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1、2023慢性咳嗽临床研究进展摘要慢性咳嗽是呼吸专科门诊常见的主诉，严重影响患者的生活质量和身心健康，目前慢性咳嗽的诊治与管理仍面临巨大的挑战。本文综述了近1年来慢性咳嗽的流行病学、诊断及治疗的临床研究进展。慢性咳嗽是呼吸专科门诊常见的症状，由于诊断不明确或长期未得到有效治疗，部分患者的咳嗽持续数年甚至数十年，极大影响患者的生活、工作及学习。近年来针对慢性咳嗽临床诊疗的相关研究取得了系列进展，本文主要对近一年国内外慢性咳嗽的流行病学、发病机制、诊断与治疗方面的研究进展进行了综述。一、流行病学1患病率及危险因素：目前国内外关于慢性咳嗽患病率的数据主要来自专科门诊或小样本的社区调查，且对慢性咳嗽缺乏
2、统一的定义。目前临床指南推荐以咳嗽作为唯一或主要症状，时间持续8周以上（成人）或4周以上（儿童）称为慢性咳嗽1,2,3,而既往流行病学研究通常沿用慢性支气管炎的定义，即咳嗽超过3个月称为慢性咳嗽4o近期一项基于中国成人肺部健康调查（CPH）将每年咳嗽超过3个月定义为慢性咳嗽，数据分析显示我国成人（20岁幔性咳嗽的患病率为3.9%1985/50991）,男性高于女性，随着年龄的增长而增加5L与此类似，奥地利一项流行病学研究将最近1年咳嗽持续至少3个月定义为慢性咳嗽，发现社区人群（1880岁）慢性咳嗽的患病率为9%（868/10057）,无明显性别差异61多项研究显示，年龄、吸烟是慢性咳嗽的危险因
3、素5,6,7L另外，社会地位低下、慢性呼吸道疾病如支气管哮喘（简称哮喘慢性阻塞性肺疾病、上气道咳嗽综合征1胃食管反流病、鼻部疾病、睡眠呼吸暂停等多种因素与慢性咳嗽显著相关5,6,71不同研究得出的慢性咳嗽危险因素差异可能与研究人群、慢性咳嗽定义、人种不同有关。既往流行病学调查以病程超过3个月定义为慢性咳嗽，可能低估了慢性咳嗽的真实患病率。我们建议未来调查采用临床指南的慢性咳嗽定义，有助于比较不同国家或地区的慢性咳嗽患病率及危险因素，准确评估其疾病负担，为合理分配医疗资源和政策制定提供科学依据。2肺部手术后咳嗽：肺部手术术后患者常伴有刺激性咳嗽，这种咳嗽会加重伤口疼痛，干扰患者的日常活动及睡眠，
4、严重影响患者的生活质量，但其机制尚不清楚。我国李向楠团队回顾性分析了901例接受肺叶切除术患者术后2周内发生且持续超过2周的咳嗽患病率及影响因素,显示术后咳嗽的发生率为21.1%,通常出现在术后第7天，中位持续时间为5个月。研究者们对这部分咳嗽患者进行随访观察，发现术后6个月内有27.0%三者仍有咳嗽，右上M叶切除和纵隔淋巴清扫是持续性咳嗽的独立危险因素81另有研究同样发现系统性淋巴清扫会显著增加术后发生咳嗽的风险91目前术后咳嗽机制不明，分析可能与切除气管附近的纵隔淋巴结造成沿气管和支气管分布的迷走神经肺分支或咳嗽感受器被激活或牵拉有关。此外，Lu等10报道了36.6%肺癌患者在接受肺切除术
5、后1个月会出现新发的咳嗽且持续超过3周，支气管残端长度、支气管变形扭曲、右下叶基底支气管直径减小是患者发生术后咳嗽的重要预测因子。总之,不同手术方式、淋巴结的清除范围、支气管结构的改变等因素与术后咳嗽的发生密切相关，如何有效地预防和治疗术后咳嗽需要胸外科和呼吸专科医生的积极配合及共同努力。尽管肺部术后咳嗽患者的咳嗽大多为急性或亚急性咳嗽，但仍有部分患者可发展为慢性咳嗽，肺部术后咳嗽亦是慢性咳嗽的病因之一，因此探讨肺部术后咳嗽的流行病学及发病机制具有重要意义。3空气污染与咳嗽：空气污染对健康的影响是多方面的，可吸入颗粒物、03、So2、NOx等空气污染物可通过刺激呼吸道黏膜诱发急、慢性气道炎症及
6、氧化应激反应，引起咳嗽、咳痰等呼吸道症状。新发表的一项前瞻性队列研究(PURE-AIR)纳入8个国家62个社区的870名受试者，发现短期暴露于不同烹饪燃料环境下，室内PM2.5暴露与持续性咳嗽(2周X咳痰、气促显著相关，室内碳黑颗粒浓度与咳痰、气促及呼吸功能障碍有关，且这些效应在女性群体中更为显著m这些研究结果证实了咳嗽与室内空气污染密切相关，提示我们不仅要关注室外空气污染，也要关注室内空气污染与慢性咳嗽的关系。4.儿童迁延性细菌性支气管炎：2006年，儿童迁延性细菌性支气管炎首次被认识并逐渐引起重视12,但其发生的危险因素尚未明确。为此，澳大利亚研究团队对近2周有急性咳嗽的903例患儿进行为
7、期4周的随访,分析结果显示其中86例(9.5%)患儿发展为迁延性细菌性支气管炎，年龄2岁、上托儿所、近1年存在喘息症状、有慢性咳嗽或哮喘/变应性气道疾病病史、合并细支气管炎的患儿更有可能发生迁延性细菌性支气管炎1315.慢性咳嗽的少见/罕见病因：随着我国咳嗽指南的颁布及推广，慢性咳嗽的常见病因已被大多数专科医生所认识，但仍有20%30%的少见病因易被忽视、误诊11本年度的病例报告中，所涉及的慢性咳嗽少见罕见病因主要包括胸骨后甲状腺肿141巨细胞性动脉炎15等呼吸系统以外的疾病。当按照慢性咳嗽诊治流程进行相关检查或经验性治疗，明确排除慢性咳嗽的常见病因后，我们应考虑一些少见或罕见病因的可能。二、
8、发病机制1.外周神经机制：多个表达于气道感觉神经元的受体与咳嗽相关，其中瞬时受体电位香草酸亚型1(transientreceptorpotentialvanilloid1,TRPV1X瞬时受体电位锚蛋白1(transientreceptorpotentialankyrin1,TRPA1)是最为重要的外周咳嗽感受器。近期，Yoon等16发现包括以上两个咳嗽受体的单核昔酸多态性的基因风险评分与24h咳嗽次数呈正相关，当暴露于柴油机尾气后两者的相关性进一步增强，基因风险评分高的个体更容易出现咳嗽症状，提示从表观遗传学角度可识别出交通污染相关咳嗽的易感人群。2.中枢神经机制：除了外周神经机制外，中枢神
9、经在慢性咳嗽患者的咳嗽高敏感性调控中也起了重要作用，脑功能成像技术使得研究者对与咳嗽相关脑区的认识更为深入。韩国Namgung等17通过功能性磁共振成像对15例难治性慢性咳嗽（refractorychroniccough,RCC）患者和15名健康受试者的脑灰质容量进行测量及分析，发现相比于健康受试者，RCC患者的左额叶脑灰质容量明显减少，而左额顶叶网络功能连通性明显增强，且与赫尔气道反流问卷得分呈正相关，与莱切斯特咳嗽问卷（Ieicestercoughquestionnaire,LCQ）心理健康及社会功能得分呈负相关，提示左额顶叶网络功能连通性增强的患者可能会出现更严重的咳嗽。3.哮喘咳嗽机制
10、：咳嗽是哮喘的常见症状，与哮喘控制密切相关，但哮喘患者发生咳嗽的机制尚不清楚。本研究团队基于全国非典型哮喘队列（APAC）研究分析结果显示，与典型哮喘患者相比，咳嗽变异性哮喘（coughvariantasthma,CVA）患者的女性比例更高，咳嗽更严重，鼻痒、咽痒、咽喉以下发痒、咽喉异物感等症状更常见18o止匕外，我们还发现咳嗽型哮喘患者的辣椒素咳嗽敏感性显著高于典型哮喘患者，但两组患者的呼出气一氧化氮水平、诱导痰嗜酸性粒细胞（Eos）和中性粒细胞（NeU）比例的差异无统计学意义19J,这两项研究结果提示合并疾病和嗜酸性气道炎症并不能解释咳嗽型哮喘（以咳嗽为主）与典型哮喘（以气促、喘息为主）患
11、者临床表现存在差异的原因。Holmes等20基于2型炎症水平（血Eos、呼出气一氧化氮）将重度哮喘患者分为低T2、中T2及高T2型，发现中/MT2型重度哮喘患者的24h及清醒时咳嗽频率均显著高于低T2型重度哮喘患者，表明嗜酸性气道炎症可能是重度哮喘患者发生咳嗽的潜在机制，抑制T2型炎症可缓解重度哮喘患者的咳嗽症状。临床观察发现用于评估气道高反应性的甘露醇支气管激发试验可引起咳嗽，推测可能与支气管收缩或咽喉刺激有关。为此，Lee等21评估甘露醇支气管激发试验过程中的咳嗽频率、喉高敏和气道反应性之间的相关性，发现喉高敏患者的咳嗽频率更高，喉高敏问卷得分与每分钟咳嗽次数呈中度负相关，而气道高反应性与
12、咳嗽频率无关，提示甘露醇激发引起咳嗽的机制可能是喉高敏而非气道高反应性，但具体的机制尚不清楚。三、诊断与评估1.胃食管反流性咳嗽（gastroesophagealreflux-relatedcough,GERC）:24h食管多通道腔内阻抗-PH监测（M11-pH）是目前判断GERC最常用和最有效的方法。目前国际上已使用酸暴露时间（AET）替代重复性差的DeMeeSter积分，且我国2021年更新的咳嗽诊治指南亦采用AET取代DeMeeSter积分作为GERC的诊断标准之一1,22最近，我国Zhu等23发现AET和DeMeester积分对GERC和酸性GERC具有同等的诊断价值，该研究成果为AE
13、T替代计算复杂的DeMeester积分提供了证据。此外，该团队还发现非酸反流次数58次和（或）非酸反流比例68%对非酸性GERC的诊断价值显著高于SAP和SI,提示非酸反流指标可有效区分酸性和非酸性GERC240尽管M11-pH是GERC的重要诊断标准，但由于该检查有创、耗时、费用昂贵，仍需要探索其他诊断指标。英国研究团队观察320例接受抑酸治疗的慢性咳嗽患者的疗效，发现合并烧心的慢性咳嗽患者从抑酸治疗中获益的可能性是未合并烧心患者的2.7倍，提示烧心症状可作为慢性咳嗽抑酸治疗有效的预测指标25此外，陈如冲教授团队发现富含脂质的痰巨噬细胞指数与MIbpH指标之间不存在关联，且该指标在抗反流治疗
14、有效组与无效组之间无显著差异，表明富含脂质的痰巨噬细胞对GERC缺乏诊断价值26L2.CVA:哮喘是一种异质性疾病，表现为反复发作的喘息、气促、胸闷以及咳嗽，伴有气道高反应性和可逆的气流受限27LCVA作为一种特殊类型的哮喘，以咳嗽为唯一或主要症状，气道高反应性是CVA的主要诊断标准。波兰Rybka-Fraczek等28将抗哮喘治疗后咳嗽视觉模拟评分及LCQ显著改善作为CVA的诊断条件。在经支气管激发试验证实气道高反应性的49例非吸烟的慢性咳嗽患者中，有43例（87.8%）对抗哮喘治疗有效，最终被诊断为CVA,表明气道高反应性诊断CVA的阳性预测值为87.8%其余的6例（12.2%）慢性咳嗽患
15、者被诊断为非CVA,这6例患者合并胃食管反流病（6例）和上气道咳嗽综合征（5例），这可能是该部分患者对抗哮喘治疗反应较差的原因之一。该研究将抗哮喘疗效不佳作为排除CVA的重要依据，未考虑合并疾病的因素，且样本量较小，研究结论有待进一步探讨。此团队还观察不同痰细胞炎症表型的40例CVA患者对抗哮喘治疗的反应，显示不同炎症表型的CVA患者治疗后咳嗽评分无显著差异，但咳嗽视觉模拟评分变化值与痰Neu%呈负相关，提示痰Neu增高可能是CVA对抗哮喘治疗反应不佳的预测因子2903.喉高敏综合征：喉高敏综合征主要表现为慢性咳嗽和声带功能障碍，功能性喉镜临床上常被用于评估声带功能障碍，但其对喉高敏综合征的诊
16、断价值尚不明确。在Vertigan等30的研究中，语言病理学家临床评估了71例喉高敏综合征患者，作出了慢性咳嗽伴声带功能障碍、肌紧张性发声障碍的初步判断，经过喉镜检查后修改诊断，评估喉镜检查对喉高敏综合征诊断的价值。研究结果发现67%的患者在喉镜检查后进行诊断的修改，表明声带功能障碍和肌紧张性发声障碍不能仅靠临床症状来诊断，喉镜检查有助于提高诊断的准确性。4.RCC/不明原因慢性咳嗽(unexplainedchroniccough,UCC):Dicpinigaitis等31通过对2044例RCC/UCC患者的临床特征进行分析，发现约2/3患者被诊断为RCC,两组患者均以老年女性为主,具有相似的
17、病程、咳嗽视觉模拟评分及24h咳嗽频率，且这些咳嗽特征无地域差异。5.躯体性咳嗽综合征：躯体性咳嗽综合征(以前称心理性咳嗽)是慢性咳嗽的重要病因之一。本研究团队描述了躯体性咳嗽综合征患者的临床特征,此类患者年轻、病程长、以干咳为主、咳嗽较严重，但其咳嗽时相、诱因、伴随症状与其他慢性咳嗽患者基本相似，提示临床症状无法有效区分躯体性咳嗽综合征和其他慢性咳嗽病因32L四、治疗1.P2X3受体拮抗剂：P2X3受体作为噤吟类受体家族中的一员，广泛存在于神经末梢的背根神经节、脊髓和大脑神经元中，在慢性咳嗽、慢性疼痛、味觉传递、膀胱感觉功能中发挥重要作用330内源性三磷酸腺昔(ATP)通过作用于P2X3受体
18、增加慢性咳嗽患者的咳嗽敏感性34L前期小样本研究显示P2X3受体拮抗剂通过阻断ATP与P2X3受体结合从而有效缓解RCC/UCC患者的临床症状35,36,37Je英国MCGarVey等38针对P2X3受体拮抗剂Gefapixant开展了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂、对照的In期临床研究，COUGH-I对730例RCC/UCC患者分别予口服Gefapixant15mg/次、每天2次，45mg/次、每天2次及安慰剂治疗12周，而COUGH-2将主要治疗时间延长至24周，结果均显示45mgGefapixant能有效降低患者的24h平均咳嗽频率，15mgGefapixant组则未显现出疗效。随后
19、，日本学者Nimmi等39对Gef叩ixant的长期疗效及安全性进行评估，进一步证实Gefapixant可有效改善患者的生活质量，但药物相关不良反应的发生率较高（58%）,且呈现剂量依赖性。其中，常见的不良反应包括味觉异常（32%1味觉减退（14%）及味觉丧失（3%）0此外该团队还针对高选择性P2X3受体拮抗剂Siv。PiXarlt进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂、交叉、对照研究，受试者为咳嗽持续6个月及以上的RCC/UCC患者，发现与安慰剂组相比，Sivopixant治疗组无法改善患者的日间咳嗽频率及咳嗽严重程度，但可显著降低24h咳嗽频率及咳嗽相关的生活质量。其在治疗剂量范围内味觉障碍
20、的发生率远低于Gefapixant4002.白三烯受体拮抗剂：为了明确白三婿受体拮抗剂与吸入性糖皮质激素对CVA的疗效，我们进行的一项随机、开放、平行研究将99例CVA患者分为3组，分别予单用孟鲁司特、单用布地奈德/福莫特罗及联合使用治疗8周，发现与基线期相比，用药8周后3组患者的咳嗽严重程度、嗜酸性气道炎症及咳嗽敏感性均得到显著改善表明单用孟鲁司特和布地奈德/福莫特罗治疗CVA具有类似的止咳、抗炎作用41I3.Y-氨基丁酸B(GABAB)受体激动剂：除了P2X3受体拮抗剂外，其他咳嗽受体的靶向药物也备受关注。Y-氨基丁酸B(GABAB)受体广泛分布于气道和食道括约肌，其受体类似物加巴喷丁和普
21、瑞巴林通过作用于钙离子通道25亚基抑制钙离子内流，从而抑制兴奋性神经递质的释放，发挥缓解RCC患者的咳嗽症状，但常伴有眩晕、嗜睡等中枢神经系统不良反应42,43,441Lesogaberan作为一种新型GABAB受体激动剂，可通过抑制食管下段括约肌松弛来减少反流事件的发生，从而降低RCC患者的咳嗽次数及咳嗽敏感性，且中枢不良反应小45,46I4.TRPV1/TRPA1受体拮抗剂：TRP离子通道是介导咳嗽反射活动的重要受体，其中，TRPV1、TRPA1受体拮抗剂在动物实验中显现出良好的镇咳作用，但相关临床试验显示其仅能降低咳嗽敏感性，未能缓解RCC患者的咳嗽症状47,48,49,50JSSati
22、a等51采用新型TRPV1受体拮抗剂DSM-17938进行了一项随机、双盲、交叉、对照研究，经过4周DSM-17938的治疗后，17例轻度哮喘患者的咳嗽敏感性、咳嗽症状并未得到改善，进一步印证了原有的研究结果48,5OL5.其他药物治疗：色昔酸钠作为肥大细胞的调节剂，可抑制肥大细胞脱颗粒、释放组胺和白三煽,从而降低对传入神经C纤维的剂量依赖效应。Martinez等52进行了一项多中心、随机、双盲、安慰剂、平行、对照研究，观察新型色昔酸钠RVT-1601对特发性肺纤维化患者咳嗽的疗效,结果显示不同剂量RVT-1601均不能降低患者的24h平均咳嗽次数、咳嗽严重程度及生活质量。喉感觉异常和RCC是
23、喉感觉功能障碍患者常见的临床表现。澳大利亚Novakovic等53回顾性分析喉镜下于声门上区注射A型肉毒杆菌毒素治疗喉感觉功能障碍的有效性，结果显示经过25个治疗周期后，患者的喉高敏问卷得分、咳嗽严重程度指数、反流症状指数均明显改善。6.非药物治疗：慢性咳嗽现有的治疗方法多局限于药物治疗。已有研究表明右背夕M则前额叶皮层可能在抑制咳嗽中起作用54L因此,Gui等55探讨了经颅直流电刺激右背外侧前额叶皮层对咳嗽反射的影响，发现当这个特定脑区被激活后，健康受试者的咳嗽敏感性显著降低，同时伴有咳嗽冲动阈值的升高，可能是咳嗽的潜在治疗方法。五、总结与展望近一年来针对慢性咳嗽临床诊疗的相关研究已取得了不
24、少进展，但仍面临着诸多新的挑战。慢性咳嗽流行病学调杳需要采用统一的慢性咳嗽定义与参数，这样有利于不同地区或国家研究结果的比较，进一步明确慢性咳嗽的危险因素。咳嗽的发病机制错综复杂，除了延髓等低级中枢外，现有的临床证据显示某些高级脑区在咳嗽调控中同样发挥着重要作用，但仍需开展临床与动物实验进一步明确调控通路、核团及靶点。利用咳嗽频率监测仪评估患者的咳嗽病情及观察药物疗效已普遍应用于欧美国家及日本的临床研究，但目前国内对咳嗽严重程度的判断主要依据患者的主观感受,亟须努力研发具有自主知识产权的客观咳嗽评估工具。迄今为止，临床上尚缺乏针对RCC/UCC的有效药物，目前的临床研究表明P2X3受体拮抗剂对RCC/UCC具有良好的疗效，但有味觉障碍等不良反应，其他新一代的靶向药物仍有待进一步研发。参考文献（略）
