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1、儿童支气管哮喘共患病诊治专家共识（完整版）摘要支气管哮喘是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，严重危害儿童的身心健康，并给家庭和社会带来沉重的经济负担。目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想，存在哮喘共患病是导致哮喘控制不佳的因素之一。为提高我国儿科医师对哮喘共患病的认知度，规范哮喘临床诊疗中相关共患病的综合评估、诊断和治疗，现制定符合我国国情的儿童支气管哮喘共患病诊治专家共识，本共识涵盖过敏性鼻炎、慢性鼻窦炎和鼻息肉、阻塞性睡眠呼吸暂停、声带功能障碍等呼吸系统疾病以及焦虑和抑郁、胃食管反流病和咽喉反流、肥胖、食物过敏等非呼吸系统疾病，也涉及变应性支气管肺曲霉病、嗜酸性肉芽肿性多血管炎的诊断和鉴别
2、。以期为儿童哮喘共患病的规范化诊断和治疗提供指导性建议，进而提高我国儿童哮喘总体控制水平。关键词支气管哮喘；共患病；诊断；治疗；儿童支气管哮喘（简称哮喘）是儿童期最常见的慢性呼吸系统疾病，近30年来我国儿童哮喘患病率呈明显上升趋势，1990年、2000年和2010年我国14岁以下儿童哮喘累积患病率分别为1.09%、1.97%和3.02%1。近期国内成人哮喘问卷调查显示,我国20岁及以上人群哮喘现患率已达4.2%20据此推测，目前我国儿童哮喘的患病率可能高于2010年的水平。哮喘的管理目标是达到并维持哮喘的有效控制，但目前我国儿童哮喘的总体控制水平尚不理想，调查结果显示，20%的城市哮喘患儿未达
3、到良好控制3,在医疗资源相对匮乏的农村和边远地区，儿童哮喘的未控制率可能更高。导致哮喘控制不佳的相关因素复杂多样，包括临床医师的规范化诊疗水平参差不齐、患儿及家长教育不足、用药依从性差、未有效回避过敏原等诱发因素、存在哮喘共患病等。在儿童哮喘尤其是难治性或重症哮喘的临床诊疗中，共患病的评估和合理治疗是有效控制哮喘的关键之一。本专家共识涉及的哮喘共患病主要是指在哮喘人群中其患病率通常高于健康人群且可影响哮喘的表型、治疗反应、控制水平或严重程度的疾病。哮喘共患病分为呼吸系统共患病和非呼吸系统共患病。呼吸系统共患病包括阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructivesleepapnea,OSA)、过敏性鼻
4、炎(allergicrhinitisAR)、鼻窦炎(rhinosinusitis.RS)、鼻息肉(nasalpolyp,NP)、声带功能障碍(vocalcorddysfunction.VCD)等上呼吸道疾病以及变应性支气管肺曲霉病(allergicbronchopulmonaryaspergillosisABPA)、嗜酸性肉芽肿性多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitisfEGPA)等累及下呼吸道的疾病。非呼吸系统共患病包括焦虑和抑郁、胃食管反流病(gastroesophagealrefluxdisease,GERD)和咽喉反流病(Iaryn
5、goPharyngealrefluxdiseaseLPRD)、肥胖、食物过敏(foodallergy,FA)和严重过敏反应(anaphylaxis)等4-6o随着现代医学对免疫系统认识的深入，2型免疫应答及2型炎症反应(简称2型炎症)机制被不断深入挖掘，由于2型炎症共同的内在机制，导致患者常合并多种2型炎症性疾病，涉及呼吸（如哮喘、AR）、消化（如FA）、皮肤如特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）等各个系统，这可能是哮喘共患病存在的真正原因。哮喘患儿可同时患有1种甚至多种共患病,共患病可加重哮喘症状、增加急性发作率、降低生活质量、增加不良预后和药物不良反应风险，导致哮喘控制不佳
6、。为提高我国儿科医师对哮喘共患病的认知度，规范哮喘临床诊疗中相关共患病的综合评估、诊断和治疗,现制定符合我国国情的儿童支气管哮喘共患病诊治专家共识，以期提高我国儿童哮喘总体控制水平。1、AR-RS-NP篇1.1AR的定义及流行病学情况AR是鼻黏膜接触吸入性过敏原后由IgE介导的以嗜酸性粒细胞（eosinophils,EOS）为主的鼻黏膜炎症，其主要表现为常年性或每年固定时间（季节性）出现的阵发性打喷嚏、鼻痒、鼻塞、鼻涕，儿童患者可有变应性黑眼圈、下眼睑Dennie-Morgan线、变应性皱褶、唇上摩擦痕等特殊体征7。AR可共患哮喘、变应性结膜炎、AD等疾病8o近期流行病学研究显示，我国儿童AR
7、患病率约为18.46%,且在不同地区差异明显90AR常与哮喘共患，大规模流行病学研究显示，AR患者中约4096合并哮喘，而在确诊哮喘的儿童患者中，85%95%同时罹患AR。如此高的共患率，直观体现出了这两种疾病之间的密切联系。1.2RS、NP的定义及流行病学情况RS是鼻腔及鼻窦黏膜的炎症，根据病程是否超过12周，儿童RS可分为急性鼻窦炎（acuterhinosinusitis.ARS)和慢性鼻窦炎(chronicrhinosinusitisCRS)10o世界范围内的ARS年患病率为6%15%,CRS的患病率为5%12%10,儿童患病率为1%5%11。由于儿童鼻腔鼻窦解剖结构的特点，血液循环及导
8、血管较丰富，较成人更易引发各种眶并发症12和颅内并发症11。NP是赘生于鼻腔或鼻窦黏膜上突出于鼻腔黏膜表面的增生组织团，以鼻阻塞或鼻分泌物增多为常见表现，伴面部疼痛或肿胀感，嗅觉减退或丧失。作为CRS的一种临床表型，一般来说，伴有NP的CRS患者临床症状更重且预后更差13。人群中成人NP发病率为1%4%,高发年龄为3060岁，儿童发病率较低，男性多发，男女比为(2-4)：Io近期研究指出，我国北方地区，NP呈现为Th2/Thl/Thl7混合免疫反应，其中37%为EOS为主型14。不同细胞表型的NP之间预后差异巨大，其中EOS为主型预后最差，术后复发率接近100%13。慢性鼻-鼻窦炎伴鼻息肉(c
9、hronicrhinosinusitiswithnasalpolyposis?CRSwNP)患者以2型免疫炎症标志为特征，通常病情严重且反复发作。哮喘是RS常见的共患病，并有相似的病理生理。CRSWNP伴哮喘的特点是组织性EOS增多和局部高IgE水平。临床上，CRSwNP合并哮喘伴发的鼻部症状更严重，生活质量更差，药物和手术治疗难度更大。伴有NP的哮喘也更难以控制，更容易加重，气道阻塞增加，嗜酸性炎症更广泛。阿司匹林/非雷体抗炎药物加重性呼吸系统疾病(Aspirin-exacerbatedrespiratorydiseaseAERD)是CRSWNP合并哮喘的公认表型。CRSWNP合并AERD的
10、患者是病情最严重、治疗最困难的NP患者。1.3AR及RS与哮喘的相互影响鼻腔作为呼吸道的门户，直接与空气接触，气传过敏原和刺激物均可对鼻腔黏膜及其感觉神经造成影响。鼻腔犹如空气过滤器和调节器，可对吸入空气进行湿化、加温、净化，避免干冷空气直接刺激下呼吸道，同时可以减少下呼吸道吸入的过敏原和刺激物，为下呼吸道提供最适宜的空气。但当鼻部结构或功能出现异常时，其对下气道的保护作用减低，从而容易发生下气道的慢性炎症。由于解剖学、组织学上的连续性，气道慢性炎症很少只局限在单一部位，易累及其他部位，形成多器官的炎症反应。如鼻-鼻窦炎(rhinosinusitis)、鼻窦-支气管综合征(sinu-bronc
11、hialsyndrome)、AR合并哮喘、哮喘合并CRS和NP等。鼻腔、鼻窦炎症性疾病对下气道产生影响的原因可主要总结为以下几点15：(1)鼻后滴漏：鼻腔及鼻窦炎症产生的炎性分泌物沿后鼻孔流入咽喉部，刺激咽、喉、会厌、声门、气管的黏膜下咳嗽感受器，同时对气管和支气管黏膜具有局部致炎作用。(2)鼻阻塞和口呼吸：AR及RS患者由于鼻塞导致口呼吸，失去鼻黏膜对空气的加温、加湿、净化等作用，增加了对支气管黏膜的损伤，同时各种过敏原直接被吸入下呼吸道，增加了哮喘发作的风险。(3)鼻肺反射：鼻肺反射也可称为鼻支气管反射、鼻心肺反射，是指当鼻和鼻窦黏膜上的三叉神经末梢受到刺激而兴奋时，反射性引起支气管平滑肌
12、收缩，导致支气管内阻力增高和肺顺应性降低等现象。(4)系统性炎性反应：鼻腔黏膜和气道黏膜在组织学上都是假复层纤毛柱状上皮，过敏原可使上、下呼吸道产生相似的免疫病理学反应，即以EOS浸润为特征，涉及肥大细胞、T淋巴细胞、上皮细胞等多种炎性细胞以及白细胞介素(interleukin,ID-4、IL-5、组胺、白三烯等多种炎性介质。EOS起重要作用。一方面，EOS通过产生IL-4、IL-5、转化生长因子和神经生长因子等多种细胞因子和趋化因子抑制自身凋亡，活化血管内皮细胞，促使更多的炎性细胞趋化、移行至呼吸道黏膜，产生炎症放大反应；另一方面，通过释放嗜酸性阳离子蛋白和主要碱性蛋白等毒性产物,导致气道上
13、皮损伤、脱落，黏膜下神经末梢暴露，引起气道高反应。1.4治疗AR及RS对哮喘的影响AR、CRS和哮喘都是呼吸道的慢性炎症性疾病，经常共同存在，治疗效果也相互影响。多项研究证实，AR是哮喘发生的独立危险因素。AR的存在会加重哮喘患者下气道炎症，显著影响哮喘患者肺功能，加重中重度哮喘患者症状评分,同时增加哮喘患者因急性发作到急诊的次数，而积极治疗AR,可有效改善哮喘患者肺功能，减少哮喘患者症状评分，同时减少哮喘缓解药物使用次数。CRS患者常同时存在下气道炎症，多达2/3的CRS患者同时合并哮喘、慢性阻塞性肺疾病或支气管扩张。有研究指出，对哮喘合并CRS的患者进行手术干预后，可改善哮喘多种临床指标和
14、哮喘总体控制，减少哮喘发作次数和住院次数，减少口服和吸入激素的使用10。CRSwNP和哮喘之间潜在的炎症联系则为系统治疗提供了一个令人信服的理论基础，即可应用针对共同的2型炎症通路的靶向生物制剂来进行整体的治疗16。2、VCD篇2.1VCD的定义及流行病学情况VCD又称声带反常运动，是一种由吸气时声带矛盾性内收运动导致气道阻塞而出现相应症状的综合征。发作时的主要表现为喘息、呼吸困难、喉或胸部紧迫感等，与哮喘的症状极为相似，极易误诊17-190该病女性多发，男女比为1：(23)18,儿童患者约占所有患者的29%,新生儿中也可见到17。VCD常与哮喘共存。回顾性研究发现，哮喘患者中，VCD的发病率
15、为27%,在第1秒用力呼气容积(forcedexpiratoryvolumeinonesecond,FEVI)低于80%的患者VCD的发病率为36.8%19,而在难治性哮喘中，VCD的患病率可高达50%20o2.2VCD与哮喘的诊断和鉴别VCD常与哮喘共存,也可独立于哮喘存在。VCD的诊断金标准为喉镜检查，即发作时喉镜显示声带矛盾性运动。典型表现为吸气时声门前2/3闭合，声门后部呈钻石状裂隙，有时可以观察到吸气期和呼气期两期声门均内收，即双相VCDo其他如肺功能检查、激发试验、喉部动态CT、血气分析等也可辅助诊断。VCD与哮喘的鉴别要点如下21：(1)既往史及触发因素：哮喘患者多有家族史，易受
16、环境因素等刺激诱发；VCD患者一般无家族史，易受说话、吞咽等机械因素诱发。(2)临床表现：哮喘患者常有胸部紧迫感，常夜间或凌晨发作；VCD患者多为喉部紧迫感，无明显昼夜差异。(3)哮鸣音：哮喘患者的哮鸣音往往来自小气道，以呼气相为主；VCD患者来源于胸腔外大气道的阻塞或痉挛，听诊为喉源性喘息或喘鸣，以吸气性为主。(4)肺功能流量-容积曲线：哮喘患者的流量容积环常表现为呼气相的内凹；VCD则表现为吸气相曲线的扁平。2.3VCD的治疗要点由于VCD发作时的喘息、呼吸困难、喉头或胸部紧迫感等症状，与哮喘极为类似，极易误诊。全球哮喘防治创议2020年在阐述哮喘鉴别诊断时多次提到，哮喘需与VCD进行鉴别
17、22。对怀疑为哮喘的患者，依照哮喘防治指南规范治疗后效果不理想者，应重新评估,考虑VCD的可能；对哮喘诊断明确，但发作时使用哮喘药物疗效不如之前明显者，也应考虑合并VCD。VCD的治疗主要包括以下3个方面21：（1）急性发作期：使患者保持镇静，解除其恐惧和焦虑，也可喷入利多卡因、吸入氮氧混合气或异丙托澳筱以缓解症状。（2）行为干预治疗：治疗VCD的主要方法，主要包括患者教育、指导呼吸止咳技巧、减少喉部刺激以及心理辅导4个方面。（3）药物治疗：年长儿可应用阿米替林或普瑞巴林控制症状。3、AD篇AD是一种慢性复发性、瘙痒性、炎症性皮肤病，其临床表现多样，常合并FA、AR、变应性哮喘及变应性结膜炎等
18、其他特应性疾病。AD发病与遗传因素、皮肤屏障功能障碍、环境因素和免疫异常等有关。目前全世界至少有2.3亿AD患者，其中发达国家儿童AD患病率达IO20%。2014年我国12个城市AD的流行病学调查显示，17岁儿童AD患病率为12.94%,112个月婴儿AD患病率高达30机国外的流行病学数据显示，6岁时患有喘息的儿童，其中有18%在2岁前曾患有湿疹23,19%的中重度哮喘患者患有中重度AD,重度哮喘患者合并AD的比例高达38%240现实中，AD在严重哮喘中的患病率是被低估的。3.1AD对哮喘发生发展的影响AD与哮喘彼此高度相关，可能与以下机制相关：（1）哮喘和AD可能具有共同的遗传决定因素25-
19、26o此外，伴有丝聚蛋白功能缺失突变的AD患者表现出哮喘发病率的增高。（2）哮喘和AD具有相似的病理生理学特点：系统免疫紊乱，导致暴露于过敏原的上皮细胞启动2型炎症27；皮肤和肺上皮共有的屏障缺陷，导致入侵过敏原过度刺激免疫细胞28；皮肤特异性屏障缺陷可能使过敏原经表皮致敏启动2型炎症29；上皮细胞-固有淋巴细胞交互轴的调控失衡最终导致炎症反应30-32。（3）AD可导致下呼吸道病毒感染期间的喘息幼儿哮喘发作：在首次喘息出现前，AD来源的2型炎症分子（如IgE、IL-4、ILT3或IL-33等）就可能参与了抑制抗病毒干扰素的产生33。（4）AD患者表皮来源胸腺基质淋巴细胞生成素触发特应性进展，
20、使肺气道对吸入性过敏原敏感34。3.2儿童哮喘共患AD的识别和诊断早发性AD是学龄期哮喘的一个危险因素。12个月之前发生AD,哮喘患病风险提高3倍，2岁前发病的AD与7岁时的支气管高反应性显著相关35。特应性体质患者早年罹患AD、FA,随后青少年或成人期发展为AR、哮喘等，该过程被称为特应性进程。AD作为特应性进程的起点，识别早发、重度AD患者对预防哮喘发作至关重要。以下临床表现需考虑AD：在头皮、面颊、前额、躯干、四肢伸侧（4岁以下患儿）或四肢屈侧部位（4岁以上患儿）出现抓痕、炎性皮损（红斑、丘疹、水疱、渗出和脱屑）、苔薛样变，不同类型皮疹常常共存。可伴有皮肤干燥、瘙痒、出汗时瘙痒加重。病程
21、缓慢，反复发作，影响患儿睡眠、学习或合并注意力缺陷/多动等情况。在体征方面，出现掌纹征、鱼鳞病、毛周角化症、颈前褶皱、下眼睑Dennie-Morgan线、Hertoghe征、眶周色素沉着、苍白脸或白色划痕等36。外周血EOS、血清总IgE.过敏原特异性IgE检查等可用于辅助诊断。严重程度评分采用特应性皮炎积分指数（SCOredatopicdermatitisindex.SCoRAD）、湿疹面积及严重程度指数（eczemaareaandseverityindex.EASI）研究者整体评分（investigator,sglobalassessment,IgA）o对于早发性、持续重度AD患儿若合并其
22、他特应性疾病，伴过敏性家族史或有多重过敏表现，往往哮喘患病风险高，对于这部分AD人群应予关注。3.3哮喘共患AD的治疗早期、及时治疗儿童AD,有利于控制系统炎症而减少哮喘发作。由于AD是慢性复发性疾病，需要长期治疗，目前推荐AD阶梯治疗。对于哮喘共患轻度AD患者，阶梯治疗包括：（1）健康教育。（2）基础治疗：寻找并避免诱发因素（非特异性因素、特异性过敏原），吸入性过敏原的过度暴露可能导致哮喘和AD恶化；修复皮肤屏障和保湿：保湿润肤是AD治疗的基础，应做到足量和多次，每日至少使用2次，含花生或燕麦成分的润肤剂可能增加部分患者的致敏风险。（3）外用治疗:根据皮损及部位选择外用糖皮质激素/钙调磷酸酶
23、抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂等对症治疗。外用糖皮质激素是AD的一线疗法，钙调磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂推荐用于面颈、褶皱部位等。（4）系统治疗：使用糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂、小分子药物等。目前针对AD以及哮喘致病过程中关键细胞因子的生物制剂主要有抗IL-4/13单抗（度普利尤单抗）、抗ILT3单抗（来瑞珠单抗）、抗IgE单抗奥马珠单抗（Omalizumab）、抗IL33单抗（艾托奇单抗）等。临床研究证实，度普利尤单抗除了明显改善AD患者的临床症状和体征外，合并哮喘患者的哮喘控制问卷（asthmacontrolquestionnaire,ACQ5）评分显著下降。来瑞珠单抗显著改善
24、AD患者临床症状及瘙痒评分，同时可改善患者肺功能及生活质量，降低哮喘急性加重的发生率。4、OSA篇儿童OSA是指儿童睡眠过程中频繁发生部分或完全上气道阻塞，干扰儿童的正常通气和睡眠结构而引起的-系列病理生理变化37。儿童OSA以睡眠时打鼾、张口呼吸、呼吸暂停、反复憋醒为常见临床表现，并可引发一系列并发症，如颌面发育异常、学习障碍、生长发育落后、神经认知损伤等。儿童OSA在28岁最为常见，扁桃体和/或腺样体肥大是儿童OSA最主要的病因。国内外研究表明，哮喘患者OSA的患病率高于健康人群,一项Meta分析结果显示，成人和儿童哮喘患者OSA的患病率分别为50%和63%,而重症哮喘患者中OSA的患病风
25、险更高38。共患OSA是导致儿童哮喘控制不佳或严重度增加的重要原因之一。4.1OSA对哮喘发病和控制的影响OSA通过以下机制对哮喘产生影响：(1)迷走神经张力增高:OSA患者上气道振动和塌陷增加迷走神经的张力，从而导致支气管收缩，加剧夜间哮喘。(2)气道炎症加重：OSA患者存在上气道炎症39,是诱发哮喘的重要因素。此外，OSA与哮喘一样，存在全身炎症反应，可使上气道淋巴组织增生、气道炎症加重或直接引起气道平滑肌收缩。研究显示，由白三烯介导的炎症反应在睡眠呼吸障碍儿童的发病中发挥作用，尿白三烯E4水平和腺样体大小呈正相关40。(3)胃食管反流(gastroesophagealreflux.GER
26、)的发生：OSA可以促进GERD的发生，从而引发迷走神经介导的支气管收缩作用，进而导致哮喘发作4l0OSA也与哮喘长期控制不佳和肺功能异常有关。随着呼吸暂停低通气指数的增加，严重哮喘急性发作的风险增加1倍以上42。OSA还加速了哮喘患者FEVl下降，并且其肺功能下降的程度与OSA严重程度有关43。反之，夜间哮喘发作也可能导致OSAo这是由于哮喘患者气道总阻力的增加也包括上气道阻力的增加44,而哮喘发作还可以引起频繁觉醒、睡眠碎片化和睡眠不足，从而加重上气道塌陷45,引起或加重0SA。4.2儿童哮喘共患OSA的识别和诊断哮喘患儿如果出现以下临床症状应注意是否存在OSA,如睡眠中打鼾、张口呼吸、呼
27、吸暂停、睡眠不安、白天嗜睡、情绪行为异常、注意力缺陷/多动以及学习成绩下降等。在体征方面，应注意有无腺样体肥大、扁桃体肥大、腺样体面容以及肥胖。此外，哮喘患者常共患AR,而共患AR的患者更易出现腺样体肥大，从而增加OSA的患病风险46,对于这部分人群应予关注。多导睡眠监测是诊断儿童睡眠呼吸疾病的标准方法，阻塞性呼吸暂停低通气指数1次/h是儿童OSA的诊断界值37。4.3哮喘共患OSA的治疗早期和及时治疗OSA,可有效改善哮喘症状。在儿童，扁桃体和/或腺样体肥大是OSA的主要病因，扁桃体和/或腺样体切除术是儿童中重度OSA的一线治疗方法37,扁桃体、腺样体切除术后哮喘患儿的控制程度有望得到改善4
28、7。同时，白三烯受体拮抗剂治疗哮喘疗效确切，也有减少腺样体容积的效果48,因此，可与鼻用糖皮质激素联合用于轻中度OSA患儿的治疗。近年来新出现的孟鲁司特钠口溶膜剂，生物利用度高，儿童依从性好，可提高治疗有效性49。此外，有些重症或扁桃体、腺样体切除术后仍有睡眠呼吸暂停的OSA患儿需要持续气道正压治疗37。成人研究证实，对哮喘共患OSA患者使用持续气道正压可以减少哮喘急性发作、改善生活质量和哮喘控制情况50-52。儿童OSA的其他治疗还包括控制体重、口腔矫治等37。总之，应对儿童OSA采取相应的治疗，以减少其对哮喘的影响，避免哮喘夜间发作、改善哮喘长期控制水平。5、FA篇FA是暴露于某种特定食物
29、时出现的由特异免疫反应引起的不良健康影响，也可定义为由食物引起的对人体有害的免疫反应，这种反应在接触某种特定的食物时可重复发生53。FA由IgE、非IgE或混合机制介导产生。暴露于食物过敏原后可引起皮肤、呼吸道、胃肠道、心血管、神经等多个器官系统的症状，甚至出现严重过敏反应等危及生命的情况。过去的数十年间，儿童中哮喘和FA的发病率在不断上升。据报道，我国儿童FA的发病率为3%8%,哮喘的患病率约为3.02%54-55。4%8%的哮喘患者存在FA56,半数FA儿童有呼吸道症状相关的过敏反应57。与非哮喘患者相比，哮喘患者对鸡蛋、牛奶、大豆、花生、小麦和鱼等FA的比例更高58。共患FA将会增加危及
30、生命的哮喘发作和食物相关严重过敏反应发生的风险，从而对两种疾病的严重程度和管理均产生不良影响。5.1FA与哮喘的相互影响FA共患哮喘时以多种形式存在：（1）哮喘是FA反应的表现之一，常是食物严重过敏的表现。除了食用食物外，吸入含食物的蒸汽也可诱发哮喘。（2）FA是出现危及生命的哮喘发作和哮喘儿童入住重症监护病房的重要危险因素，多重FA会导致哮喘发作住院、急诊就医的增加，并与需要大量使用全身类固醇治疗严重的哮喘发作相关59。患儿同时患有哮喘和FA时，除发生食物过敏原相关的严重过敏反应风险更高外，多重和严重FA还与哮喘本身控制不佳有关60。（3）FA可能是哮喘发展的危险因素，一项大型荟萃分析发现多
31、重FA和早期食物致敏增加了哮喘的易感性61。即便没有吸入过敏原的致敏，2岁内出现食物过敏原早期致敏的儿童更容易发生学龄期哮喘。FA患者罹患哮喘和AR的风险更高，回顾性出生队列研究表明，花生、牛奶和鸡蛋等主要FA可能在哮喘和AR的易感性中发挥更重要的作用62。婴幼儿时期出现FA,随着年龄增长出现哮喘，但FA可能已经耐受，也可能仍存在过敏。（4）花粉症的患儿出现植物性食物如水果、蔬菜、坚果、花生、豆类等过敏，称作花粉食物过敏综合征，症状大多局限于进食后口腔瘙痒、水肿等症状，少数可以出现严重过敏反应。FA增加哮喘风险的确切机制尚不明确，可能与IgE介导相关，暴露于致病食物后，特异性IgE刺激肥大细胞
32、产生组胺和白三烯，导致气道非特异性炎症和后续支气管痉挛的发生63。5.2儿童哮喘共患FA的识别和诊断导致哮喘恶化的8种最常见食物包括鸡蛋、牛奶、小麦、花生、坚果、鱼、芝麻和贝类，它们也导致了90%的FA的发生。过敏儿童接触致敏食物过敏原引发哮喘的方式包括摄入或吸入两种途径。FA可引起轻微至严重的危及生命的反应，暴露于致敏食物后，多数于2h内出现反应，常引起皮肤（风团、弥漫性瘙痒、脸红、血管性水肿）、胃肠（口腔瘙痒、恶心、呕吐、腹痛、腹泻）、鼻结膜（打喷嚏、鼻漏、充血、鼻痒和/或眼痒、结膜红斑、流泪）、呼吸（呼吸困难、胸闷、咳嗽、喘息）或循环（心动过速、低血压、头晕、晕厥、尿失禁）系统的相关症状
33、，严重时病情快速进展，累及多个系统，甚至导致休克和死亡。很少在没有其他症状的情况下直接引发支气管痉挛，但在湿疹或高水平IgE的儿童中要警惕该类情况的发生。在详细采集病史的基础上，对常见食物过敏原的致敏可通过皮肤点刺试验或血清特异性IgE确定。过敏原组分诊断用于鉴别吸入和食物过敏原之间的交叉反应引起的致敏。口服激发试验是FA诊断的金标准，尤其对于临床病史不明或病史与检测结果不符的患者。5.3哮喘共患FA的管理哮喘共患FA患儿,在规范抗哮喘治疗的同时，必须严格落实FA防治措施。研究表明，避食过敏食物使54.5%确诊FA儿童的哮喘得到控制64。对于吸入食物过敏原诱发喘息发作者，还需要做到生活环境中的
34、饮食消除。需要采取预防措施防止意外暴露致病食物的发生，同时注意定期营养状态的评估和饮食指导以满足其生长发育需求。FA导致的哮喘发作往往是严重过敏反应的呼吸系统症状，应快速评估其严重程度并及早实施相应的治疗措施。肾上腺素是严重过敏反应的一线用药,早期使用可改善住院率和病死率。诊断后应尽快肌内注射给药，用药后还需重新评估病情变化，遵循严重过敏反应急救原则进行治疗65。国外对于45岁后仍持续过敏而无法获得自发耐受的患者推荐使用食物过敏原特异性免疫治疗，但目前国内尚未广泛开展。6、严重过敏反应篇严重过敏反应是一种多由IgE介导、速发的、常累及全身多系统并可危及生命甚至导致死亡的超敏反应66。因其发病凶
35、险，需及时识别和处理。严重过敏反应的终身患病率为O.05%2.00%,近年来儿童严重过敏反应的发生率呈上升趋势67-68,但尚无严重过敏反应在哮喘人群中患病率的报道。哮喘和严重过敏反应可以共存、难以区分或互相加重，应正确诊断和管理以避免或减少死亡的发生。目前多数情况下对二者分别进行处置,故认识哮喘和严重过敏反应之间的关联并采取共同管理和预防策略将会降低疾病发作和死亡的风险。6.1严重过敏反应与哮喘的相互影响哮喘与严重过敏反应，尤其与食物诱发的严重过敏反应往往是共存的，有反复过敏反应的儿童多数存在哮喘病史。两者有共同的危险因素，如过敏、AD和哮喘家族史等，也会导致彼此加重或恶化，但其相互作用和影
36、响的方式尚不明确69。儿童严重过敏反应最常见的诱因为食物E70-71,其中有一种特殊类型的过敏反应一一食物依赖运动诱发的严重过敏反应，常发生于青少年，多于进食后14h内由运动诱发，出现皮疹、喘息、呼吸困难、血压下降等症状。常见食物为小麦、海鲜、芹菜等，患儿进食后无运动不出现症状。此外，昆虫叮咬、药物、疫苗接种等也可诱发儿童出现严重过敏反应。研究显示，当食物诱发严重过敏反应时，哮喘与机械通气需求相关72。多个专家共识和指南指出哮喘是致命性严重过敏反应的危险因素70,73,但哮喘本身不是严重过敏反应的强预测因子，而哮喘控制不佳会增加严重过敏反应发生的可能性74。潜在或严重的、未控制的哮喘是围术期、
37、药物或食物激发试验、毒液过敏及过敏原免疫治疗等发生严重过敏反应的危险因素75。通过临床和肺功能评估达到哮喘的良好控制，是降低严重过敏反应死亡风险的重要目标。6.2儿童哮喘共患严重过敏反应的识别和诊断在暴露于已知或可疑过敏原后数分钟至数小时内，出现皮肤黏膜、呼吸、消化等相关症状，要警惕发生严重过敏反应的可能。少数患儿可直接出现呼吸困难、喘息、低氧血症、血压下降，甚至休克等症状而无皮肤系统的改变。在年幼儿童，尤其婴幼儿因语言表达能力受限，无法准确描述其瘙痒、憋气、喉部梗阻等症状，需格外关注其行为意识的变化，如不喜玩耍、烦躁或哭闹、疲惫、困倦等早期症状76。严重过敏反应的诊断主要依据病史，包括已知或
38、可疑过敏原暴露后数分钟至数小时内出现的上述相关症状以及相应的体征。其诊断标准和分级标准参见严重过敏反应的相关指南65。6.3哮喘共患严重过敏反应的治疗肾上腺素是严重过敏反应的首选急救药物，早期及时肾上腺素注射给药能有效降低住院率及死亡风险。严重过敏反应时不存在使用肾上腺素的绝对禁忌。一旦出现症状后应尽快肌内注射给药，部位为大腿中部前外侧,剂量为0.01Lkg(0.01mgkg),或按体重7.525.0kg每次0.15mg,体重225.0kg每次0.30mg；或按年龄15岁儿童每次0.15mg,612岁儿童0.30mg,12岁以上每次0.50mg77-78o用药后还需重新评估病情变化，多次肌内注
39、射无改善者，还需持续静脉滴注给药。肾上腺素急救的同时，还应尽早去除引发严重过敏反应的诱因，注意密切观察生命体征，评估循环、气道、呼吸、皮肤等主要器官的功能状态；予以吸氧、液体复苏、二代抗组胺药、吸入或全身糖皮质激素、吸入支气管舒张剂等对症用药；发生严重气道阻塞者，还需人工气道或机械通气呼吸支持治疗。部分患儿可出现双相反应，对于高危人群需延长留观时间或及时收住院治疗65。6.4哮喘共患严重过敏反应的管理无论触发因素如何，为减少严重过敏反应发生，在患者进行激发试验、脱敏或过敏原免疫治疗之前均须系统评估症状及肺功能状态并优化其哮喘控制。对高危人群提供个性化管理，包括尽最大可能回避过敏原、制订个人严重
40、过敏反应急救行动计划，以预防死亡的发生79。7、GER和咽喉反流篇GER是由于食管下括约肌间断性松弛使胃内容物反流至食管，是一种正常生理现象，超过2/3的健康婴儿都曾有过GER症状。GERD是指胃、十二指肠内容物反流入食管，引起反酸、反食、烧心等反流症状或组织损害。LPRD是指胃内容物反流至食管上括约肌以上部位（包括喉部、咽部、鼻腔、气管等），造成局部黏膜损伤，表现为咽异物感、咳嗽、声嘶等一系列症状的一类疾病80。临床研究发现60%的GERD患者合并LPRD81oLPRD曾被认为是GERD的一部分或特殊类型，但两者在发病机制、发病条件、反流模式、临床表现等诸多方面有很大的不同；目前LPRD己作
41、为一个独立的疾病。研究表明，GER、咽喉反流在哮喘发病中起重要作用：GER在普通人群的发病率为5%10%,但在哮喘儿童中发病率高达50%60%82;哮喘患儿人群的GERD发病率要明显高于其他儿童,研究显示19.3%80.0%的哮喘儿童合并GERD,平均为22.8%83；采用24h口咽PH检测证实哮喘患儿咽喉反流发生率为56%68%84o7.1GER/咽喉反流与哮喘相互影响GERD和/或LPRD可诱使哮喘发作或者症状持续的原因：（1）迷走神经介导引起支气管的反射性收缩：食管和支气管树有共同胚胎起源和自主神经支配，支气管反应性和食管反应性相互影响。酸性反流物刺激食管黏膜内的酸敏感受体，通过迷走神经
42、反应提高气道反应性，支气管平滑肌紧张度增高，导致哮喘反复发作83,850(2)吸入气道反流物直接刺激呼吸道引起支气管痉挛：反流物可直接经食管进入气管，使气管内pH值下降，通过轴索反射引起支气管痉挛；吸入酸性微粒引发气管神经纤维末梢释放速激肽(包括P物质、神经激肽A、神经激肽B)引起气管及肺血管通透性增加，内分泌物增加，支气管痉挛导致气道阻塞86。(3)增加支气管高反应性：吸入的返流物刺激、损伤气道黏膜，多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与诱导迷走神经反射和神经源性炎症而导致气道高反应性及呼吸道症状83。哮喘发作对GERD/LPRD也有影响：哮喘合并GERD患者中由于气道迷走神经高反应及自主神
43、经功能紊乱失调，导致食管下括约肌一过性或持续性松弛87；支气管痉挛时，肺充气过度，使膈肌下降，致食管下括约肌张力减低,抗反流作用减弱；哮喘发作时胸腔负压增大，腹内压增高利于GER；应用激素治疗哮喘时可以增加胃酸分泌88，7.2哮喘共患GER/咽喉反流的识别和诊断哮喘患者出现以下情况者，要警惕GER的存在:哮喘进行性加重或对常规治疗效果欠佳；有典型或不典型反流症状；睡眠或进食后平卧时哮喘加重；成年人首次发作哮喘；使用气管舒张剂后呼吸道症状加重。小婴儿典型的反流症状：餐后恶心、易激惹、拱起、窒息、作呕、食欲缺乏，较大儿童可有烧心、胸痛、反流、吞咽痛和腹痛，持续性喘鸣，也可伴有反复的下呼吸道感染等症
44、状；因呕吐及食管炎引起喂养困难而摄入不足时，常伴有营养不良，表现为体重不增和生长发育迟缓、贫血等。GERD的诊断：大多数GER的年长儿，根据病史、症状、体格检查可以做出初步诊断。如果哮喘患者伴有轻微或不典型的反流症状，则应采取诊断性措施：（1）行24h双探头食管PH（或阻抗-PH）监测是反流诊断的金标准。（2）诊断性抑酸治疗：首选药物为质子泵抑制剂（Protonpumpinhibitor,PPI）,治疗有效可以临床诊断，但需时较长，对于没有PH监测条件者可以行诊断性PPl治疗。（3）影像学或内镜检查：如上消化道造影有助于识别解剖结构的异常；内镜检查有助于确定是否存在食管炎、食管狭窄或Barre
45、tt食管，对疑似食管炎、胃炎的患儿需行上消化道内镜评估89,LPRD的诊断：咽喉反流的症状常不典型，会表现为慢性咳嗽、声音嘶哑、咽异物感、咽痒、频繁清嗓、咽黏液增多、哮喘、吞咽困难和/或吞咽痛等。咽喉反流患儿在详细询问病史和喉镜检查的基础上，参照国际上普遍采用的反流症状指数评分量表和反流体征评分量表可作出初步诊断80。诊断金标准是行24h咽部PH监测，阳性即可确诊；抑酸治疗有助于辅助诊断。7.3哮喘共患GER/咽喉反流的治疗在控制哮喘的同时积极治疗GERD,治疗目的是控制症状、治愈食管炎、减少复发和防止并发症。LPRD的治疗措施与GER基本一致。健康教育和良好的生活习惯有助于减轻或缓解GERL
46、PRD0对于婴儿应避免烟草暴露，避免过度喂养或通过增加喂养食物的黏稠度来减少反流90-91o对于症状较轻的儿童或青少年，可通过抬高床头或左侧卧位,避免进食酸性或高脂食物等改变生活方式来治疗92。而对于症状较重或改变生活方式治疗无效的儿童和青少年，推荐抑酸治疗，首选PPI,通常持续48周93。还可配合黏膜保护剂，建立屏障来阻止黏膜的损伤92。对于一些有喂养困难、体重增加不良和GERD神经功能受损的患儿,可考虑经皮内镜下胃造痿置管。如果积极内科药物治疗无效或患者存在危及生命的并发症持续存在时，可考虑手术治疗，选择胃底折叠术及食管括约肌射频消融术等94。总之，应根据患儿年龄、症状等来综合进行治疗方案
47、评估。8、肥胖篇肥胖和哮喘是全球范围内重要的儿童期慢性疾病，随着经济的发展，儿童肥胖率与哮喘发病率均逐年上升。哮喘儿童中肥胖的患病率高于健康儿童,而重症哮喘患者中超重/肥胖的患病率高达70%95。一项Meta分析结果显示，哮喘可增加儿童肥胖的发生风险，其相对危险度(RR)值为1.47(95%CI:1.25-1.72)96，据报道,若儿童34岁时发生哮喘,则其到8岁时发生肥胖的风险几乎是其他人群的2倍97。儿童肥胖反过来又增加哮喘发病风险，与重症哮喘、持续性哮喘、难治性哮喘显著相关，大大降低了哮喘患儿的生活质量。8.1哮喘共患肥胖的可能因素哮喘可能通过以下机制引起肥胖：(1)氧化应激和炎症反应：
48、哮喘发作与氧化应激有关，机体产生过量自由基，包括活性氧增加。这些自由基引起肺氧化应激损伤和促炎细胞因子释放，从而促进全身炎症，进而诱发或加重肥胖98。(2)缺乏运动：哮喘患儿因存在支气管痉挛，或由于运动可能诱发哮喘发作，或由于本身存在限制性的通气功能障碍，运动时会感觉到呼吸不畅，从而导致体力活动受限，进而引起肥胖99。(3)药物因素：严重哮喘患儿发作时需静脉或口服激素来控制病情发展，从而增加患儿肥胖的发生风险100o(4)遗传因素：肥胖与哮喘均是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因的调控。如果哮喘患儿同时发生肥胖，会因腹部脂肪组织沉积、腹压增大，从而导致胸部扩张受限，潮气量和功能残气量降低，从而增加气道阻力，容易引发气道高反应性，诱发哮喘发作101o哮喘患儿发生肥胖后，出现抗炎巨噬细胞向促炎巨噬细胞的转换，同时CD4T淋巴细胞也显著向促炎的Thl细胞分化，增加炎性因子Y干扰素、IL6和肿瘤坏死因子-的分
