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1、（case-control study）,案例背景,1970年，美国波士顿妇产科医生Herbst注意到19661969年期间在该市Vincent纪念医院诊断了7例15-22岁的女青年患阴道腺癌。阴道癌只占女性生殖系统癌症的2%，多属于鳞状上皮细胞型，腺癌又只占阴道癌的5%10%，非常罕见；且发病年龄一般在50岁以上。19301965年间美国麻省两所医院报道的68例阴道癌中只有2例为阴道腺癌，病人年龄都大于25岁。这种明显的时间和地区的聚集性以及大为提早的发病年龄，引起了Herbst医生探究其病因的兴趣。,案例背景,Herbst最初想从7名病例的共同点找出线索，结果发现7例都未用过任何阴道局部刺
2、激物、阴道冲洗或阴道塞等。除1例发病后结婚外均否认有性交史。发病前均未使用过避孕药，7例主诉多为阴道异常流血，妇科常误诊为不排卵性阴道出血给予内分泌药物治疗。问题1.从上述结果中，你能发现病因线索吗？问题2.下一步将如何进行？,在描述性研究未获得结果的情况下，Herbst认为应当详细了解这些病例从胚胎期至发病前的情况，因此决定做一次病例对照研究。问题3.什么是病例对照研究？它有什么特点？问题4.如何选择病例？如何选择对照？,案例背景,概 念,按照疾病状态将研究对象分为病例和对照，分别追溯其既往（发病前）所研究因素的暴露情况，并进行比较，以推测疾病与暴露之间有无关联及其关联程度大小的一种观察性研
3、究。又称回顾性研究。,(P59),目标人群（研究对象）,病例对照研究基本原理,病例对照研究的特点,属于观察法设立对照组由“果”及“因”:疾病暴露探索、检验病因假说，难以证实因果关系,病例对照研究的用途,广泛探索和深入研究疾病发生的影响因素研究健康状态等事件发生的影响因素疾病预后因素的研究临床疗效影响因素的研究,具体实施(资料的收集),数据分析,研究设计,总结并提出研究报告,病例对照研究的设计与实施,提出假设制定研究计划,培训调查员预调查正式调查,病例对照研究的设计要点,明确研究目的确定研究因素：根据描述性研究、其他病例对照研究、临床观察的线索确定。选择研究对象病例的选择对照的选择估计样本含量资
4、料的收集,病例的确定,疾病的诊断标准具体、明确尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）可对病例的某些特征进行限定：年龄、性别、民族等,病例的类型,新发病例:提供的信息较为可靠（最好）现患病例:掺入疾病迁延及存活因素在内疾病患者存活时间长，有机会入选研究死亡病例:信息准确性较差,病例的来源,以医院为基础的（hospital-based）病例对照研究：从医院病人选择，即是从某一所或若干所医院选择某时期内就诊或住院的某种病的全部病例。以社区/人群为基础的（community-based）病例对照研究：从社区/特定人群选择病例。,来自医疗机构:易获得，难以定义源人群，易
5、发生选择偏倚来自社区:代表性较强，但不易得到,更复杂、更困难！选择是否恰当是病例对照研究成败的关键之一！,对照的选择,对照的要求对照具有和病例一致的某些特征，即对照与病例 有可比 性，例如性别、年龄、居住地等；对照没有患和研究因子与研究疾病有关的其他疾病的可能,对照的形式,对照选择的形式决定了病例对照研究的类型（P60）病例与对照不匹配成组匹配/频数匹配个体匹配1:1个体匹配：配对1:R个体匹配,匹配：所选择的对照在某些因素或特征上与病例保持一致，其目的是去除这些因素和特征对研究结果的干扰，提高研究的效率。,非匹配成组病例对照研究,病例组,对照组,某些特征,病例与对照匹配 频数匹配(frequ
6、ency matching),病例与对照匹配 1:1个体匹配(individual matching),某些特征,配对(pair matching),病例与对照匹配 1:R个体匹配(individual matching),某些特征,1:2,1:3 1:R,匹 配,定性指标,匹 配,定量指标(1),53岁(5059岁组),5059岁,匹 配,定量指标(2),混杂因素(已知、可疑)复合因素：年龄+性别,不能匹配的因素研究因素与疾病因果链中的中间变量只与可疑暴露有关而与疾病无关的因素,匹 配 因 素,避孕药 宗教信仰疾病,吸烟血脂心血管疾病,增加工作难度(费用、时间)限制样本量匹配因素将无法再进行
7、分析匹配过头损害统计效率损害真实性损害费用效益,不能滥用匹配！,匹配带来的问题,不匹配匹配频数匹配个体匹配:1:1、1:4、,各种匹配类型的作用,没有哪一种对照就一定优于另一种对照，各有优势、各有局限性，不同来源的对照解决不同的问题。,对照的来源,从病例来自的同医院同时就诊或住院的其他病例中选择对照。如果病例组来自某一特定人群，则可以该人群的非病例（即未患该种疾病的人）的一个随机样本作对照；病例的邻居或所在居委会、住宅区内的健康人或非该病的患者；社区人口或团体人群中的健康人或非该病的患者；病例的配偶、同胞、亲戚、同学或同事等。最常采用的方式是对照和病例都选自同一医院，但应该选取多种疾病而不是一
8、种疾病的病人作对照。,病例的选择,19661969年间Vincent纪念医院的7名病例和同时期在另一所医院诊断的1例20岁的阴道腺癌病人。这样，共有8个病例均被调查。,对照的选择,Herbst采用了匹配病例对照方法研究。每个病例配4个对照（即1：4匹配），共32个对照。从病例出生的医院保存的出生记录中选择与病例在同等级病房中前后不超过5天出生的女婴作为对照候选人，优先选择与病例出生时间最近者为对照。问题4-1.为什么采取上述做法？问题4-2.对照的样本量是怎样确定的？,影响因素研究因素在对照人群中的估计暴露率（P0）；研究因素与疾病关联强度的估计值：相对危险度（RR）或比值比（OR）；假设检验
9、的显著性水平（）假阳性；检验的把握度（1-）。,样本含量的估计,样本量计算,非匹配和成组匹配病例组和对照组人数相等,样本量计算,非匹配和成组匹配病例组和对照组人数不相等,5,对照组cn,估计的样本含量并非绝对精确的数值，仅供参考样本量不是越大越好病例组和对照组样本量相等时效率最高,样本量计算,个体匹配：配对,具体实施(资料的收集),数据分析,总结并提出研究报告,研究设计,病例对照研究的设计与实施,资料收集,面对面调查：调查员面对面询问研究对象，并记入事先设计好的调查表,信函调查：将设计好的调查表邮寄给研究对象，添好后寄回,电话调查：用电话询问研究对象,查阅记录：查阅历史记录，一般多作为其它方法
10、的补充,身体检查或实验室检查,案例中资料收集,方法：由经过训练的调查员用标准的调查表对8名病例、32名对照以及她们的母亲进行访问调查。调查过去的暴露因素：病例与对照出生体重、儿童期的疾病史、初潮年龄、吸烟、饮酒、服药史等；病例与对照出生时母亲年龄、吸烟情况、怀孕期X射线照射史、出血史、服药史、合并症、以往流产史、分娩后哺乳史等。病例与对照双亲的职业、嗜好、受教育年限。病例与对照的母亲的疾病史、饮食情况及使用化妆品情况等。,具体实施(资料的收集),数据分析,总结并提出研究报告,研究设计,病例对照研究的设计与实施,资料的整理,原始资料的再核查,资料的分析,统计描述,资料分析的准备,描述一般特征 均
11、衡性检验：可比性（t检验、卡方检验、Kappa）,统计推断和分析,病例对照研究数据分析的中心内容是比较病例和对照中暴露的比例并由此估计暴露与疾病的联系程度，并估计差别与联系由随机误差造成的可能性有多大，特别要排除由于混淆变量未被控制而造成虚假联系或差异的可能。进一步，还可计算暴露与疾病的剂量反应关系，各因子的交互作用（对一种因子的暴露会不会影响对另一种因子的效应），等等。非匹配和匹配设计的研究，数据的分析方法有一些不同。,资料分析步骤,整理四格表2检验:检验病例组与对照组的暴露比例有无统计学上的显著差异计算暴露与疾病的联系强度OR及其可信区间,暴露比值：暴露概率与不暴露概率之比比值比：病例组与
12、对照组暴露比值之比,OR数值的意义,OR是两个概率的比值，其数值范围从0到无限大的正数。当OR=1时，表示暴露与疾病无关联；当 OR1时，说明暴露使疾病的危险度增加，称为“正”关联，是疾病的危险因素；当 OR1时，说明暴露使疾病的危险度减少，称为“负”关联，即暴露因素对疾病有保护作用。OR不同数值范围表明不同程度的危险性。,1:1配比病例对照研究资料分析,卡方检验,2=(b-c)2/b+c,比值比(odds ratio):,OR=c/b,95%可信期间(95%CI):,分层资料分析,分层资料的整理暴 露 i层的发病情况 合 计 特 征 病 例 对 照 有 ai bi n1i 无 ci di n
13、0i 合 计 m1i m0i ni,计算各层的OR,分层分析的步骤,按估计的混杂因素分层，并计算各层 和ORi 齐性检验各层间OR值无明显差别，则分层因素是混杂因素 合并计算各层间OR值有显著差异，则各层不是同质的 合并OR值，分析其交互作用。,E（ai）=m1in1i/ni,计算合并OR值与值,估计OR值95%的可信区间,判断分层因素的作用,无混杂作用：OR（分层前）ORMH 存在混杂作用：OR（分层前）ORMH OR（分层前）ORMH 正相关。OR（分层前）ORMH 负相关。,参照组,分级分析,研究结果,结 论,母亲怀孕期中用己烯雌酚治疗与以后她们女儿发生阴道腺癌联系最显著。其次如母亲此次
14、怀孕时有出血史、既往流产史联系强度也很大（怀孕时使用雌激素、流产史及出血史的OR分别为28、10.5、2）。母亲此次怀孕时有出血史、既往流产史是服用己烯雌酚的指征。进一步调查发现所有服用过己烯雌酚的母亲都是在妊娠头三月治疗时开始服用的。作者认为母亲妊娠早期服用己烯雌酚显著增加了其女儿青春期发生阴道腺癌的危险性。美国FDA撤消了怀孕妇女使用己烯雌酚的批准书。,实施病例对照研究应注意的问题,假设目的是否清楚？疾病与暴露变量的定义明确？病例与对照的来源，诊断方法？新发病例还是现患病例？排除标准是否明确？,抽样的方法与样本大小的估计是否明确？病例与对照是否匹配及匹配变量是哪些？调查表是否完全？是否详尽
15、？调查表是否能够收集到需要的数据？调查表是否经过试用？调查表的真实性与可靠性是否经过评估？,调查员、质控员、编码员等工作手册是否编好？调查员是否做了专门培训？组织机构、人员、设备、经费是否已落实？方法试剂是否符合标准？结果的真实性与可靠性是否经过考核？资料整理、统计处理方法及分析内容是否明确？如何控制或调整混杂及其他偏倚？结论的真实性如何？,病例对照研究的优点,1特别适用于罕见病的研究。2该方法较省人力物力，容易组织，所需样本较少。3在一次调查中可以同时调查多个因素与一种疾病的关系，当一种疾病病因不明需探讨多种因素的作用时较合适。既可检验有明确危险因素的假设，又可广泛探索尚不够明确的众多因素。
16、4收集资料后可在短时间内得到结果，对于慢性病可以较快地得到危险因素的估计。,病例对照研究的缺点,1不适用于研究人群中暴露比例很低的因素。2病例常不能代表全部病例，对照也常不能代表所属的人群，易产生选择偏倚。3调查时需要调查对象回忆既往若干暴露史的信息时难以避免回忆偏倚。4混杂的影响较难控制。5不知道总人口中的病例数和未病者人数，一般不能计算发病率、死亡率，故不能直接分析相对危险度和决定某因素与某疾病的因果关系，不能下因果联系的结论。,下章预习题,1.何为固定队列、动态队列？2.何为队列研究？有何特点？3.队列研究方法的设计类型有几种？各有何优缺点？4.队列研究中如何选择研究对象？5.观察终点和终止时间有无不同？6.队列研究的资料如何分析？7.与病例对照研究相比，队列研究有何优缺点？,案 例,江苏如皋地处苏北江海平原，历来是食管癌的高发区，同时又是乙型肝炎病毒感染的高流行区，近10多年来食管癌、肝癌的发病率和死亡率呈同步增高趋势。在病例对照研究中发现，血清乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性是食管癌的独立危险因素之一，国内也有类似的发现，但未做系统研究。众所周知，原发性肝癌与乙型肝炎病毒（HBV）的关系已经确定。问题：为进一步研究和确立HBV与食管癌的关系，应该考虑用何种分析性研究方法？如何设计和实施？,
