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1、中国儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗指南(完整版)摘要急性早幼粒细胞白血病(APL)起病凶险，但属于可获得高治愈率的一种疾病，及早和规范诊治是关键。2018年中国儿童APL诊疗规范对规范儿童APL诊治起到了重要作用，然而近年APL的诊断和治疗取得多方面的进展，包括儿童APL,需要更新。为此，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会采用文献证据级别和专家推荐意见相结合的方法，就我国儿童血液肿瘤专科医师关注的临床问题，制定较为详细的中国18岁以下儿童APL的诊疗指南，旨在提高我国儿童APL诊疗的科学性和治愈率。关键词急性早幼粒细胞白血病；儿童；诊断；治疗；指南急性早幼粒细胞白血病(acutepromyelocy
2、ticIeukemialAPL)常以严重的出血倾向为首发表现，导致早期死亡。随着全反式维A酸(all-transretinoicacid,ATRA)和碑剂的广泛应用，APL的预后有了极大改善，治愈率普遍在90%以上。国际上较近期的APL诊疗指南有美国国家综合癌症网络(NCCN)2021APL指南和2019欧洲APL指南，但主要适用于18岁以上的成人患者。2018年发布的中国儿童APL诊疗规范对规范国内儿童APL诊治起到了重要作用，但随着近年出现的新进展，仍有不少值得关注的临床诊疗需要进一步规范并更新认识。为此，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会根据近年国内外关于APL,包括儿童APL的诊疗进展，采
3、用文献证据级别和专家推荐意见相结合的方法，就儿童APL诊疗过程中的一些较常见和重要的临床问题,制定较为详细的中国18岁以下儿童APL的诊疗指南。本指南定义的APL是国际惯例特指的t(15;17)(q22,q21)/PML-RARa阳性的白血病，指南适用于新诊断的18岁以下儿童患者。特点还包括:(1)结合国情，如国际指南推荐用于治疗APL的抗CD33单抗GO,因未在国内上市，本指南省略；属中国特色的药物，如复方黄黛片(RIF),本指南推荐为碑剂的首选药物；(2)以中国医疗工作者发表的儿童APL循证医学研究为首要依据。本指南包括5大部分:(1)疑诊APL及其处理；(2)APL的检查和诊断；(3)临
4、床预后分型；(4)APL的治疗和微小残留病(MRD)监测；(5)支持治疗。最后附国内3个主要的儿童APL多中心协作研究方案供临床医师参考(附件1311、指南制订方法指南编委会以中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员为主，由来自全国各地的儿童血液病学专家组成，共24名。编委会专家组成员根据自身经验并征集临床医师的意见，罗列临床关注的儿童APL诊疗的相关问题，然后就这些问题进行文献复习和专家组讨论。参考文献来自PubMedx中国知网和万方数据库发表日期截至2021年6月。文献按循证级别分为3级，指南编委会根据专家对医学文献的共识度2、结果和评述2.1疑诊APL及其处理2.1.1无需等待确诊，疑诊APL
5、即开始用ATRA,以尽早改善出凝血和降低早期死亡率。儿童ATRA的剂量为2025mg(m2d)(11IC)除了有釜血、感染、肝脾大口/或血常规异常等急性白血病常有的表现外,有以下情况之一属疑诊APL:疑似白血病且伴有突出的出凝血异常表现;血涂片和/或骨髓检查口头报告疑诊FAB-AML-M3白血病。在疑诊APL阶段即开始处理对降低APL的早期死亡率起关键作用。在没有ATRA治疗的年代，APL出凝血异常导致的早期死亡率超过20%1,而单用ATRA或ATRA+三氧化二碑(ATO)诱导治疗，儿童患者的早期死亡率可降至5%1-2因此，疑诊APL即开始用ATRA,虽然是基于历史对照的结论和专家观点，但已成
6、为广泛的共识1,3遗传学检查排除APL后应停用ATRAo2.1.2在APL疑诊阶段用碑剂不是必需，可待确诊后使用(InC)单用ATO诱导，成人和儿童的早期出血死亡率均约为11%4-5,低于没有ATRA治疗的年代,但高于用ATRA治疗的5%1-2,因此单用ATO也有改善出凝血的作用，但不及ATRAo两者联合能否进一步降低早期出血死亡率，尚未见对照研究。近年的治疗方案中，有诱导第1天用ATO/RIF+ATRA6-7,或确诊后才加ATO8;国内三大儿童协作组诊疗方案中国儿童白血病协作组-APL2016(CCLG-APL20161华南儿童癌症协作组-APL2020(SCCCG-APL20201中国儿童
7、抗癌协会协作组-APL2017(CCCG-APL2017)均庵角诊APL才用ATORIFo2019欧洲APL指南也是同样的建议312.2APL的检蛰和诊断APL的检查内容除包括常规的白血病检查项目，还需特别注意出凝血异常的症状、体征和实验室检查以及影像学中枢神经系统（CNS）的检查，遗传学检查是确诊APL的关键。2.2.1APL骨髓细胞形态学检查绝大多数为FAB-AML-M3,也可能是非AML-M3但无论白血病细胞形态是否为AML-M3,如果髓过氧化物酶（MPO）染色强阳性，应注意APL的可能，尽快获取遗传学检查结果以明确诊断，以免延误（11IC）在急性白血病细胞中，APL细胞MPO染色呈强阳
8、性,AML-M2细胞呈中度/中高度阳性,其他类型急性白血病的白血病细胞MPO呈弱阳性或阴性。因此对于MPO强阳性的白血病需注意APL的可能，尽快通过遗传学检查诊断或排除诊断。222检测到t（15;17）（q22;q21）和/或PML-RARa,即可确诊APL,无论细胞形态学是否符合AML-M3,或骨髓白血病细胞比例是否超过20%;初诊患者不适宜行腰椎穿刺脑脊液检查，可通过头颅磁共振成像（MRl）平扫+增强评估有无合并中枢神经系统白血病（CNSL）（mo染色体核型分析、荧光原位杂交技术（FISH）和聚合酶链反应（PCR）方法分别在染色体、DNA和RNA水平检出PML-RARa融合基因，是国内常用
9、的3种方法各有优缺点3,9-10（1染色体核型分析可检出t（15;17）易位，但有时因技术原因、分裂期细胞数少或隐匿性融合基因等而无法检出（2定性和定量PCR方法均能明确检出常见融合位点的PML-RARa（L、S和V型，或称bcr1、bcr3和bcr2）,便于治疗后MRD监测，但对于少数未知融合位点的PML-RARa会检测不出，导致假阴性和漏诊；(3)FISH的优点是探针较长，可覆盖不同融合位点，包括少见位点的PML-RARa,缺点是不能确定融合位点，影响后续MRD监测。包括上述3种遗传学检测方法，任何一种方法检出t(15;17)(q22;q21)和/或PML-RARa都可确诊APL,无论细胞
10、形态学是否符合AML-M3,或骨髓白血病细胞比例是否超过20%9,111为减少漏诊建议同时采用不同方法检测t(15;17)(q22;q21)/PML-RARa,如FISH和PCR。临床上有时会出现PCR阴性但FISH阳性的情况，可能属于少见断裂点的PML-RARa融合基因，建议进一步采用转录组测序技术(RNAseq)检测确定融合位点，作为治疗后MRD检测的标志。关于CNSL的诊断,由于APL患儿原则上需待血液学缓解后进行腰椎穿刺脑脊液检查和鞘内注射化疗药物(见2.5支持治疗部分)，因此影像学检查显得尤为重要。可通过头颅MRI平扫+增强评估有无合并CNSL、颅内出血和脑梗死等；对于难以合作行MR
11、I检查的患儿，可选头颅CT平扫+增强；头颅CT平扫诊断颅内出血较敏感，但诊断CNSL的作用有限。需注意的是，影像学检查缺乏特异性，需结合临床。2.3临床预后分型2.3.1初诊外周血白细胞(WBC)数是预后分型的主要依据,建议按WBC分为非高危(或称标危)和高危两型(InC)以往按Sanz分型分为3型，低危：初诊WBC10109L,血小板计数(PLT)40109L;中危：初诊WBC10109L,PLT10109Lo由于治疗方案的进步，上述低危与中危的预后相似,现多数主张按WBC分为2型2,6-8,12-14,非高危（标危）：初诊WBC10109Lo需强调的是，WBC计数是指ATRA治疗前的WBC
12、e2.3.2在含碑剂的现代方案治疗中，不应将FLT3-ITD阳性APL列为高危（IA）以往用ATRA+化疗方案,FLT3-ITD阳性APL具有高危倾向,而在含ATRA和ATO的方案中，多项研究包括随机对照试验（RCT）显示，FLT3-ITD对预后无影响8,15-19,因此目前一致认为FLT3-ITD阳性APL不属高危3,9基础研究发现，ATO或ATRA+ATO联合，可协同抑制并降解白血病细胞的FLT3-ITD突变蛋白20-22L可能是使FLT3-ITD不再是APL高危因素的重要原因。此外,FLT3-ITD阳性的患者,FLTB-ITD不常规作为MRD监测的指械23,因为复发时可能丢失或获得新的突
13、变，意义有限。2.3.3告并其他遗传学异常，如+8、3q、-5/-5q或-7、WT1、NRAS,KRAS等，不建议作为临床预后分层或高危的依据（IlB）合并+8、3q、-5-5q或-7、WT1、NRAS、KRAS等遗传学异常，多数研究显示对APL预后无影响。MRCAML10/12前瞻性研究（n=607）显示24,APL合并复杂核型等其他遗传学异常对预后无影响，与欧洲APL93和PETHEMA临床研究的结果相似，但仍有待更多的研究。2019欧洲APL指南和专家观点均建议检测到PML-RARa之外的遗传学异常，不需改变预后分型和诱导治疗方案3,9因此除非作为临床研究，临床上可不常规检测这些项目。2
14、.4APL的治疗和MRD监测尽管现代治疗方案使APL的预后明显改善，但如何使治疗更合理，仍存在一些待明确的问题，特别是对于研究相对较少的儿童APL成人的治疗方案是否完全适合于儿童也需验证25J,2.4.1碑剂的治疗地位。无论非高危或高危APL均应在治疗方案中含碑齐MiIB）2019欧洲APL指南建议ATO用于非高危APL的一线治疗和高危患者的二线治疗31然而包括中国在内的前瞻性研究证实4,5,26,ATO或RlF单药均有治疗非高危和高危APL的明显作用。因此本指南建议，无论非高危或高危APL均应将AT0/RIF用于一线治疗。2.4.2在碑剂（AT0/RIF）中，在可获得RIF的医院以及适宜口服
15、药治疗的患者（如口服无困难或无明显消化道出血和腹泻等），首选RIF口服（IA）目前有3篇RCT研究比较RIF和ATO的疗效（2篇成人12,14,1篇儿童2）,和一篇Meta分析27,均显示RIF与ATO的疗效和不良反应相似，而RIF可口服，方便应用，住院天数减少，均支持RIF作为首选.关于ATO,近期报道的儿童APL治疗方案中2,13,19,28,包括CCLG-APL2016和SCCLG-APL2011,齐!量为0.150.16mg（kgd）,与多数的成人治疗剂量相似。成人研究显示，ATo滴注时间1821h与3h比较，对APL细胞的作用主要是增加凋亡，减少分化。儿童患者尚缺乏对照研究，SCCL
16、G-APL2011方案考虑到儿童的依从性，ATO每天静脉滴注12h2;CCLG-APL2016方案每天滴注3h,均可参考。关于RIF,成人报道的剂量为60mg/(kg-d)12,然而总血碑浓度低于ATO的0.16mg(kgd)(0.33molL比0.75molLX在儿童患者，近期报道的剂量有2种。SCCLG-APL2011方案的儿童RIF剂量为135mg(kgd)2fATO0.16mg(kgd)随机对照比较，疗效和不良反应相似，诱导期血碑谷浓度也相似(048molL比0.51mol/L),非高危和高危5年无事件生存率(EFS)均为100%。而CCLG-APL2016儿童方案参考成人剂量，RIF
17、剂量为60mg(kg-d),维持期血碑谷浓度0.63molL29,非高危和高危2年EFS分别为97%和90%28儿童RIF的最佳剂量有待更多的研究，因此目前建议2种剂量均可采用。2.4.3诱导治疗。在非高危APL,可选择RIF/ATO+ATRA不含化疗药物或RIF/ATO+ATRA+单剂怠环类化疗药物的诱导治疗方案。在高危APL,应采用RIF/ATO+ATRA+K环类化疗药物的诱导治疗方案(11B)关于成人非高危APL,-项RCT研究显示，ATRA联合ATO或去甲氧柔红霉素(IDA)诱导治疗7,缓解率分别为Io0%和97%(P=0.12),4年EFS分别为97%和80%(P95%o以上结果表明
18、，ATRA+ATO用于诱导治疗达缓解后，可继续用于后续的巩固和维持治疗，无需用化疗药物。因此ATO+ATRA被推荐为巩固和维持治疗成人非高危APL的首选3关于儿童非高危APL1CCLG-APL2016报道显示28,用ATO+ATRA巩固和维持方案35周，2年EFS为97%,但仍需更长时间的随访研究验证。近期发表的儿童APL大型多中心研究显示2,13,19,非高危APL诱导缓解后，仍采用含RIF/ATO.ATRA和怠环类的巩固方案治疗3个疗程，之后进入1年以上的维持治疗，维持方案含RIF/AT。、ATRA、MTX和/或6-MP,35年EFS为95%100%o然而，适当降低治疗强度也是今后关注的课
19、题，因此，在进行中的中国三大儿童APL多中心协作方案（CCLG-APL2016.SCCCG-APL2020、CCCG-APL2017,见附件），非高危巩固治疗均不含化疗药物。本指南建议：非高危儿童APL,巩固治疗用RIF/ATO+ATRA方案；维持治疗除了用ATRA+ATO/RIF,是否加MTX/6-MP按所采用的临床研究方案实施。关于高危APL诱导血液学缓解后2019欧洲APL指南3MINCCN2021均推荐巩固治疗方案含有碑剂、ATRA和化疗药物，葱环类是化疗药物首选，共23个疗程，并根据多项研究结果，建议用中/大剂量阿糖胞昔（AraC至少1个疗程,有可能减少复发特别是CNS和睾丸复发31
20、-32,并可减少慈环类用量。然而一项单中心儿童APL研究提示19,巩固治疗加用AraC不能提高EFS,但未将高危APL分开独立分析。近期发表的大型多中心儿童APL治疗方案2,13,19,对高危患者多数采用含RIF/ATO.ATRA、祈S类和中大剂量AraC的巩固治疗之后进入ATO/RIF.ATRA、MTX和/或6-MP的维持治疗，35年EFS为83%100%.因此本指南建议，高危儿童APL巩固治疗用RIF/ATO.ATRA和类，可考虑用至少1个疗程中/大剂量AraC,具有兼顾髓外白血病防治的作用；维持治疗用RIF/ATO、ATRA,是否用MTX和/或6-MP按所采用的临床研究方案实施。2.4.
21、5CNSL的预防。高危APL或有颅内出血的患者需鞘内注射化疗药物预防CNSL;非高危及无颅内出血的患者，是否鞘内注射化疗药物根据所采用的临床研究方案实施（IlB）一项大型前瞻性研究显示33,739例成人APL用ATRA+怠环类的治疗方案，没有鞘内注射化疗药物预防CNSL,低危、中危、高危APL的CNS复发率分别为0、0.8%和5.5%,高危和CNS出血是危险因素。鞘内注射化疗药物和用中/大剂量AraC化疗可通过血脑屏障，有预防CNSL的作用31-320碑剂对CNSL的预防作用尚无确切依据，脑脊液的碑浓度是血碑浓度的14%-50%1,34眉观点认为不足以防治CNSL10近期发表的包括治疗成人和儿
22、童APL的大型临床研究方案中，有些方案无论在非高危和高危均鞘内注射化疗药物预防CNSL2,13,19,也有些方案在非高危患者中取消鞘内注射化疗药物7,12虽然鞘内注射化疗药物对预防CNSL存在争议34,但鉴于高危患者或颅内出血是CNS复发的危险因素，建议鞘内注射化疗药物预防CNSL,其他患者根据不同的临床研究方案实施。除非特殊情况，鞘内注射化疗药物应在血液学缓解后进行（见2.5支持治疗部分I2.4.6MRD监测。诱导结束不一定需要监测MRD,但巩固治疗结束必须监测MRD（骨髓标本）,之后每36个月复查（外周血或骨髓标本），至少到维持治疗结束后24个月（HIC）APL患者的PML-RARa融合基
23、因绝大多数属于3个常见的融合位点L、S或V）中的1个，可用实时荧光定量PCR（qRT-PCR）方法检测治疗后的MRD,敏感性10-4。罕见融合位点多数只能用定性的RT-PCR监测。需强调不应使用流式细胞术和FISH方法检测MRDo关于MRD监测，目前较明确的是:（1）APL诱导治疗血液学缓解后，部分患者MRD仍阳性，但无预后意义，而巩固结束后的MRD则有关键性的预后意义3,23;（2）MRD监测的意义是发现分子学复发，分子学复发即开始挽救治疗，预后可能优于血液学复发才挽救治疗35;（3）骨髓和外周血均可用于MRD监测，虽然骨髓标本可能更早发现分子学复发3,23Jo较大争议的是：由于APL复发率
24、低，特别是非高危患者，巩固结束后MRD已阴性者，后续是否需要监测MRD存在不同的观点3,欧洲白血病网（ELN）共识建议，以ATO和ATRA为基础治疗的非高危APL,MRD阴性后不需再监测23,但在儿童APL尚待研究。本指南根据已有的研究证据（虽然有些研究证据尚不足）和专家共识，提出以下建议：（1）诱导结束后骨髓检查重点了解是否血液学缓解，可监测或不监测MRDe（2）巩固结束后必须检查骨髓标本MRD,送检标本量需足够，以免出现假阴性。（3）巩固结束后MRD已阴性，后续MRD监测可用骨髓或外周血标本，每36个月复查，至少直到维持治疗完全结束后24个月。（4）巩固结束后MRD由阴性转为阳性，建议相隔
25、12周重复检查,第2次仍阳性者可诊断分子学复发，如果第2次阴性，需再次复食2.5支持治疗2.5.1出凝血异常。疑诊/初诊APL,有出凝血异常者，需积极予输血制品补充血小板和凝血因子；无论有无出凝血异常，应尽量避免中心静脉插管、腰椎穿刺等侵入性操作以免增加弥散性血管内凝血（DIC）导致的出血和血栓形成的风险（InC）关于DIC的治疗，高质量的临床研究证据较少36-37,特别是儿童。目前的主流观点是：DIC首先要积极处理原发病，APL患者应尽快给予ATRA,合并感染者同时抗感染治疗；有出血倾向者积极输血制品，无需担心加重DIqlO,36输血小板尽可能维持PLT在30x109/4非高危）或50109
26、/L（高危）以上；输纤维蛋白原（FBG）制剂尽可能维持在1.0g/L（非高危）或15g/L（高危）以上；其他血制品，如冷沉淀（富含Vln因子及FBGX新鲜冰冻血浆（含多种凝血因子，但量不多）等也可应用，结合临床情况单用或联合应用，以上血制品必要时每日多次补充。治疗上除了根据实验室出凝血功能检测结果，还必须结合临床的出凝血表现36-37L另外对于疑诊或初诊APL,由于出凝血功能不稳定，应避免中心静脉插管、腰椎穿刺、白细胞单采术和支气管镜等侵入性操作，以免增加DIC导致的出血和血栓形成的风险，如有必要，尽可能在出凝血功能稳定或诱导治疗血液学缓解后进行3.抗纤溶药物可能增加血栓形成的危险，特别在用A
27、TRA治疗期间，应根据临床情况慎用，除非临床评估活动性出血已较稳定，但有血栓形成的倾向。2.5.2肝素的应用。根据DIC,特别是血栓发生的风险决定是否用肝素，包括小剂量普通肝素或低分子肝素（InC）关于DIC肝素用与不用均缺少高证据级别的研究支持多数为专家意见，且不同的指南意见也不同36,但较一致的是推荐用于血栓的预防及治疗；在没有用ATRA的年代,肝素不能降低APL患者DIC的死亡第38,因此肝素的作用存疑，多倾向于不用。然而多篇文献提到，APL患者出血和血栓的危险并存用ATRA后出血改善,但血栓的风险增力I1,36,38-39,特别是伴有高WBC血症时。肝素可能有助于降低ATRA导致血栓形
28、成的风险。肝素在体内与抗凝血酶W（AT-11I）结合40,抑制活化的口、IX、X、XI和XU凝血因子，具有抗血栓和抗凝血活性。低分子肝素抗因子Xa活性与抗11a活性之比值为2.550,而普通肝素为1.0,因此抗血栓作用较强和出血危险性较低，但儿童应用的循证依据较少370关千氐分子肝素钙（速碧林），儿童可参考的剂量为0.01mL/（kg次），皮下注射q12h0关于普通肝素，RCT和前瞻性研究显示，小剂量70-150u（kgd）连续24h静脉滴注或分次皮下注射,安全且有效41-42o肝素通过AT-nI起作用40,AT-I11过低时血栓的风险增加，肝素也难起作用，需补充AT-HI制剂，但国内无该制剂
29、，可输新鲜冰冻血浆（含少量AT-In）补充。用小剂量普通肝素/低分子肝素期间，建议有条件的医院监测AT-In和抗Xa活性36,监测活化部分凝血活酶时间（APTT）对指导小剂量肝素应用的临床意义有待研究371鉴于肝素的作用待明确，不同的临床方案对是否用肝素有不同的要求。-些临床研究方案建议由医师根据临床决定是否用肝素，可选择小剂量普通肝素或低分子肝素特别是ATRA诱导治疗期间合并高WBq10109L）时【212.5.3初诊或诱导治疗期间，WBC10X109/L（高WBC）可选用或联合使用羟基眠（HUX环类、AraC降WBC,直到WBC10109L）,无论在治疗前和诱导治疗期间，可加重凝血功能紊乱
30、，增加出血和血栓形成及DS的风险，应尽快降WBC0ATRA和ATO均可引起高WBC4-5,两者联合诱导治疗且在无化疗的情况下，高WBC的发生率可能增加430用不含化疗药物的ATRA+ATO方案诱导治疗，儿童APL高WBC的发生率远高于成人（84%100%比35%47%）9,儿童血液科医师应特别注意和密切观察。怠环类、AraC和HU均有报道用于降WBC,必要时可联合应用。化疗药物中葱环类对APL最敏感并能快速降WBC,用IDAIOmgm2（相当于DNR50mgm2,也可用DNR）I2d（高危患者可连续使用2d甚至34d)多数可达到良好的快速降WBC作用1,3oHU也能快速降WBC1,3,29,但
31、剂量需足够大441,成人APL推荐用HU24g/d,分次口服3;儿童报道少,不同治疗方案有不同的推荐剂量:30120mg/(kgd),WBC越高需用剂量越大5;北美INT0129-APL方案150mg(kgd)45,SCCLG-APL2011方案100mg(kgd)2;国内儿童急性早幼粒细胞白血病诊疗规范(2018)方案推荐剂量为1040mg(kgd),剂量相对小，可能降WBC速度慢。AraC降WBC起效较慢，需要连续用数天才起效，对于较难处理的高WBC血症，可与葱环类联合应用，AraC的参考剂量为200mg/(m2d)z皮下注射或静脉滴注，连续57d。本指南建议(1凝诊APL且有高WBC,除
32、用ATRA,还应同时用HU100mg(kgd),并尽快获取骨髓涂片白血病细胞形态学报告,如报告为APL1应开始用怠环类2d(剂量见上述)，必要时34d,不需等待遗传学确诊1310K2对于非高危APL,诱导治疗过程中WBC上升10109/L,需用HU100mg(kgd),直到WBC10109/L除积极降WBC外，还可同时用DXM0.3mg(kgd)(30109/L必须用DXM预防并密切观察DS的发生。除了DXM31,其他糖皮质激素，如泼尼松也有预防DS的作用.2.5.5假性脑瘤(pseudotumorcerebri,PCT),又称高颅压综合征。PCT的主要处理措施是用DXM、甘露醇和/或乙酰嗖胺
33、以及ATRA减量或暂停(11IC)APL儿童用ATRA的PCT发生率远高于成人(16%比1%2%)25,同时用碑剂其发生率可能增加44,因此儿童血液科医师需特别注意。主要处理措施是用DXM、甘露醇和/或乙酰嗖胺44,46以及ATRA减量或暂停。低剂量ATRA25mg(m2-d)可明显减少PCT的发生而不影响疗效46JO2.5.6碑剂的心脏毒性。碑剂导致的QT间期延长可引起严重的尖端型扭转性心律失常和致死，应监测心电图(ECGX血钾和血镁(IlB)碑剂最常见的心脏毒性是QT间期延长。前瞻性研究显示，在儿童和青少年患者，用ATO/RIF后QT间期延长的发生率约为12%12-13,但发生尖端扭转型心
34、律失常少见。尖端扭转型心律失常可致死，因此应监测ECG、血钾和血镁。维持血K+4.0mmol/L,Mg2+1.8mgdL（0.74mmolL）校正QT（QTc）500ms、有心动过速、心率失常或晕厥等症状时暂停碑剂并观察。QTc数天后多能恢复,QTc460ms可重新用碑剂,并注意监测ECG1,451QTc有多种计算公式，每种计算方法结果略有差异,欧洲指南建议用Fridericia.Hodges或Sagie/Framingham公式计算QTC3,其中Hodges校正公式较为简便：QTC=QT+1.75（HR-60）,同时合并用止吐药（5-HT3受体拮抗剂）、伏立康陛、喽诺酮类和阿奇霉素等可能增加
35、QT延长的发生率47,临床医师应注意。2.5.7碑剂的肝毒性和护肝药物。在碑剂治疗期间，尽量避免使用谷胱甘肽（阿拓莫兰）护肝药物（InC）前瞻性研究显示，单用ATO儿童肝功能异常的发生率约为20%4-5,单用RIF的发生率尚未见儿童报道，成人的发生率约为10%26o肝功能异常时国内常用谷胱甘肽（阿拓莫兰）护肝药物。然而，谷胱甘肽的解毒作用可能会降低碑剂的疗效4802.5.8粒细胞集落刺激因子（G-CSFI诱导治疗阶段慎用G-CSF（HIC）G-CSF对APL预后的影响尚未见相关文献报道，回隹测可能会增加DS的发生，因此APL诱导期应慎用490但在巩固和维持治疗阶段，特别是高危患者因化疗导致粒细胞缺乏合并感染，可考虑用短效G-CSF,疗程尽量缩短。
