临床优势-较轻的镇静作用-可改善认知功能,临床劣势-恶心-高血压-兴奋激越-撤药综合征-两个剂量?,SRI,万拉法新,DRI,NRI,NOTE:改善认知 DRI/高血压-NRI,Adapted from Stahl SM.J
26、 Clin Psychiatry 59:12,1998,NaSSA类,作用机理：增加NE的释放，同时增加5-HT释放，阻断5-HTR2，5-HTR3受体；常用药物：米氮平瑞美隆等常见副作用：副作用及小。治疗特点：起效快，明显改善睡眠，对性功能没有明显的影响。,卒中单元,狭义卒中单元(stroke unit)：在医院卒中病房(stroke ward)内，由神经内科医生和专职物理治疗师（PT）、作业治疗师（OT）、语言康复师、心理医生、社会工作者、专业护理人员组成一个有机整体，对卒中/TIA患者进行全面的药物治疗、肢体康复、语言训练、心理康复和健康教育，以改善预后、提高疗效的卒中管理模式。是与溶栓
27、一起由循证医学证实的有效的stroke治疗途径广义的卒中单元：把卒中患者的管理延续到出院后的家庭医疗、社区医疗及社会收容机构医疗，形成卒中管理的社会系统工程。,脑卒中后抑郁心理治疗,心理康复是卒中单元规范化运用的主要项目之一脑卒中患者心理阶段主要包括：否认期、抑郁期、反对独立期、适应期不同心理阶段使用不同的心理疗法：支持性心理治疗：心理疏导-解释“康复”，鼓励支持安慰，提高认知功能 特殊性心理治疗：行为疗法、认知行为疗法、患者中心疗法、社会学习法、家庭治疗、精神分析、婚姻家庭 治疗等等,卒中单元模式治疗卒中后抑郁的优势,在卒中单元模式下对卒中后抑郁治疗的优越性集中体现在整合性上：1）各种心理治
28、疗方法的整合运用2）心理治疗与药物治疗和其他治疗手段 整合3）心理康复与认知康复及肢体康复相整 合，使整个治疗过程成一整体,脑卒中后抑郁电休克治疗,无抽搐电休克治疗：重度抑郁重度内源性抑郁严重自杀意念、自杀行为木僵，亚木僵状态（拒食、拒饮）治疗依从性极差-治疗前严格躯体检查和相应生理功能评估-安全有效，不损害神经功能,第四部分：脑卒中后抑郁的发生机制,PSD发生机制的研究现状海马神经细胞再生障碍假说抗抑郁剂的PSD海马神经细胞保护的研究证据初探抗抑郁药物的药理遗传学研究（略）情感神经网络环路障碍探讨-功能神经功能影像学研究（略）,脑卒中后抑郁多因素作用模式,认知障碍失语 残疾,PSD的危险因素
29、和发生机制,脑卒中后抑郁的发生机制,生物学机制（原发性内源机制学说）：脑卒中病灶直接损害与心境调节有关的神经通路循环-病变解剖部位假说：NE和5-HT能神经元受体位于脑干，其轴突通过丘脑和基底节然后环绕胼胝体及放射冠由前向后通过深层皮质到达额叶皮质，形成额叶/颞叶-基底节-脑干腹侧环路，该环路调控情绪、睡眠、运动、神经内分泌、认知和性冲动，而损伤该通路可导致抑郁,抑郁症的神经调节环路,Sheline（2003）提出边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路的结构异常是重型抑郁发生机制。,脑卒中后抑郁的发生机制,研究证据：单胺类递质功能低下PET：中枢NE和5-HT水平降低（Mayderg et
30、al.,1988）血浆和CSF中NE、5-HT、DA以及代谢产物5-HIAA、HVA水平降低（吕路线 et al.,2000）CSF中5-HIAA水平降低（Bryer et al.,2000）抗抑郁药物治疗有效,脑卒中后抑郁的发生机制,-血管性抑郁假说：Alexopoulos and Krishnan(1997):“vascular depression”Including:PSD and MRI-defined VD=“depression with silent cerebral infarction”：缺血灶积累到引起了与情绪相关的神经网络和通路的损害就引起血管性抑郁 Fujikawa
31、et al.2004VD=老年性抑郁？,脑卒中后抑郁的发生机制,脑卒中后抑郁的发生机制,心理社会机制（反应性机制学说）：社会和心理应激因素是导致脑卒中后抑郁的主要原因-有研究报道：与其他相同残疾水平的躯体疾病相比，脑卒中后抑郁的发病率无显著增加(Burvill et al 1997;Lieberman et al 1999).,“抑郁”障碍机制和病因,心理社会因素（30-40%？）基因遗传因素：5-HTT 5HT2A神经化学神经内分泌神经免疫 趋炎细胞因子等,单胺假说 神经递质受体假说 GABA假说 细胞内信号转导假说 胆固醇假说,HPA、HPTGH、退黑激素、卵泡刺激素、睾丸素等,抑郁障碍与
32、海马区障碍,海马：是极其重要的情绪整合区 参与情绪的控制和反应 对情绪反应起非特异性抑制作用 认知功能 学习能力、记忆能力、辨认能力、时间空间定向力、注意力、思考能力等,抑郁症海马区萎缩,1996年Sheline等报道反复发作性抑郁症患者双侧海马萎缩；荟萃分析进一步证实：抑郁症患者两侧海马体积缩小。提示海马体积减小可能是重型抑郁的一个遗传易感性指标。有研究发现青春期前的受虐经历与海马体积小相关，但也可能是其易引发抑郁从而引起海马体积减小。,抑郁症患者海马区MRI图像,CN,MD,High-dimensional brain mapping,描述海马形态学改变Posener et al27例重型
33、抑郁及42例正常对照，两组海马体积无明显差异，但抑郁组海马有形态学变化，特别是在subiculum区,海马区神经再生障碍假说,神经再生（Neurogenesis）:是神经干细胞增殖后逐渐向功能区域迁移、不断发生塑型性变化并与其他神经元建立突触联系从而产生神经功能的完整过程。主要神经再生区域：海马齿状回（DG)室管膜(SVZ),抑郁症患者双侧海马萎缩(Sheline et al,1996),抑郁症模型大鼠海马齿状回神经元增殖减少、树突萎缩、神经胶质细胞流失(Campbell et al,2004)。,重症抑郁患者边缘皮层、额叶5-HTR1A结合力广泛下降(Sargent et al,2004),
34、5-HTR1A抑制剂能阻滞惊厥模型大鼠海马齿状回颗粒下层（the subgranular zone，SGZ）新生细胞增殖(Tsuji et al,2001)。,抑郁的产生可能与5-HTR1A介导的海马齿状回神经再生速度降低有关,Santarelli et al,2003,Science,SSRI类抗抑郁剂氟西汀使用11天和28天后能促进正常大鼠海马齿状回SGZ前体细胞增殖,(A)The number of BrdU-positive cells wassignificantly increased after 11 and 28 days oftreatment with fluoxetine
35、(F)relative to vehicle(V),Santarelli et al,2003,Science,氟西汀激发的海马神经元增殖作用在5-HTR1A基因敲除鼠中消失，同时氟西汀的抗抑郁行为效应也被阻断,V-正常对照 F-氟西汀 WT-正常鼠 KO-5-HTR1A 基因敲除鼠 在KO鼠中，氟西汀的抗抑郁 行为效应被明显阻断,Santarelli et al,2003,Science,在5-HTR1A 基因敲除鼠中，氟西汀对海马区神经再生的促进作用也被阻断,PSD海马区神经再生情况？,海马是脑卒中后极易受损部位之一多数情况下缺血性卒中后海马区齿状回SGZ前体细胞再生非常活跃且有显著的成熟
36、分化趋势(Kee et al,2001,Jin et al,2001)Yagita et al,2001:小鼠脑缺血后,病灶侧SGZ细胞增殖达5.7-8倍，后迁移进入颗粒层、分化为成熟神经元并与周围神经元整合，最终成为颗粒细胞层,PSD海马区神经再生情况？,契机：从PSD这个特异性病症入手，深入探讨抑郁与海马区神经再生的关系，以及SSRI类抗抑郁药物对海马神经细胞再生的影响以及改善抑郁症状和神经功能的确切分子机制。我们研究组从PSD大鼠海马神经细胞再生与5HT1A受体的关系入手系统探讨PSD发生机制以及抗抑郁剂的神经保护机制（略）。,谢 谢 大家！,2.抗抑郁药物遗传学研究的应用-药物遗传学
37、Pharmacogenetics,着重运用基因组顺序和顺序变异的信息，阐明药物代谢和效应个体差异的遗传本质；促进药物研制和开发；并为针对患者的遗传结构施行最佳药物治疗方案提供科学依据,“The Sequence of the Human Genome”,“Initial Sequencing and Analysis of the Human Genome”,48 pages,62 pages,2/16,2001,2/15,2001,HGP对后基因组工程的影响,药物治疗有效,药物治疗无效,Allele 1,Allele 2,Marker A is associated with Phenoty
38、pe,Marker A:Allele 1=Allele 2=,药代药效系统药物反应遗传学,抗抑郁药物与P450酶,抗抑郁药通常经肝脏细胞色素氧化酶-P450酶代谢。与抗抑郁药代谢有关的P450酶主要包括 CYP2D6、CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4、CYP1A2如：根据CYP2D6的活性可分为四种表型：慢代谢型（PM）、中间代谢型（IM）、快代谢型（EM）、超快代谢型（UM）CYP2D6酶不同表型对药物的清除率、稳态浓度和生物转化影响不同，最终导致药物治疗效应的差异。,CYP2D6,CYP2D6-异喹胍羟化酶的编码基因 TCAs、SSRIs、SNRIs等抗抑郁剂主要经CYP2D6代
39、谢 CYP2D6基因高度多态性导致该酶活性多态性 CYP2D6基因型与TCAs、SSRIs、SNRIs抗抑郁剂血药浓度及疗效存在相关CYP2D6的基因多态性影响不同抗抑郁药的治疗反应。,5-HT转运体（5-HTT）基因,5-HTT是SSRIs的靶蛋白 5-HTT基因SLC6A4多态性SLC6A4启动子insertion/deletion多态性可引起基因表达水平的变化SLC6A4与SSRIs疗效的关系与种族有关,5-HT转运体（5-HTT）基因,5-HTT是SSRI类抗抑郁剂的靶蛋白 5-HTT基因上的 SLC6A4多态性 SLC6A4启动子上的insertion/deletion多态性可引起基
40、因表达水平的变化。SLC6A4与SSRI类抗抑郁剂疗效的关系与种族有关。,色氨酸羟化酶（TPH）基因,TPH是5-HT生物合成的限速酶 TPH基因A218C多态性TPH*A 携带者脑脊液中5-HIAA 水平较低TPH*A/A 及 TPH*A/C 携带者SSRI类疗效低于 TPH*C/C 携带者,G蛋白3亚型基因,绝大多数单胺类神经元的跨膜信号传递都通过G蛋白转导G蛋白的功能性改变可影响药效G-蛋白beta3基因C825T可作为SSRI类抗抑郁剂疗效的预测因子：T/T 携带者疗效较好,单胺递质系统其他基因相关研究,MAOA 5-HT(2A)C102T、C-1420T多态性5-HT(6)C267T
41、多态性多巴胺 D(2)(Ser 311Cys)和 D(4)exon 3(48 base pair repeat)多态性NE转运蛋白基因：182T/C多态性、1287G/A多态性 CLOCK人类调控生物钟基因：3111T/C多态性影响mRNA稳定性及药物半衰期,抗抑郁药物反应遗传治疗效应基因位点的高通量筛选,（1）选择候选基因：（2）功能SNPs的选择：通过物种间保守序列的比对，筛选a.改变氨基酸理化性质的SNPs；b.改变内含子剪切位点的SNPs；c.启动子或增强子区域可能会影响表达的SNPs。（3）功能SNPs的分型：采用PCR产物芯片方法：将所有样本的PCR产物通过点样于氨基玻片上，经过紫
42、外交联固定制备成芯片。每一位点分别设计一对双色荧光标记的寡核苷酸探针（如Cy3和Cy5），与芯片杂交，经共聚焦扫描仪扫描检测可得到绿、黄、红三种颜色的图像，分别对应于野生纯合子、杂合子和突变纯合子，通过颜色的区分可很容易地对SNP进行分型。,探针杂交检测SNP基因型的原理图及其9个样品的杂交结果图,192例白血病人的基因组DNA的E-cadherin基因PCR产物 微阵列芯片及其SNP位点C160A的双探针杂交结果。（红、绿色分别代表二种基因纯合子，黄色为其杂合子）,3 抑郁障碍与情感神经网络异常,抑郁症是一个遗传、脑神经发育及环境应激等多维度、多系统异常而导致的情感整合功能失衡的疾病 She
43、line（2004）总结后提出：抑郁症患者存在“边缘皮层纹状体苍白球丘脑”病理神经环路，其中杏仁核、海马、丘脑背侧核中部、前额皮层的中部和腹外侧均参与了情感调节，并推测上述环路结构的异常引起神经整体调节功能异常；甚至认为抑郁症是一种具有精神症状的神经疾病,抑郁症的神经调节环路,Sheline（2003）提出边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路的结构异常是重型抑郁发生机制。,1,2,3,4,5,边缘-皮层-纹状体-苍白球-丘脑神经环路,常用影像学技术空间/时间分辨率示意图,多模态MRI,DTI,fMRI,MRS,MRI,功能核磁共振,静息状态功能MRI事件相关（任务状态）功能MRI弥散张量成
44、像DTI脑功能连接测定,弥散张量成像DTI Diffusion Tensor Imaging,DTI结合数据处理纤维跟踪（fiber tracing,FT）技术，不仅可观察脑白质的细微结构，且能以三维成像方式显示脑内白质纤维束走向;首次实现了对脑白质纤维连接的定量分析，为无创性评价联系灰质间的白质纤维束及其病变开辟了新的前景。,脑区域间解剖连接：DTI 纤维跟踪,利用特征提取和三维对准的技术分析处理感兴趣脑区，并以可视化技术动态显示与感兴趣脑区相关的白质纤维束的连接和走向，计算感兴趣脑区内纤维的平均长度和平均曲率,fMRI脑区之间功能连接,尽管视觉刺激相同，但任务要求不同时，脑区域间功能连接明
45、显不同。（Stephen et al,Science 2003）,脑区间功能连接研究的新发现,正常人在休息/运动状态下脑区默认的激活区不同，脑区的功能连接有显著差异，如休息时，绿和蓝区域激活，运动时，红和蓝区域激活，“运动”任务可调节功能连接网络，这种调节可进行定量分析。因此，临床可用于发现正常人和精神病人脑区功能连接的差异，为精神疾病发病机理研究和临床诊断提供重要的依据。,休息状态,运动状态,神经精神疾病社会认知障碍的功能影像学研究,社会认知的定义：通过理解他人的信念和意图来预测其行为，进而与复杂社会环境相协调的能力。情绪和社会认知依赖于许多共同的脑区，这些脑区可通过不同的途径相互影响，从而
46、形成了在许多疾病中具有基础性作用的社会认知神经网络。社会认知功能涉及到的神经区域，可能协调面部识别、情绪过程（环境情绪信息的识别和自身心境调节）、对他人信念和动机的理解、自身识别、工作记忆。这些脑区的功能对社交中必须的复杂行为起到支持性作用。大约有10种脑区对社会认知中不同的关键性功能有密切联系。,与社会认知相关的神经结构或环路（一）,梭状回(枕颞外侧回和枕颞内侧回)：面部识别,眶前额叶：情感状态下的决定形成过程,杏仁核：情感过程（关键）,腹外侧前额叶：奖赏回馈,膝下扣带回：自主神经功能反应和奖赏机制,与社会认知相关的神经结构或环路（二）,扣带回喙部：情感激励过程,颞上沟：对他人的定向性凝视以
47、及肢体语言敏感,扣带回前背侧：错误监控和竞争反应的选择,背外侧前额叶：自身识别、内身和环境定向,背中部前额叶：执行功能和工作记忆,抑郁症社会认知变化的功能影像,抑郁症患者在以上四个神经环路区域具有显著的功能障碍。,目标,临床早期识别、早期诊断、正确治疗从PSD阐明“抑郁”发生机制即神经递质和神经循环通路在“抑郁”发生中作用和机制尝试进一步探讨人类高级思维、情感、认知和行为等的形成过程的机理,Thanks,综合性医院不同疾病患者伴发抑郁症的比例,脑血管意外 20 40%帕金森病 40%冠心病 40%心肌梗塞 45%高血压 20%恶性肿瘤住院病人 42%恶性肿瘤门诊病人33%类风湿性关节炎42%,
48、肾病透析 18 53%糖尿病 33%甲状腺功能减退 12 45%柯兴氏综合症19 36%功能性胃肠道障碍 50%外科手术后22 32%老年住院病人36%老年门诊病人24%,(WPA/PTD,1997),脑卒中后抑郁患病率研究举例,例如103例急性期住院病人评估显示(Robinson et al.1983,1987).26%-重型抑郁20%-轻型抑郁46%-总体发生率随访 6/12月发生率增加到34%-重型抑郁26%-轻型抑郁 60%-总体发生率,喜普妙的不良反应少于氟西汀,不良反应发生的病人数,氟西汀治疗组 10-40mg(n=55)西酞普兰治疗组 10-40mg(n=55),3020100,
49、性欲减退,失眠,嗜睡,头痛,恶心,性快感缺失,Thase ME.et al,APA-200.,喜普妙的不良反应少于帕罗西汀,Thase ME.et al,Biol Psychiatry 2001,治疗后两组ITT病例的疗效分析结果,注：*p0.05#p0.01（Mann-Witney U检验）,神经内科学科基本结构,东南大学脑血管病研究所国家重点实验室东南大学“学习科学实验室”临床神经认知科学研究基地国家重点建设学科东南大学“放射医学科”神经介入与脑血管病，神经认知和功能影像东南大学“放射医学和核医学”博士点招生方向之一申报“神经病学”博士点体现工医融合、交叉学科、跨学科发展的思路与优势,学科
50、主要研究方向,脑血管病的基础与临床脑血管病分子功能影像研究及介入治疗神经认知功能障碍及其治疗学基础与应用神经变性疾病的基础与临床研究及生物材料利用,神经内科,神经电生理,脑电图脑电地形图,肌电图,TCD 脑干诱发电位,病房门诊,脑血管病干预中心,神经介入治疗中心,卒中单元(NICU),临床医学心理中心,专科基本结构,4.功能神经影像在PSD机制研究的应用,简述：运用事件相关fMRI技术探究视觉听觉刺激后情绪表达的神经通路的功能解剖结构。在实验条件下采用可以模拟真实生活中动态面部表情动作刺激，假设面部动作和声音刺激的情绪内容包括注意力（e.g.右额叶下回）和“情绪通路”（e.g.边缘系统）系统。
