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1、2023年轻卵巢浆液性交界性肿瘤的诊治卵巢交界性肿瘤(borderlineovariantumor,BOT)以往又被称为低度恶性潜能肿瘤，约占卵巢上皮性肿瘤的10%-20%,以非典型的上皮细胞增殖，无破坏性间质浸润为病理表现，临床上常以发病年轻(1/3在40岁之前被诊断),进展缓慢,预后良好,复发时大多数仍为交界性为特征口。20U年世界卫生组织(WorldHealthOrganization,WHO)第4版女性生殖器官肿瘤分类将BOT分为6种病理组织学亚型,即浆液性(serousborderlineovariantumor,SBOT)黏液性、浆黏液性、子宫内膜样、透明细胞交界街中瘤和交界性Br
2、enner瘤。其中浆液性和黏液性交界性W瘤最为常见，约占BOT的95%以上2,3。SBOT是最常见的交界性卵巢肿瘤亚型，是一种非浸润性、低级别、增殖性浆液性上皮曲中瘤，占所有BOT的50%-55%,普遍预后良好，约70%的患者在早期(FIGoI期)被诊断，5年和10年生存率分别为95%和90%4o然而，一些具有特殊病理特征，如微乳头结构，微浸润和卵巢外种植等被证实与SBOT预后不良有关。SBOT的诊断是我们临床医生面临的一个重要挑战，主要原因在于术前诊断困难，术中冰冻病理学诊断准确性有限。手术是治疗SBOT的主要方法，在过去的几十年里，通常将根治性手术作为BOT的治疗选择。然而，近些年来，BO
3、T的手术范围已趋向越来越保守，尤其是对于年轻患者，保留生育功能的手术已成为主流。SBOT从诊断到治疗存在一系列的难点与困惑，加之患者大多较为年轻，除了需要治疗肿瘤之外还要尽可能保护其生育力，这无疑给临床工作带来挑战，现将其相关知识与思考总结如下。01、SBOT的诊断1.1SBOT几种特殊的病理学特征1.1.1SBoT的卵巢外种植文献报道约有20%-35%的SBOT可出现种植，SBOT的种植分为浸润性和非浸润性两种类型，其中浸润性种植约占Io-15%。2014年WHC)明确指出，浸润性种植无论从组织形态上还是生物学行为上，都等同于别浆液性癌(IoWgradeserouscarcinoma,LGS
4、C),预示着预后不良,而非浸润性种植则预后则相对较好3。SBoT患者诊断卵巢外浸润性种植最广泛使用的标准是破坏性浸润下方组织。浸润性种植特征通常是明显拥挤的上皮巢、腺体或微乳头,杂乱分布,周围常有空隙。偶有不能明确区分浸润性和非浸润性种植的情况，建议将这种类型的种植诊断不确定型或中间型。当存在浸润性种植时,最终病理报告中应诊断为卵巢外LGSC0在2023年V1版卵巢癌美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南中,也将invasiveimplants（浸润性种植）这一描述改为了low-gradeserouscarcinoma（低级别
5、浆液性癌）。非浸润性种植又分为上皮型或促结缔组织增生型。上皮型非浸润性种植类似于浆液性交界出中瘤脱落的碎片累及卵巢外组织。它们不浸润下方组织,通常出现由间或上衬覆的空隙或粘附于浆膜表面。促结缔组织增生型非浸润性种植是由腺体或乳头状细胞簇组成,埋在成纤维细胞或肉芽组织样间质中,但不浸润相邻组织,通常位于浆膜表面或网膜小叶间。目前普遍认为，浸润性种植是SBOT患者重要的不良预后因素。Morice等对7项相关研究共计458例晚期SBelT患者进行了分析，结果显示，伴有浸润性种植的U-DI期SBoT患者的浸润性复发率及病死率分别为29%、25%,显著高于非浸润性种植者的8.3%和3.6%50Seidm
6、an等在一项研究中纳入了4129例SBoT患者，中位随访时间为7.4年，结果显示，非浸润性种植者的存活率可达95%,而浸润性种植者仅为66%6o目前尚不清楚SBOT伴卵巢外浸润性种植是SBOT转移还是独立的原发性腹膜肿瘤，现有的一些基于分子水平的研究证据有限。Ardighieri等进行的一项基于大规模人群的研究显示，绝大多数种植与原发性卵巢肿瘤有克隆相关性。该研究中全部浸润性种植均被发现具有与SBOT相同的突变（KRAS突变、BRAF突变或KRAS/BRAF野生型）,提示浸润性种植与原发性卵巢肿瘤的克隆相关性，而并非独立的原发性腹膜病变。然而病例数有限构成了该研究的局限性7。在临床实践工作中，
7、对于考虑为SBC)T伴有浸润性种植的病例，建议对卵巢组织补充取材，明确是否存在LGSC或微乳头亚型的SBOTo1.1.2SBOT的微乳头亚型微乳头亚型浆液性交界性肿瘤(RiicropapillarySBOT,MP-SBOT)是SBOT的特殊类型，约有5%-15%的SBOT伴有微乳头结构,也称浆液性交界性肿瘤微乳头型，多表现为双侧卵巢受累、卵巢表面受累、卵巢外浸润性种植，预后较普通型SBoT差。SBOT的微乳头亚型病理学诊断标准是融合的微乳头结构(微乳头定义为高度为宽度的5倍)或筛状结构。2014年的WHO女性生殖器官肿瘤分类将合并微乳头结构的SBOT单独列为微乳头型SBOTe值得注意的是，微乳
8、头型SBOT一旦出现浸润性种植，就应诊断为LGSC0MP-SBOT在第5版WHO分类中为ICD-0/2,纳入原位癌范畴，用以提示其预后不同于普通型SB0T8研究表明，合并微乳头结构的SBC)T更容易出现双侧卵巢受累、卵巢表面受累和卵巢外种植，尤其是浸润性种植，具有更高的复发率和恶变率。一项回顾性研究纳入了42项相关研究，共4414例SBOT患者，其中488例伴有微乳头结构，结果显示，伴有微乳头结构的SBoT患者的复发率显著高于不伴有微乳头结构的SBoT患者（24.4%对比183%-19.9%）,该研究认为，微乳头亚型应作为SBOT患者复发的高危因素（I1-1.3SBOT的微浸润与微浸润癌201
9、4版WHO卵巢肿瘤分类中提出SBOT的微浸润与微浸润癌这两个不同的概念。5%-10%的SBOT可出现微浸润，SBOT伴微浸润是指SBOT间质中出现具有丰富嗜酸性胞浆的单细胞或上皮细胞簇，或间质中出现透亮腔隙的小乳头，细胞形态类似于非浸润性成分，且最大病变直径5mm,有研究显示，微浸润是SBOT复发的高危因素。但目前的多数研究认为，微浸润的细胞可能为终末分化或衰老细胞，并不影响SBoT患者的预后。微浸润性癌与微浸润不同，在形态上有着明显的差别。微浸润性癌与低级别浆液性乳头状癌的形态一致，呈现浸润性微乳头结构，但是当病变直径35ImL是预测复发的独立危险因素口1。法国国家妇产科学院(FrenchN
10、ationalCollegeofObstetriciansandGynecologists,CNGOF)建议,当术前CA-125水平正常时，不建议将其评估作为BOT随访策略的一部分，只有当术前CA-125基线值升高时，CA-125水平才可应用于Be)T患者的随访120尽管术中冰冻病理学检查是鉴别卵巢良恶性肿瘤的重要工具，但已被证明在检测BOT方面的准确性、敏感性和特异性较低，尤其是在肿瘤直径较大(10Cm)的情况下。通过术中冰冻病理切片，将卵巢肿瘤归类为BOT或浸润性癌通常对病理医生来讲是一个挑战。研究显示，BOT术中冰冻病理学检查与术后最终病理结果之间的一致性仅为69-73%o诊断不足率约为
11、20%-21%。过度诊断率约为6%-10%。02、年轻SBOT患者的治疗2.1SBoT患者的手术治疗2.1.1手术路径的选择手术是治疗SBOT的首选治疗方法。虽然在一些研究中腹腔镜手术路径与囊肿破裂风险较高有关，但它仍然是BOT的首选手术方法132013年德国的一项大型系列研究报道显示，与剖腹手术相比，腹腔镜手术在BOT患者的复发率或总、生存率方面没有彳引可劣势，无论是初始手术还是再分期手术。Te等一项回顾性多中心研究也显示，手术入路不影响BoT患者的复发率和总生存率。然而，需要我们注意的是，腹腔镜手术入路的前提是确保肿瘤不会破裂，肿瘤破裂无疑会增加复发的风险14。如果肿物破裂风险较高，那么开
12、腹手术将是明智之举。在手术治疗BOT时，建议采取一切预防措施以避免肿瘤破裂，同时建议有保护性地提取手术标本。2.1.2手术范围的选择根据国际妇产科联盟（InternatiOnalFederationofGynecologyandObstetrics,FIGO）指南，上皮性卵巢肿瘤的标准手术分期包括子宫切除术、双侧输卵管卵巢切除术、大网膜切除术、留取腹腔冲洗液、系统腹膜活检和盆腔淋巴结切除术。然而，按照以上手术范围可能会导致一些BOT患者过度治疗。随着对交界性肿瘤及其预后的认识的更新，保留手术功能手术（fertility-sparingsurgery,FSS）已被广泛接受，并成为年轻、有生育需求
13、患者的首选手术方案。2023美国国立综合癌症网络（NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN）提至J,对于希望保留生育功能的交界性上皮出中瘤患者，无论期别，均可考虑进行USo（保留子宫和健侧卵巢）或BSeI（保留子宫）的FSS手术。虽然研究显示FSS手术与较高的复发率相关，然而，复发的风险被认为是可以接受的，因为大多数复发可以通过再次手术挽救，不影响患者的总生存率。迄今为止，已有大量研究证明了FSS手术在早期BOT中的安全性和可行性。常用的FSS手术方法大致可分为：单侧输卵管卵巢切除术、单侧卵巢囊肿剥除术、单侧卵巢囊肿剥除术+对侧卵巢楔形切除术和双侧卵巢囊肿
14、切除术15。值得注意的是，对于合并浸润性种植者，因具有高复发风险和临床侵袭性，选择FSS手术需慎重。当肿瘤局限于一侧时，单侧输卵管卵巢切除术是SBOT患者获得理想的肿瘤结果和满意的妊娠率的首选方法。根据几项关于手术方法对术后妊娠率和复发率影响的研究，可以得出结论,单侧输卵管卵巢切除与单侧囊肿切除的妊娠率无显著差异，而单侧输卵管卵巢切除术的复发率较低，复发间隔较长。因很大比例的SBoT为双侧发病，对于单侧SBOT术中需仔细检杳对侧卵巢，对于外观无异常者不推荐活检或部分切除，以免机械性损伤导致卵巢储备功能降低和（或）粘连。而对于双侧SBoT患者，双侧卵巢囊肿切除术与单侧卵巢囊肿切除术联合对侧卵巢楔
15、形切除术的复发率、无进展生存期及妊娠结局等方面均无显著性差异，因此，双侧SBOT推荐双侧卵巢囊肿剥除术为首选方案。在FSS手术术中还应全面探查盆腹腔，留取腹腔冲洗液行细胞学检查，切除所有肉眼可见的可疑腹膜病变、粘连部位或腹膜多点活检。关于早期年轻SBOT患者FSS手术范围常存在以下几个困惑：第一,早期SBoT患者是否需要进行系统性淋巴结切除？已有多项研究证实，早期BOT患者行盆腔和（或）腹主动脉旁淋巴结切除术并不改善预后。2023NCCN指南中提到，虽然淋巴结切除术使BOT分期上升，但数据显示淋巴结切除术并不影响患者的总生存率。一项荟萃分析纳入了12503例BOT患者，结果显示，淋巴结受累增加
16、了BoT患者的复发风险（OR=2.23）,但淋巴结受累和淋巴结切除术对患者的总生存期、无病生存期和无进展生存期并无显著影响（HR=0.90;HR=0.95;HR=0.601然而对于微乳头亚型SBOT,合并浸润性种植、淋巴结肿大或可疑转移、合并其他不良预后因素者，应考虑行系统性腹膜后淋巴结切除术14。第二，早期SBOT患者是否需要进行大网膜切除？大网膜切除术是全面手术分期的重要组成部分。研究显示，早期BOT大网膜隐匿性转移发生率约为15%-10%,大网膜切除与疾病无进展生存期有关4。Trillsch等进行的一项研究中表明，不完全手术分期是BOTT不良预后因素，多变量分析结果显示，大网膜切除与否对
17、预后的影响最大。因而当考虑SBOT时建议进行大网膜切除术以达到完全手术分期的目的。第三，早期SBoT患者是否需要进行阑尾切除？研究显示,早期BoT患者,阑尾外观无异常时,阑尾转移发生率不足3%,因而不推荐切除外观正常的阑尾；当探查阑尾有异常时，无论BOT的组织学类型，均推荐阑尾切除术14。2.2SBC)T患者的全身辅助治疗迄今为止没有充分的证据显示辅助化疗或放疗对改善SBoT预后的痛。主要原因在于SBOT向侵袭性卵巢癌发展中的不确定性以及化疗、放疗等辅助治疗的疗效数据有限16,17。对于SBOT的治疗，手术始终是基石,任的全身辅助治疗均不属于标准的治疗方案。Trope等回顾了4项针对早期BOT
18、患者的前瞻性随机试验，结果显示，化疗或放疗的辅助治疗并不能改善总生存期。同样，没有证据显示辅助化疗对残留疾病或淋巴结受累的晚期疾病可带来获益。法国的指南CNGoF中明确提出，由于没有足够的研究，目前还没有关于晚期BOT化疗适应症的指南，即使是在浸润性种植的情况下口2。2023版卵巢癌NCCN指南对于已经完成了手术切除的交界性上皮性肿瘤的患者，按照是否为LGSC进行分层处理，若非LGSC,观察即可。若为LGSC（即伴有浸润性种植），则需按照LGSC进行术后辅助治疗。在脚注中也提到，化疗并未给交界性上皮性肿瘤带来获益。也一些研究认为，对于临床上某些具有高危因素的患者，包括肿瘤残留或破裂、分期晚、腹
19、腔冲洗液细胞学检查阳性、浸润性种植等，在与患者充分沟通后可考虑进行辅助化疗。化疗方案推荐紫杉醇联合卡箱,对于年轻患者，在化疗期间可应用促性腺激素释放激素激动剂（gonadotrophinreleasinghormoneagonist,GnRH-a）保护卵巢功能8除此之外,MEK抑制剂可能是一种很有前景的SBOT全身辅助治疗策略。与LGSOC类似，SBOT具有高频率的KRAS和BRAF突变。目前仍缺乏充分的临床试验来确定RASRAFMEK（MAPK通路）靶向治疗是否可用于高危SBOT的治疗。03、SBoT患者的生育力保护研究显示，约1/3的SBOT患者有生育需求，对其进行生育力保护，生育咨询应成
20、为年轻SBoT患者临床管理的重要组成部分。对于希望保留生育能力的患者，必须向其提供辅助生殖技术（assistedreproductivetechnology,ART）专家咨询。在进行ART之前，应在术前检测血清抗米勒管激素（anti-Mullerianhormone,AMH）水平和卵巢窦卵泡计数（antralfolliclecount,AFC）来评估卵巢储备功能。AMH是评估卵巢储备功能更为稳定的指标（PcIl患者AMH1.1gL）,AFC是超声下卵巢内直径29mm的卵泡数量，一般由经阴道超声在卵泡早期测定。随年龄增长，卵巢功能下降，AFC逐渐减少，AFC5-7个预测卵巢低反应。如果时间足够，
21、可在周期的第2-5天测量血清基础卵泡刺激素（FSH）和雌二醇（E2）水平。除此之外，检测抑制素B水平和卵巢反应试验也有助于测定卵巢储备功能。FSS手术是生育力保护的第一步，也是良好预后的重要基础。然而，术前应充分告知患者FSS手术复发的风险高于根治性手术FSS手术后的复发率在10-35%之间、此外术后的随访时间应持久，因为复发可能发生在最初治疗后10年以上。另外，还应告知患者手术治疗有可能导致的卵巢储备功能降低和（或）盆腹腔粘连。最近的一个大型回顾性队列研究结果显示,每进行一次卵巢手术都能降低40%的自发生育机会。对于年轻、有生育要求的患者，一旦考虑为SBOT,应由多学科团队讨论和计划生育。多
22、学科团队必须包括一名专门从事肿瘤外科的妇科医生、一名肿瘤医生、一名经验丰富的放射科医生和一名生殖医学专家，并应根据患者的年龄、卵巢储备、既往病史、个人复发风险和患者的医院提供个体化的治疗方案。常用的SBoT保留生育的ART技术是卵巢刺激后（ovarianstimulation,OS）的卵母细胞冻存和胚胎冷冻保存技术，数据显示，在35岁以下的女性中，累积活产率为61.9%但尚需要更多的大规模研究来评估此类技术在BOT中有效性和安全性。对于早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency,POI）者，可选择激素补充治疗，强调使用天然或者接近天然的雌孕激素，并推荐连续序
23、贯用药8。04、SBoT患者预后与复发绝大多数早期BOT患者预后良好。数据显示J期BOT患者的5年和10年生存率分别约为95%-97%和70%-95%o即使在FIGO晚期（II-III期），5年生存率仍可达到65%-87%18研究显示约有5-10%的BoT会出现复发，复发最常出现在残留的卵巢，其中有20%的复发为恶性变，通常以LGSOC的形式出现。已有一些临床特征被证明与复发相关，一项由francogyn小组进行的回顾性研究，纳入了接受bot手术治疗的493例患者。结果显示，共有37例患者出现复发（7.5%）,多因素分析显示,BOT复发的危险因素为保守性手术（C）R=7;P0.05）和FIGO
24、晚期（OR=5.86;P35IU/mL)是复发的独立危险因素19。在分子水平上，BRAF突变在未复发的SBOT中更为常见，并被认为可发挥保护性作用。相比之下，携带KRAS突变的SBOT似乎在复发性疾病中表现出更具侵袭性的行为，向LGSOC转化几率更高20.05、总结卵巢浆液性交界出中瘤是一类特殊的肿瘤，在诊断及时和治疗规范的前提下通常预后良好。对于需要保留生育功能的年轻患者，需要由经验丰富的多学科团队参与，充分讨论保留生育能力的选择，个体化定制管理计划，提供最佳治疗方案，减少复发风险。由于BOT与良性囊肿和恶性病变有着交叉的特征，术前诊断困难。评估SBoT最常用的辅助检查方法是超声和MRI以及血清CA-125水平。术中冰冻病理检查在SBOT的诊断仍存在困难和挑战。FSS手术是治疗年轻SBoT患者的首选方法，全面的手术分期还应包括大网膜切除术、腹膜多点活检和留取腹腔冲洗液。对于年轻、有生育要求的患者一旦考虑是SBOT,应立即启动生育力保护,术前、术后进行卵巢储备功能的充分评估。患者应被充分告知所有与此相关的风险。卵母细胞冻存技术和胚胎冷冻保存技术在可行的时候，仍然是最可行的生育力保护技术。总而言之，每个SBoT患者都是不同的个体，我们需要在遵循指南的基础上实行个体化、规范化、精准化的治疗，在肿瘤治疗和生育力保护之间找到平衡点，使患者获益最大化。
