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1、儿童重症肺炎支原体肺炎的诊治进展2024摘要近年来，东亚国家特别是我国报道的学龄期儿童肺炎支原体肺炎（MPP）重症及耐药病例数量在增多。儿童MPP是异质性疾病，部分患儿感染后为自限性过程，部分患儿感染后病情重且迁延，容易遗留下气道闭塞的后遗症，导致这部分患儿肺功能减退，生活质量下降。虽然目前我国尚无儿童MPP的全国流行病学数据，但基于我国学龄期儿童人口基数大，以及MPP遗留下气道闭塞的长期影响，MPP应被视为我国学龄期儿童主要的呼吸系统疾病并加以重视。现主要就肺炎支原体耐药与重症MPP的关系，以及MPP的分型和治疗进行简要概述。关键词肺炎支原体肺炎；大环内酯类耐药；重症；分型；靶向治疗；儿童肺
2、炎支原体（MP）是引起儿童呼吸系统感染的重要病原微生物，其导致的肺炎支原体肺炎（MPP）是目前我国5岁及5岁以上儿童最常见的社区获得性肺炎（CAPX既往数据显示，在流行期间，MPP在一般人群CAP中占20%40%,在封闭人群中可达70%1-20既往认为MPP的临床表现通常轻微甚至为自限性疾病，然而近年来，越来越多的重症MPP（SMPP）被报道3-7,给儿科医师带来了巨大的挑战。SMPP强调MPP的病情严重程度大，符合重度CAP诊断标准80此外，最新的儿童MPP诊疗指南从临床表现、影像学表现及实验室检查3个方面对SMPP进行了界定9,对于临床早期识别儿童SMPP有重要指导意义。现主要就MP耐药与
3、SMPP的关系，以及MPP的分型和治疗进行简要概述。1、MP耐药与SM叩的关系目前广泛存在的耐大环内酯类肺炎支原体(MRMP)首次出现在21世纪初的日本10,随后传播到亚洲和欧美地区。中国和日本一些地区的MP分离株90%以上对大环内酯类药物耐药。本课题组前期研究也显示了MP的高耐药率111，MP缺乏细胞壁的结构特性使其天然对0-内酰胺类抗生素耐药，大环内酯类药物由于不良反应相对较小成为儿童MPP的首选治疗药物，因此在长期抗生素选择过程中产生耐药。MRMP的出现归因于MP的23SrRNA上不同位置的碱基突变12,其中2063位点突变(A2063G)为最常见报道的突变,其与2064位点突变均可导致
4、高水平耐药,而2617位点突变通常导致低水平耐药。尽管近期一项针对全球范围内MRMP感染比例趋势的大型荟萃分析显示该比例在东亚地区逐年上升13,且在中国大陆的MPP患儿人群中该比例常年居高不下14-15,但目前对于MRMP感染是否导致临床SMPP比例升高及其与MPP预后之间的关系仍存有争议。部分国外研究认为，与大环内酯类敏感的MP(MSMP)感染相比，耐药株感染患儿的发热时间更长，临床结局更严重16-180但2019年及近期中国台湾的2项回顾性研究均显示，MRMP感染与肺损伤严重程度及预后无明显关系7,19,MRMP对SMPP的发生发展可能无决定性影响，对于病程早期(起病6d内)临床征象无明显
5、进展(或有好转趋势)的耐药株感染患者没有必要更换抗MP药物治疗19O另外，即使系MRMP感染，部分患者可能依然从大环内酯类药物中获益20O不过，临床上大部分SMPP病例在病程早期为大环内酯类无反应性MPP（MUMPP）,研究发现及时应用米诺环素治疗对于这部分患者的病情好转及防止进展为SMPP或难治性MPP有很大帮助21-22结合作者的临床经验，考虑MRMP感染引起的MPP包括轻症病例及SMPP,前者临床症状、影像学表现及炎症指标较后者轻，临床常规应用大环内酯类药物治疗即可，无需更换抗MP药物。对于后者须高度警惕MUMPP可能，在病程早期根据病情及时选用米诺环素进行有效的抗炎治疗，可能对预防病情
6、加重及后遗症的发生发展有一定帮助。然而，目前国内比较缺乏针对MRMP感染的早期干预性研究，故仍需进一步深入探讨。2、MPP的分型诊疗探讨目前公认的MPP发病机制为MP对宿主的直接损害及其引发的宿主过度免疫炎症反应。MPP临床上呈异质性表现,即轻重表现不一,重者（SMPP）容易遗留后遗症，即闭塞性支气管炎闭塞性细支气管炎。其中，闭塞性细支气管炎（小气道闭塞）可伴有支气管扩张及闭塞性支气管炎（大气道闭塞）,二者统称为下气道闭塞（LAOXLAO患儿的气道存在慢性气流阻塞，可严重影响患儿的体格生长发育和肺发育，为终生不可逆性疾病。患儿可因反复肺部感染多次住院，甚至出现呼吸困难、因呼吸衰竭而危及生命,且
7、LAO是造成成人慢性肺疾病的主要早期原因之一。我国儿童LAO病例以SMPP后遗留为主。目前MP仍在我国持续流行，SMPP遗留LAO的儿童病例数量仍在不断增加，因此如何在SMPP过程中防止后遗症的发生是亟待解决的问题。作者在临床发现，轻型MPP病程多为710d,一般预后良好，不遗留1.AO的后遗症。相反，SMPP后遗症发生率较轻型MPP高。SMPP的诊断标准需符合下列表现中的任何一项9:(1)持续高热(39。(:以上)5d或发热N7d,体温高峰无下降趋势。(2)出现喘息、气促、呼吸困难、胸痛、咯血等之一。(3)出现肺外并发症，但未达到危重症标准。(4)静息状态下，吸空气时指脉氧饱和度40.93。
8、(5)影像学表现以下情况之一者：单个肺叶N23受累，存在均匀一致高密度实变或2个及以上肺叶出现高密度实变(无论受累面积大小)，可伴有中至大量胸腔积液，也可伴有局限性细支气管炎表现；单肺弥漫性或双侧245肺叶有细支气管炎表现，可合并支气管炎，并有黏液栓形成导致肺不张。(6)临床症状进行性加重，影像学显示病变范围在2448h进展超过50%(7)C-反应蛋白(CRP)、乳酸脱氢酶(LDH)、D-二聚体之一明显升高者。其中，对于影像学表现为的患儿，需考虑存在黏液栓堵塞近端气道和塑型性支气管炎(PB)。在这部分患儿中，对于CRP、LDH和D-二聚体等明显升高者，需要考虑病程后期可能病情进展出现坏死性肺炎
9、(NP);对于D-二聚体明显升高者，需考虑并存肺栓塞的可能。这部分患儿易遗留闭塞性支气管炎,伴有细支气管炎者，可同时遗留闭塞性细支气管炎。另外，影像学表现为的患儿多存在过敏体质，临床常有喘息和气促，严重者出现呼吸困难,需无创通气维持氧合，临床易遗留闭塞性细支气管炎9,23-240此外,临床尚有少部分SMPP患儿出现呼吸衰竭和危及生命的严量市外并发症,需行机械通气等高级生命支持，判断为危重症MPP90临床早期识别SMPP和危重症MPP对于及时有针对性地采取有效的干预措施非常重要。早期预警指标主要包括宿主基fi出体质、临床症状、实验室指标和治疗反应91另一方面，由于过度免疫炎症反应在MP感染过程及
10、发病机制中有重要作用，近年来针对MPP细胞因子谱的研究逐渐涌现,目的是探讨细胞因子是否可用来预测MPP的严重程度，从而尽早做出个体化的治疗调整。目前大量文献研究报道了促炎细胞因子，如白细胞介素（IL年口趋化因子在判断儿童MPP病情严重程度中发挥的作用25-30然而，不同研究之间阐述的结论存在差异。IL是免疫细胞受到炎性信号刺激后分泌的小分子蛋白，作为免疫刺激分子在体内正向或负向调控免疫细胞的功能。IL的检测水平受到病程时间和药物治疗影响，即同一MPP患儿病程早期和晚期的IL水平可能不一致，糖皮质激素（或其他药物）治疗前后的IL水平也可能不同。因此须谨慎分析解读MPP细胞因子相关的研究结果，因为
11、不同研究的采样时间节点以及采样前的干预性治疗可能存在差异，可能给结果的判读带来额外影响。未来需要更加精细设计的多中心前瞻性研究以进一步明确并验证可以作为临床早期预测儿童MPP病情严重程度、预后及指导治疗的生物标志物。关于儿童MPP的治疗，目前建议采用个体化治疗措施，即根据病情轻重选择不同的干预方法。因此，治疗的前期重点仍是早期识别轻型MPP和SMPPo轻型患儿主张单一抗MP治疗，无需糖皮质激素治疗，此外可给予一般对症支持治疗，包括祛痰排痰、氧疗及糖月旨等营养成分的补充。对于SMPP患儿的治疗,新版指南重点强调在病程早期及时应用不同剂量的全身性糖皮质激素，即主要根据临床表现、受累肺叶数量、肺实变
12、范围和密度、CRP和LDH水平选择剂量；对于少数病情极其严重的SMPP患儿可能需要给予更大剂量糖皮质激素治疗，因为这部分患儿体内存在过强免疫炎症反应9,31L对于上述影像学表现为者，应尽早进行支气管镜介入治疗，以及时清理黏液栓，防止黏液栓长期阻塞于气道引起上皮黏膜损伤脱落和气道重塑9,32,避免后遗症的发生。另外，对于SMPP需要高度警惕肺内及肺外并发症的出现和重视并发症的相关治疗9目前初步研究发现，SMPP患儿病程Iod时，mTOR信号通路与上皮-受体互作通路的活性在气道腔内部分免疫细胞中均已显著上调（相较于同时间点的轻症病例）,可能预示病程IOd时SMPP患儿的气道局部已开始出现纤维化特征
13、33-34.因此，有效预防SMPP患儿出现气道后遗症的时间窗可能非常短，目前糖皮质激素仍是主要药物，推荐在病程510d、最好在病程67d开始充足剂量的静脉糖皮质激素（主要为甲泼尼龙台疗,初始剂量需根据影像学、炎症指标和临床症状综合评估后决定31o综上所述,儿童MPP为异质性疾病,不同个体之间病情轻重常不尽相同，SMPP的形成与MP耐药可能无明确关系，可能更多与宿主的基础体质有关。新版指南提出了MPP的临床分型和针对不同型别采取的不同个体化治疗措施，对于我国儿科MPP的精准诊治具有非常重要的指导意义。未来亟需更多精细化的前瞻性研究设计来进一步明确及验证早期预测儿童MPP病情严重程度和预后的生物标志物，并深入研究这些生物标志物与气道纤维化的相互关系，以期更好实现对儿童MPP的早期精准治疗。
