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1、儿童重症腺病毒肺炎的早期识别与诊治进展2023摘要腺病毒肺炎是儿童常见的呼吸道感染，重症患儿具有起病急、进展快、并发症多的特点，因此早期识别与诊断尤为重要。近年来从病原、宿主、实验室检查及生物标志物等多方面进行了研究，为儿童重症腺病毒肺炎早期识别与诊断提供了新的临床线索。目前尚无用于重症腺病毒肺炎的特效抗病毒药物，主要治疗策略为免疫调节及呼吸支持，大量临床研究为规范治疗策略、改善患儿预后提供了新的思路。关键词重症腺病毒肺炎；儿童；早期识别；诊断；治疗人腺病毒(humanadenoviruses,HAdVs)是儿童社区获得性M炎的重要病原之一,在免疫功能低下儿童中10%30%的病例发展为重症，病
2、死率可达50%1,近年来既往健康儿童重症腺病毒肺炎导致死亡的病例报道逐渐增多2-3L约14%60%的重症腺病毒肺炎患儿遗留严重的呼吸系统后遗症，如闭塞性细支气管炎(bronchiolitisobliterans,BO),支气管扩张等4-50因此早期识别重症患儿，采取有效的治疗手段至关重要。现着重讨论儿童重症腺病毒肺炎早期识别及诊断的研究进展，并总结目前儿童重症腺病毒肺炎治疗进展。1、重症腺病毒肺炎的早期识别及诊断1.1病原学HAdVS属于腺病毒科的双链DNA病毒，共有7个亚属（AG）,可引起呼吸道感染的主要是B亚属（3、7、11、14、21和55型XC亚属（1、2、5和6型）及E亚属（4型）6
3、病毒型别与疾病严重程度密切相关，研究表明3、7、21、55型可引起重症6-9,其中7型感染更为严重10-11此外，腺病毒载量亦影响病情，多项研究发现重症患儿呼吸道及血清样本中腺病毒载量高于轻症患儿12-14,且腺病毒肺炎患儿支气管肺泡灌洗液中腺病毒载量升高是形成黏液栓的高危因素151另有研究表明，重症腺病毒肺炎患儿病毒排出慢，其中7型排出持续时间超过3个月，病毒载量下降速度慢于3型161混合感染在腺病毒呼吸道感染中非常常见，占37.00%74.85%,影响疾病病程及严重程度8,17-20L混合病毒感染最为常见的是呼吸道合胞病毒、鼻病毒、人博卡病毒及人偏肺病毒18-20,混合细菌感染最常见的为流
4、感嗜血杆菌和肺炎链球菌21,混合非典型病原体最常见的为肺炎支原体22o研究发现，腺病毒肺炎混合肺炎支原体感染患儿更易发展为重症2311.2宿主重症腺病毒肺炎在免疫活性正常的儿童中好发年龄为13岁，男童多见24L研究表明，93.3%的腺病毒肺炎患儿5岁，71.6%的患儿3岁20,1岁以下患儿是重症腺病毒肺炎的高危人群24Jj存在基础疾病的患儿，如先天性心脏病、早产、神经系统疾患等也易发展为重症【25-261腺病毒肺炎患儿早期临床表现缺乏特异性，主要表现为发热、咳嗽、喘息等19,但部分临床特征可作为重症患儿早期识别的线索。研究发现，重症患儿多表现为持续发热（1OdX气促喘息、呼吸困难，甚至出现肺外
5、表现，如意识水平下降8,11,21J,免疫功能低下患儿是重症腺病毒肺炎的高危人群。在免疫出生错误患儿中.特别是严重联合免疫缺陷综合征(severecombinedSmmunodeficiencylSaD),重症腺病毒肺炎并不少见27o有研究报道，14%16%的同种异体造血干细胞移植患儿移植后23个月内发生腺病毒感染，与高死亡率相关28-29JB还有研究发现，特应性体质(指具有特应性皮炎、支气管哮喘和变应性鼻炎病史儿童)可能与腺病毒肺炎的疾病严重程度和预后不良有关，此类儿童更易发生小气道病变且恢复慢，出院后易出现反复喘息30L1.3辅助检杳与临床预测模型实验室检杳可为重症腺病毒肺炎提供预测指标，
6、包括炎症指标如白细胞(whitebloodcells,WBC1C反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP降钙素原(procalcitonin,PCT铁蛋白及D二聚体,生化指标如天冬氨酸转氨酶(aspartatetransaminase,AST乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase,LDH),细胞因子如白细胞介素(intedeukin)-6、IL-10、Y-干扰素(interferon,IFN-),这些指标的升高提示疾病严重11,31-33;而血清白蛋白水平与重症腺病毒肺炎患儿预后之间呈线性负相关34Js另有2项研究发现，儿童重症腺病毒肺炎早期单核细胞计数及比例明显下降
7、，其中计数低于1.5X109/L及比例低于0.0055提示患儿可能发展为重症35-36L腺病毒肺炎患儿影像学表现也可提示重症，重症患儿更易发生多肺叶受累和胸腔积液，5个肺叶受累为重症的独立高危因素21o一些临床研究基于大数据综合各个指标构建儿童重症腺病毒肺炎的临床预测模型。姚国华等37利用随机森林算法最终筛选出7个变量并确定为重症腺病毒肺炎的预测因子，包括单核细胞比例、血小板计数、AST水平、IL-6水平、热峰、肺部大片炎症实变及肺部斑片状阴影，根据这7个变量建立模型区分度验证发现训练集和验证集的受试者工作特征(receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)曲
8、线下面积分别为0.95、0.92370Fan等36收集7d内腺病毒下呼吸道感染患儿血常规建立决策树模型，结果发现单核细胞比例、红细胞计数、红细胞压积和血小板计数构建的分类模型效果最好，训练集和验证集的ROC曲线下面积分别为0.934、0.900,其中单核细胞比例0.055、血小板计数180109/L时，发展为严重病例的可能性为94%临床预测模型的开发能够帮助临床医师早期识别重症腺病毒肺炎并给予及时治疗。1.4生物标志物腺病毒入侵肺组织细胞后可使细胞溶解坏死,损伤的肺组织细胞可被免疫细胞识别,促使大量细胞因子分泌，介导一系列免疫炎症反应38而重症腺病毒肺炎与炎症细胞和细胞因子反应的显著失衡有关3
9、9,过度炎症反应可诱导细胞损伤和介导组织破坏100因此，Fan等40评估了腺病毒肺炎患儿血浆和支气管肺泡灌洗液中37种常见炎症分子的蛋白质水平，证实肿瘤坏死因子配体超家族(tumornecrosisfactorsuperfamily,TNFSF)及肿瘤坏死因子受体超家族(tumornecrosisfactorreceptorsuperfamily,TNFRSF)在腺病毒肺炎全身及局部炎症中起关键作用，其中，TNFSFl3B及TNFSFI4可作为儿童重症腺病毒肺炎全身炎症标志物。还有一些炎症蛋白也被证实可作为重症腺病毒的预测指标，肝素结合蛋白(heparin-bindingprotein,HBP
10、)作为炎症介质之一参与机体炎症反应，对重症腺病毒感染的早期诊断可能是一个有益的新型标志物，且对疾病严重程度和预后有一定的评估价值41BShi等42通过蛋白组学分析发现，亮氨酸氨肽酶(IeUCineaminopeptidase3,LAP3)蛋白可作为重症腺病毒肺炎一种新的生物标志物。同时研究发现，腺病毒肺炎患儿支气管肺泡灌洗液中的IgE和双链DNA-IgE可能与腺病毒所致的肺损伤有关，特别是在重症病例中，双链DNA-IgE升高可作为腺病毒肺炎患儿严重程度的标志物431细胞免疫同样参与重症腺病毒肺炎的炎症反应过程。体外共培养细胞模型研究发现，腺病毒感染使得共培养系统中产生IFN-滋CD8+T和CD
11、4+T细胞的比例增加，且产生IFN-僚CD8+T细胞功能亢进可能与腺病毒感染的严重程度有关321环状RNA(CircRNAs)是一种新型的长链非编码RNA,参与调节抗病毒免疫应答,病毒复制和感染性疾病的发病机制。研究证实，轻重症腺病毒肺炎患儿存在差异表达CircRNAs,其中hsa_circ_0002171可作为重症腺病毒肺炎潜在的生物标志物4402、治疗进展目前尚无特异性抗病毒药物被批准用于治疗腺病毒感染，因此儿童重症腺病毒肺炎主要治疗策略为支持治疗和免疫调节治疗，更甚者需要呼吸支持治疗。2.1抗病毒药物重症腺病毒肺炎目前主要有西多福韦、更昔洛韦和利巴韦林等广谱抗病毒药物在临床中使用，更昔洛
12、韦在动物实验中证实可直接抑制腺病毒DNA聚合酶来发挥其抗腺病毒作用45,但临床证据表明更昔洛韦和利巴韦林对于腺病毒治疗价值较低461西多福韦用于治疗儿童重症腺病毒肺炎的安全性和有效性资料有限，新加坡一项研究结果表明，对于重症腺病毒肺炎或有严重并发症的患儿，可以考虑早期服用西多福韦47;且非随机研究表明，西多福韦对同种异体干细胞（或器官）移植患儿腺病毒感染的治疗效果良好，可使病毒载量稳定或降低，并降低死亡率46-470但西多福韦生物利用度低，且具有肾毒性48,因此在儿童中的临床应用尚需进一步验证。此外，尚在研究中的抗病毒药物还包括布林西多福韦、非洛西洛韦等46Jo在抗腺病毒药物开发方面，有研究通
13、过对已有的药物库筛选鉴定了一组在体外对3型和5型腺病毒具有有效抗病毒活性的抑制剂，其中Cardamomin（CDM）在体外具有良好的抗5型腺病毒的活性49,这些抑制剂为开发抗腺病毒药物提供了靶点50L抑制靶向修饰病毒核蛋白结构以及促进腺病毒基因表达和复制的细胞蛋白也可作为腺病毒感染的一种潜在治疗策略，已有研究筛选出一些小分子，如Chaetocin.Gemcitabine和Lestaurtinib,它们可明显降低腺病毒的复制，说明这些小分子有希望成为抗腺病毒的治疗药物51L期望将来有更有效、更安全的抗病毒药物用于治疗儿童重症腺病毒肺炎。2.2免疫调节治疗腺病毒感染呼吸道后除直接引起细胞溶解坏死外
14、还激活免疫应答反应，包括炎症细胞浸润、促炎症介质的产生等，而宿主的过度炎症反应可引起组织损伤38,皮质类固醇可以减少重症肺炎的肺部炎症，预防呼吸衰竭521因此，在缺乏特效抗病毒药物的情况下，儿童腺病毒肺炎诊疗规范（2019年版）推荐使用糖皮质激素和其他潜在的免疫调节剂进行免疫调节治疗4,但在儿童重症腺病毒肺炎中目前尚未开展全身使用糖皮质激素的临床研究。结合重症肺炎使用糖皮质激素的指征，目前可推荐在重症腺病毒肺炎患儿并发噬血细胞综合征、顽固性喘息及胸腔积液急速进展时才考虑全身小剂量、短期使用糖皮质激素。樊慧峰等53通过回顾性分析显示，早期给予（病程WIOd）丙种球蛋白治疗能够缩短重症腺病毒肺炎患
15、儿的发热时间，减少对机械通气的需求，同时降低后遗症支气管扩张的发生；对于病程10d的患儿，与常规剂量免疫球蛋白治疗0.4-0.5g（kgd）,35d相比，高剂量丙种球蛋白治疗1g（kgd）,2d可缩短发热时间，减少体外膜氧合（extracorporealmembraneoxygenation,ECMO）的使用。康复患者血浆中含有病毒特异性抗体，可以直接中和病毒和调节免疫54o对于重症腺病毒肺炎患儿（主要为7型及3型），给予含相同型别的腺病毒特异性抗体的高效价血浆（中和抗体滴度1：1OOO）,能缩短发热时间及降低死亡率，且安全性良好55o然而，仍需要大样本的研究来判断高效价血浆输注的疗效及最佳时
16、机。病毒特异性T细胞用于治疗对病毒抑制剂无反应的重症腺病毒感染已有十多年的历史，初步经验表明，及时给予腺病毒特异性T细胞可降低病毒载量，预防并发症56Je2.3经支气管镜肺泡灌洗经支气管镜肺泡灌洗可有效清除气道中的炎症分泌物，缓解梗阻，并减少炎症反应的损害571研究表明，重症腺病毒肺炎患儿应用支气管镜肺泡灌洗可改善临床症状、呼吸功能，提高病原检出阳性率，降低病死率，且安全有效581一项对照研究发现，重症腺病毒肺炎患儿早期灌洗（病程WIOd）和晚期灌洗（病程10d）在发热时长和住院时间方面差异无统计学意义，且早期灌洗不能缩短病程或改善预后，甚至可能增加机械通气和肺泡灌洗并发症的风险591因此，经
17、支气管镜肺泡灌洗在儿童重症腺病毒肺炎中的应用时机仍存在争议，临床中需慎重把握重症腺病毒肺炎患儿行支气管镜肺泡灌洗的时机。2.4呼吸支持目前对于腺病毒感染无特效治疗措施,重症患儿主要应用糖皮质激素抗炎，免疫球蛋白等免疫支持治疗，但仍有部分重症患儿病情危重，需要应用呼吸支持治疗，包括吸氧、机械通气、ECMo等。ECMO是重要的体外生命支持系统，可对心肺功能进行长时间的替代和支持，重症腺病毒肺炎合并严重低氧性呼吸衰竭或严重急性呼吸窘迫综合征患儿在常规呼吸机治疗、肌松剂或俯卧位通气等措施不能改善时，可采用ECMO挽救性治疗4,60。多项研究表明，重症腺病毒肺炎患儿症状恶化时使用ECMO支持抢救性通气可
18、能改善预后61-631但国际体外生命支持组织登记的儿童腺病毒肺炎ECMO治疗出院存活率仅为38%60,我国近年来报道存活率为63.2%75.0%61-631目前报道ECMO支持的中位持续时间为8-9d61-62,应用ECMo持续时间与存活率相关，持续时间越长生存率越低641然而ECMo相关并发症多，包括出血、感染、气胸、回路凝血、高血压、神经功能障嚅口急性肾损伤事60-61,且急性肾损伤经常出现在ECMo开始时，并与ECMO持续时间和死亡风险增加显著相关651对于重症腺病毒肺炎患儿，ECMO模式的选择、介入时机、管理要点等还需要大样本临床病例的总结。3、总结与展望综上所述，重症腺病毒肺炎患儿的早期识别及治疗有利于降低其病死率、缩短病程，减少后遗症，为患儿带来更佳的结局及预后。目前已有大量研究寻找重症患儿早期识别线索，并通过临床研究来规范儿童重症腺病毒肺炎的治疗方案，期待开发可用于儿童的有效安全的抗病毒药物，以期减少疾病对患儿的不利影响。
