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1、中国儿童囊性纤维化诊断与治疗专家共识(完整版)摘要囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是一种累及包括呼吸、消化、内分泌、生殖等多系统的遗传性疾病，虽然在高加索人群中发病率较高，但在我国尚属罕见病。由于我国CF患儿的基因型及表型与高加索人存在差异，该病在我国存在诊断不足及治疗不规范的问题。为了进一步规范我国儿童CF的诊断和治疗，由中华医学会J屏斗学分会呼吸学组等牵头，在参考欧美CF相关诊断和治疗指南的基础上，结合最新的研究进展及我国病例的特点,组织国内专家编写了本共识。重点介绍了儿童CF的发病机制、临床表现、诊断标准、流程和治疗原则，旨在提高儿科医师、呼吸科医师及护理人员对该病的认识
2、，做到及时识别、早期诊断、规范治疗和管理，力争延长CF患儿生存期，提高生存质量，降低疾病负担。关键词囊性纤维化；儿童；诊断；治疗；共识；中国囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是由于编码囊性纤维化跨膜传导调节因子(cysticfibrosistransmembraneconductanceregulator,CFTR)的基因突变导致全身外分泌腺大量黏液阻塞进而累及呼吸、消化、生殖等全身多系统的遗传性疾病。在高加索人群中CF发病率可高达1/1800(1,亚洲的流行病学数据较少，各地区报道的发病率差异也很大I如在印度的发病率为1/40000,日本的发病率低至1/3500002-31在我
3、国尚无发病率数据,属罕见病，已进入我国第一批罕见病目录。近年来随着基因检测技术的普及，诊断病例逐渐增多。为提高广大J蝌医务工作者对CF的认识，使患儿能得到及时正确的诊治，在参考欧美相关指南的基础上,通过对PubMed、万方等数据库检索最新诊治进展,并结合我国病例特点,中华医学会J屏斗学分会呼吸学组等组织了儿童呼吸、消化、内分泌、营养、影像学等方面的专家，制定了本共识。共识适用于18岁以下儿童，使用人群为JL#临床医师、药师、营养师、呼吸科医师及护理人员。1、发病机制CF是常染色体隐性遗传病，由CFTR基因突变所致。CFTR是一种CAMP依赖性氯离子通道蛋白，可以驱动氯离子和碳酸氢盐分泌，分布在
4、气道、胰腺导管、消化道、生殖系统、汗腺等处11由于基因突变造成CFTR功能异常，引起氯离子及碳酸氢盐跨膜转运障碍，影响上皮表面渗透压及酸碱平衡，导致液体量减少，呈脱水状态。分泌物中酸性糖蛋白含量相对增加，改变了黏液流变学特征,造成分泌物黏稠。这种变化可发生在气道、胰腺导管、消化道及生殖系统。由于分泌物黏稠引起管腔阻塞，进而导致一系列病理生理学改变及临床表现。汗腺作为一种开口于皮肤表面的外分泌腺，其表面分布的CFTR功能受损时，氯化钠回吸收障碍可导致汗液氯离子浓度升高，这也是汗液试验用以检测CFTR功能的机制。胰腺内分泌功能受损是由于胰腺病变慢性进展，胰腺结构逐渐破坏所致。目前已发现2OOO余种
5、CFTR基因突变。根据其对CFTR功能的影响可分为6类（表1）4-51通常第IID类突变临床表现相对较重，患儿出生时就出现胰腺功能不全，可出现更早期及更严重的肺功能恶化；而第IV-VI类突变通常临床表现轻，患儿通常出生时胰腺功能正常，随着年龄增长，部分患儿后期会出现胰腺功能不全，严重的肺功能恶化出现相对晚。2、临床表现CF可表现为多系统受累，包括呼吸系统、消化系统、皮肤、内分泌系统、泌尿生殖系统等，其中呼吸系统、消化系统、皮肤是最常见受累部位。2.1呼吸系统呼吸系统是CF最常累及部位之一,肺部病变也是CF患儿最主要的致死原因。CF的呼吸系统表现一般首先表现为反复咳嗽，部分患儿在出生1周内即可出
6、现，之后逐渐变为持续性咳嗽，一般咳嗽带有痰声。在婴儿中，还可能表现为呼吸增快、迁延不愈或反复发作的喘息。出现支气管扩张后6,年长儿可有晨起或活动后咳嗽加重、咯痰，痰液黏稠，多呈脓性。随着肺部病变的进展，可出现活动耐力下降、气短及生长发育落后。查体可见桶状胸、杵状指（趾I当肺部病变急性加重时（肺部病变急性加重期）临床上表现为咳嗽加重、痰量增加和/或性状改变、呼吸困难、胸痛、体重和肺功能下降7OCF肺部并发症包括变应性支气管肺曲霉病（allergicbronchopulmonaryaspergillosis,ABPA自发性气胸、严重的咯血、肺动脉高压、肺源性心脏病和呼吸衰竭。大多数CF患儿可出现鼻
7、窦疾病，表现为鼻塞、流涕、头痛、鼻后滴漏所致咳嗽、睡眠呼吸障碍、鼻息肉等。中国CF患者病例报道的系统综述发现,中国儿童CF以支气管扩张为最主要表现（94.4%）,与美国报道比例（90.0%）相近，ABPA比例较美国高（21.1%比5.0%）8-912.2消化系统消化系统也是CF常见的受累部位。主要表现为胰腺外分泌功能不全，可出现脂肪泻、生长发育迟滞、体重不增、脂溶性维生素缺乏等。如果患儿残存胰腺外分泌功能，可出现急性复发性胰腺炎。新生儿期发生胎粪性肠梗阻、胎粪性腹膜炎，表现为腹胀、呕吐和胎便排出延迟；年长儿可出现远端肠梗阻综合征（distalintestinalobstructivesyndr
8、ome,DIOS1慢性便秘及直肠脱垂。DIOS常表现为腹痛，通常位于右下腹，症状可急性或间歇性出现，呈进行性加重。可合并胃食管反流病，症状包括长期胃灼热、反酸、暧气、上腹痛；可出现小肠细菌过度生长,但临床症状无特异性。CF导致广泛的肝胆疾病，统称为CF肝病，包括肝酶升高、肝脂肪变性、胆汁淤积性肝病、肝硬化、门静脉高压症和胆囊疾病（胆石症、胆囊炎、微小胆囊和胆囊缺失），其中门静脉高压症最为严重，部分患儿可能会发展为非肝硬化门静脉高压症10O我国报道的CF患者中胰腺功能不全比例明显低于美国（14.1%比83.8%）8-9,胎粪性肠梗阻和慢性腹泻发生率分别为8.0%和29.2%1102.3内分泌系统
9、CF相关糖尿病（cysticfibrosisrelateddiabetes,CFRD）表现为胰岛素依赖性糖尿病，多见于18岁以上患者9,酮症酸中毒不多见但是在CFRD诊断10年后可出现眼、肾和血管并发症1212.4皮肤CF患儿皮肤上经常出现盐霜，或皮肤有咸味，出现掌部水源性皱褶（指手掌在水中浸泡几分钟后出现皱褶和小结X掌部水源性皱褶在经典型CF患者中的发生率高达80%13,可以作为CF筛查试验。2.5泌尿生殖系统年长儿会出现性腺发育延迟，平均延迟2年。男性患者大多中肾管结构发育不完全，其中最常见的为输精管缺如，腹股沟疝、阴囊积水及睾丸未降的发生率高于健康男性，95%以上的男性CF患者不育141
10、女性患者可出现停经，可有宫颈炎，伴随宫颈内黏液黏稠，生育能力低于健康女性。2.6其他CF患儿可出现电解质紊乱，主要表现为低钠、低氯、低钾及代谢性碱中毒，亦称假性巴特综合征，发生于钠摄入不足者，婴儿风险最高，但也可见于热应激的年长儿或成人。3、辅助检查3.1汗液试验汗液试验为确诊试验。汗液氯离子浓度之60mmol/L可以确诊CF;如果汗液氯离子浓度30mmol/L可除外CF;汗液试验氯离子浓度在3059mmol/L之间，则需进一步通过CFTR基因检测和/或其他CFTR功能检测明确诊断。在进行汗液试验过程中需要注意以下几点：(1)收集部位不能有炎症、皮疹和外伤，以避免样品被体液或血液污染；(2)获
11、得足量的汗液标本；(3)汗液标本收集和汗液氯离子浓度测定应在同一天进行。另外需要注意的是,汗液电导率不能替代汗液氯离子浓度诊断CFo3.2基因检测基因检测在CF诊断中有至关重要的作用。对于汗液试验结果处于中间值(3059mmol/L)的患儿，如果发现CFTR纯合或复合杂合致病性突变，则可以明确诊断CF,如无致病突变则可除外CF0对于意义不明变异或可能引起多种临床结局的变异可通过鼻电位差(nasalpotentialdifference,NPD)和肠电流测定(intestinalcurrentmeasurement,ICM)进一步协助明确诊断。目前已经发现2000多种突变。通过www.cftr2
12、.org网站数据库可以查询基因测序结果是否为致病突变以及该突变导致的CFTR功能改变及临床表型。p.Phe508del是世界范围内最常见的突变，70%90%的高加索CF患者至少1个等位基因携带此突变15,但其在我国CF患者中少见。我国常见的突变为p.Gly970Aspxc.1766+5GT、PJIeIo23Arg,我国报道的多数突变类型在高加索人群中罕见或未见8L3.3血生化部分患儿血生化可呈现低钠、低氯、低钾和代谢性碱中毒,甚至出现假性巴特综合征电解质改变。合并胰腺炎患儿，血清淀粉酶和/或脂肪酶水平N正常上限的3倍。在CF伴胰腺功能障碍的婴儿中，大多数血清免疫反应性胰蛋白酶原(immunor
13、eactivetrypsinogen,IRT)水平升高，故其被西方国家用于新生儿筛查。3.4胰腺外分泌功能检测首选粪弹性蛋白酶检测，低于Ioogg提示胰腺功能不全160对于存在胰腺外分泌功能不全的患儿应在诊断时检测脂溶性维生素的水平，并至少每年检测1次。3.5影像学轻症者胸部X线片表现正常或仅有肺过度充气。进展后可出现支气管扩张。大多数病例病变先出现在肺上叶，随着疾病的进展可波及肺下叶。合并DIOS的患儿腹部平片显示小肠远端和右侧结肠处粪便蓄积、气-液平和小肠扩张。肺薄层或高分辨率CT(high-resolutionCT,HRCT)早期可见空气潴留和肺充气不均80随着肺病进展，出现黏液栓、小叶
14、中心结节、支气管壁增厚及支气管扩张，两肺上叶多见。肺动脉直径增宽提示肺动脉高压。我国CF患儿肺部影像学以支气管扩张、支气管壁增厚及树芽征相对多见171合并消化系统病变时，腹部超声、腹部CT或磁共振成像可发现胰腺脂肪化伴或不伴胰腺萎缩、脂肪肝或肝硬化。DIOS患儿腹部超声可发现梗阻性包块。3.6肺功能通常以阻塞性通气功能障碍为主。随着疾病进展，肺功能先后出现以下改变：残气容积与肺总量比值（RV/TLC）增加、用力呼气中期流量（即FEF25-75）减少、第1秒用力呼气容积（FEVl）和FEV1/用力肺活量（FVC）下降。连续肺功能监测可评估疾病的严重程度和进展。通常每3个月监测1次。3.7病原微生
15、物学金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、流感嗜血杆菌是CF患儿呼吸系统感染的主要病原，其中金黄色葡萄球菌感染多见于诊断早期及6个月龄以下患儿，而铜绿假单胞菌是造成临床症状恶化、死亡率增加的重要病原180CF患儿易定植和感染的其他微生物还包括嗜麦芽窄食单胞菌、木糖氧化无色杆菌、洋葱伯克霍尔德菌复合体、非结核分枝杆菌（鸟分枝杆菌复合体和脓肿分枝杆菌）以及烟曲霉。3.8ABPA相关检查对于怀疑合并ABPA的患儿还应检查外周血嗜酸性粒细胞计数（通常0.5x109/L）血清总IgE（通常1OOOIU/mLI烟曲霉沉淀抗体IgG（沉淀素）及烟曲霉特异性IgE和IgG抗体测定（通常阳性X3.9其他CFTR功能检测
16、包括NPD和ICM,是常规汗液试验和/或基因检测不能明确诊断时的辅助检测方法。NPD通过分别测定异丙肾上腺素和无氯溶液灌洗鼻腔后患者鼻黏膜上皮细胞的跨膜电位差，确定患者的上皮细胞氯离子的分泌是否异常，电位差增大，提示CF的可能性越大。ICM可以通过对直肠上皮活检标本进行体外电反应测定评估CFTR功能。在美国，NPD/ICM仅有少数CF中心可以进行，对操作技术要求也较高，我国目前尚无此两项检查应用的报道。4、诊断4.1诊断标准存在呼吸、消化、内分泌、皮肤、泌尿生殖系统等1个或多个特征性表现或有CF家族史，2次汗液氯离子A60mmol/L;或汗液氯离子230mmol/L伴有CFTR纯合或复合杂合致
17、病突变19,即可诊断CF。4.2诊断流程临床诊断线索见表218通过汗液试验和基因检测，绝大多数患儿可明确或排除CF诊断。基于我国汗液试验尚未广泛开展的实际情况，适于我国的CF诊断。4.3新生儿筛杳在美国，约90%的新生儿接受IRT与常见CFTR基因突变联合检测，超过64%的CF新发病例通过新生儿筛查在无症状或仅有轻微临床症状时得以明确诊断61由于CF在我国发病率相对低，且基因突变位点异质性强，目前尚未开展针对该病的新生儿筛查。最新发表的基于目标区域靶向捕获测序的新生儿基因筛查新方案中包含CFTR基因20,可帮助我国CF患儿得到早期诊断。4.4鉴别诊断CF需与原发性免疫缺陷病、原发性纤毛运动障碍
18、、胰腺炎、乳糜泻、炎症性肠病、巴特综合征等疾病相鉴别。同时还需要鉴别其他引起汗液电解质浓度增高的疾病，如未经治疗的甲状腺功能减低、糖原贮积病、原发性肾上腺皮质功能减退症、外胚层发育不良等。5、治疗CF的治疗需要多学科联合治疗，包括内科医师、护士、营养师、呼吸和/或物理治疗师、遗传咨询及心理学家，并进行规律评估。此外，还应进行有效的疾病教育，使患儿及其监护人、家庭成员可以理解这个复杂的慢性疾病并进行有效的自我管理。5.1营养支持营养管理是CF综合治疗的关键环节之一，应对所有CF患儿定期进行营养风险筛查及评估。2岁以上儿童体重指数(BMl)应保持在50th百分位或以上；02岁的婴幼儿身长别体重应保
19、持高于50th百分位21o推荐CF患儿日常能量需求为健康同龄儿的IIo%220%220高热量、高脂肪、胰酶替代治疗(pancreaticenzymereplacementthempy,PERT)和脂溶性维生素补充是CF营养支持治疗的基础。建议CF患儿摄入的能量35%来自脂肪，20%25%来自蛋白质，40%45%来自碳水化合物231应优先选择含不饱和脂肪酸的脂肪。对营养不良的患儿还可考虑额外补充口服营养制剂。CF患儿需注意补充电解质、矿物质和微量元素。CF患儿营养素补充建议22锌制剂推荐补充剂量为2岁1mg(kg-d)(最大量15mg/d),218岁15mg/d,共6个月。钙推荐摄入量为O6月龄
20、200mg/d;711月龄280mg/d;13岁450mg/d;410岁800mg/d;1117岁1150mg/d。钠推荐补充量为婴儿12mmol/（kgd）,最大4mmol（kgd）,对于较大儿童可添加较咸的食物，个人需求最好根据钠缺乏的症状、饮食摄入量、运动水平和出汗率来个体化补充。胰腺功能不全时脂溶性维生素补充建议23:维生素A推荐量为婴儿15002000Id,小年龄儿童15005000Id,大年龄儿童25005000IUd;维生素D推荐量为012个月400500IUd,110岁8001000Id,10岁以上儿童8002000Id;维生素E推荐量为012个月50lU/d,1岁IO0400
21、Iud维生素K推荐量为婴儿0.31.0mg/d,年龄较大的儿童110mgdPERT对于维持大部分CF胰腺功能不全患儿足够的营养状态至关重要（剂量详见消化治疗部分X营养管理是影响CF患儿预后和长期生存的一个重要因素，治疗和干预须以维持良好的营养为目标，实现最佳的营养状态，且应在CF患者生命的每个阶段都作为治疗至关重要的一部分。5.2呼吸系统治疗主要目的在于清除气道分泌物和控制感染。5.2.1气道廓清及祛痰治疗气道廓清治疗在CF治疗中至关重要，适用于所有患儿。其方式包括胸部物理治疗（胸部叩拍与振动、体位引流、用力呼气技术、呼气末正压等）,目前尚无证据表明哪种方法更具优势24,推荐患儿选择适合自己并
22、能有效掌握的1种或多种方法。祛痰治疗可改善气道纤毛上皮功能和肺功能，减少肺部病变急性加重。除常规祛痰药物（氨漠索、乙酰半胱氨酸等），推荐使用Oe道酶（DNase）雾化（2.5mg/次，1次/d,疗程至少1个月）250吸入6%7%的高渗盐水有利有弊，需要注意诱发喘息的可能性，可在吸入高渗盐水前预防性吸入支气管舒张剂。5.2.2肺部病变急性加重期治疗以抗感染治疗为主。经验性抗菌药物选择应覆盖金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等。不考虑铜绿假单胞菌感染时推荐阿莫西林克拉维酸钾。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistantStaphylococcusaureus,MRS
23、A）感染时推荐万古霉素、替考拉宁或利奈嘎胺治疗。疗程至少10d7对于新发的铜绿假单胞菌感染者建议使用有抗铜绿假单胞菌作用的B内酰胺类药物（如头抱哌酮舒巴坦、头抱他咤1氨基糖昔类（如阿米卡星）或喽诺酮类（如环丙沙星），疗程14d。之后雾化吸入妥布霉素300mg/次，2次/d,疗程28do不推荐预防性抗铜绿假单胞菌治疗26L5.2.3抗炎治疗小剂量阿奇霉素可显著减少肺部病变急性加重次数，推荐5mg/（kgd）,隔日1次或每周3日口服，疗程1.01.5年27J,长期应用阿奇霉素需注意大环内酯类药物耐药率的升高。而其他大环内酯类药物（红霉素、罗红霉素、克拉霉素）的有效性在系统综述中未获得支持证据28o
24、对于未合并哮喘或ABPA的患J怀推荐常规吸入或口服糖皮质激素及白三烯受体拮抗剂治疗295.2.4肺移植对于18岁以下的CF患儿满足以下1条，建议进行肺移植转诊30:（1）FEV1预计值50%,并迅速下降（在12个月内FEV1下降20%）（2）FEV1预计值50%,合并低生存率的危险因素如6min步行距离400m、动脉血二氧化碳分压（PaC02）50mmHg（1mmHg=0.133kPaX肺动脉高压、BMI18kgm2s每年2次需要抗菌药物静脉治疗的病情恶化、气胸，或需要入重症监护病房住院等；(3)FEV1预计值40%。肺移植治疗在CF患者中的生存效益存在争议，尤其是儿童31,因为儿童肺移植术后
25、存在许多更为复杂的问题。研究显示肺移植术后的CF患儿生存率明显提高，肺功能有显著且持续的改善，但其5、10、15年的生存率低于成人32儿童肺移植术后早期死亡的原因包括心血管并发症、技术问题、非巨细胞病毒感染和多器官功能障碍等；晚期死亡的主要原因为闭塞性细支气管炎综合征33-34L近年来我国陆续报道儿童CF肺移植病例35-36,目前多个移植中心在逐步开展。5.3消化系统治疗主要为对症处理。对于存在胰腺功能不全的患儿需要接受PERT,推荐补充剂量(脂肪酶用量)22:(1)婴儿：20004000120mL配方奶或母乳;(2)4岁以下儿童：起始剂量每餐1000kg;(3)4岁以上儿童：起始剂量每餐50
26、0U/kg;(4)剂量根据患儿耐受情况、生长发育及营养状态调整，每日总量不超过Iooookg0存在单纯性胎粪性肠梗阻者可使用高渗溶液灌肠37,持续或复杂性患儿需手术治疗。DIOS初始治疗目标为纠正水电解质紊乱。对于急性轻度发作患儿口服渗透性泻药，常用聚乙二醇，2g/(kg-d),并根据临床症状调整剂量(最大80100g/d);对于急性中度发作患儿，口服(年龄12岁)或鼻胃管注入聚乙二醇溶液，剂量为2040mL/(kg.h),不超过1L/h(最大24L/d);对于重度DIOS患儿，如出现胆汁性呕吐或完全性肠梗阻的其他症状和体征，应予以高渗造影剂灌肠，常用药物复方泛影葡胺(100mL用水稀释4倍)
27、380DIOS通常不需要手术处理，且不影响患者的肺部病变及营养状态。5.4内分泌系统治疗CFRD患儿需要胰岛素替代治疗,无需限制碳水化合物的摄入量。10岁以上的CF患儿需要加强血糖监测或行口服葡萄糖耐量试验来评估是否出现CFRD39在进行胰岛素替代治疗时应注意在维持正常血糖水平的同时维持营养状态（I应记录碳水化合物摄入量，用以指导胰岛素的剂量，维持稳定的血糖水平4015.5分子治疗包括CFTR调节剂，如依伐卡托（Ivacaftor）;CFTR校正剂，如鲁玛卡托（LumacaftorX替扎卡托（Tezacaftor）v巴莫卡托（Bamocaftor）和依来卡托（ElexacaftorX依伐卡托用
28、于第In类突变（如G551D）410鲁玛卡托与依伐卡托联合使用可以改善Phe508del纯合突变患者肺功能42而替扎卡托与依伐卡托联合治疗，及巴莫卡托或依来卡托、替扎卡托、依伐卡托组成的三联疗法则适用于携带p.Phe508del纯合及杂合突变患者，且安全性及耐受性良好43-470通读策略（通过解除翻译过程中因提前终止密码子导致的解码错误而恢复蛋白质正常合成的治疗策略）对第I类突变的临床试验未获得明确结论48钠离子通道阻滞剂可以通过旁路途径代偿CFTR功能，可用于不适用CFTR调节剂或校正剂及通读策略的患者，或作为补充治疗手段，目前处于I口期临床试验阶段49ttCF的基因编辑治疗目前尚处于体外研
29、究阶段50o6病情评估与管理包括肺部评估、营养及肠道吸收状态评估、肝脏疾病评估、10岁以上患儿进行CFRD评估以及心理状态、运动计划评估。对于存在肺部病变的CF患儿应至少每8周进行1次复诊，进行临床评估（病史、治疗依从性、包括身高体重测量的体格检查X血氧饱和度测定、病原学检查、肺功能检查（至少包括FEV1、FVC、FEF25-75）,每年至少1次肺CT、血常规、曲霉血清学和血清IgE检查、腹部超声、脂溶性维生素、肝功能、电解质及营养素水平检查51L并建议患儿在病情稳定期进行免疫接种。虽然CF是一个古老的疾病，但我国广大医务工作者对其认识尚处于起步阶段。近年来随着我国诊断病例的逐渐增多，发现中国人的基因型及表型与高加索人存在差异。CF在我国仍有许多方面需要深入研究，这对于医师和科研工作者既是挑战也是机遇。尽管因基因型的差异，目前的分子治疗并不适用于我国绝大多数CF患儿，但包括营养支持、气道廓清治疗、控制肺部感染、病情评估等多学科综合治疗和管理应在我国规范开展，这对于CF患儿顺利过渡到成人期及延长寿命至关重要。希望广大医务工作者通过本文进一步提高对CF的认识，做到及时识别、早期诊断、规范治疗和管理，力争延长患儿生存期，提高其生存质量，降低疾病负担。
