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1、2023中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识(完整版)摘要偏头痛是最常见的失能性原发性头痛，疾病负担沉重。近年来，国际上开展了诸多偏头痛预防性新药的临床试验，显著推动了偏头痛治疗的快速进展。我国偏头痛治疗的临床试验尚处于起步阶段，为促进和规范我国偏头痛预防性治疗的临床对照试验，提供临床试验设计、实施和评价方面的方法学指导，中华医学会神经病学分会头痛协作组借鉴国际头痛协会偏头痛临床研究的新进展，并结合我国偏头痛临床研究实际情况，制定了中国成人偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识。偏头痛是全球第2大常见的神经系统失能性疾病，偏头痛的药物治疗临床试验在受试者选择、试验设计和终点评价等
2、诸多方面具有其独特性，与其他疾病存在着显著区别。在国际头痛学会(InternationalHeadacheSociety,IHS)的持续推动下，偏头痛的药物治疗临床试验方法不断更新和完善【L2,3,4,5,6,7。自首部偏头痛药物对照试验指南颁布以来，近期IHS又更新了成人慢性偏头痛(chronicmigraine)12和发作性偏头痛(episodicmigraine)6治疗试验指南3(随着人们对偏头痛病理生理学认识的逐步提高，临床治疗研究领域也发生了巨大变化。尤其是近年来多靶点特异性分子的引入增加了创新试验设计的需求【8。目前，国际头痛研究开始使用新的设计方法、个性化的终点指标和生物标志物，
3、这些新兴的研究方法促进偏头痛临床研究的快速发展9。为推进和规范我国的偏头痛的临床研究，我们借鉴以往偏头痛对照试验的经验和最新的IHS对照试验进展制定我国的偏头痛预防性治疗药物临床对照试验专家共识本共识适用于评估药物（包括中药和中成药）和生物制剂在成人偏头痛预防性治疗中的作用，不适用于儿童或青少年研究，也不适用于使用设备进行的偏头痛治疗试验。关于一般临床试验中的问题，应参阅国家药品监督管理局与国家卫生健康委员会组织修订的最新版药物临床试验质量管理规范。偏头痛预防性治疗药物临床对照试验偏头痛的预防性治疗药物临床对照研究用于检测试验药物相较于安慰剂的临床获益，包括对新药或生物制剂的有效性、耐受性和安
4、全性对比与判定。其中，多中心的研究方式，不但能有效减少单中心可能产生的偏倚，也更有助于研究样本的高效入组，并提高结果的普适性。预试验研究，可以为全面研究设计提供重要参考，并为样本量的计算提供参考依据。所有临床试验必须遵循的伦理和安全指南如下：（1）由适当的机构审查委员会或伦理委员会批准；（2）按照赫尔辛基宣言口。】和药物临床试验质量管理规范】进行；（3）遵守当地监管机构的规定；（4）在公认的试验数据库中进行前瞻性注册。此外，所有入组受试者在进行任何与研究相关的活动前都必须提供知情同意。建议试验设计者考虑使用获批后的前瞻性登记和开放性或观察性研究来收集关于有效性、耐受性和安全性的长期数据【12。
5、这些登记/研究可包含被排除在随机试验之外的受试者，包括伴有并发症的患者以及使用其他药物和治疗的患者。偏头痛的预防性治疗的目的是减少口3,U15,16：(1)偏头痛日；(2)头痛严重程度；(3)偏头痛发作时止痛药的使用。根据研究需要，研究人群可以根据对现有疗法的不同治疗反应史进行分类(例如：从未治疗、药物治疗中、治疗失败、不能耐受治疗、有药物禁忌证)。预防性治疗的评估必须与适当的对照(通常是安慰剂)进行比较，阳性对照药物也是可以接受的。慢性偏头痛的阳性对照药物选择仅限于优于安慰剂的药物，如托叱酯或A型肉毒毒素。当研究药物有已知的副作用时，推荐使用阳性安慰剂以保持盲态。一、受试者的选择(一)偏头痛
6、的定义1 .发作性偏头痛的定义推荐：(1)受试者应满足最新版国际头痛疾病分类(InternatiOnalClassificationofHeadacheDisorders-3,ICHD-3)有先兆偏头痛或无先兆偏头痛诊断标准17。(2)对于预防性治疗对照试验受试者：即便不符合ICHD-3偏头痛标准，但对偏头痛特异性药物如5-HTibid受体激动剂(曲普坦类)、5-HTif受体激动剂(地坦类)、降钙素基因相关肽受体拮抗剂(吉泮类)、麦角类有效，受试者仍应该被认为患有偏头痛并有资格入组。慢性偏头痛的受试者应排除。一些成人偏头痛的发作频率在发作性偏头痛和慢性偏头痛之间的阈值上下波动【18，这可能会使
7、入组复杂化。注：偏头痛预防性治疗临床研究的受试者可以包括无先兆偏头痛、有先兆偏头痛2种类型，但均应满足ICHD-3诊断标准，以避免受试人群的异质性。在有2种发作类型病史的招募者的研究中，治疗的发作类型应基于头痛日记记录的临床特征，进而根据ICHD-3标准进行分型。发作性偏头痛患者的病史应显示为每月偏头痛日15d,且为单侧、搏动性、中度或重度头痛发作，持续472h,并因日常活动而加重，伴有恶心或呕吐，畏光和畏声；在某些情况下头痛前会出现单侧、完全可逆的中枢神经系统症状I。慢性偏头痛患者每月头痛天数至少达到15d,其中至少有8d是偏头痛日，持续至少3个月I”】。对于假定具有预防偏头痛先兆作用的药物
8、，可以在患有偏头痛先兆的受试者中进行专门的试验。2 .慢性偏头痛的定义推荐：(1)受试者应满足最新版ICHD-3慢性偏头痛标准17。(2)基线时符合药物过度使用性头痛(medication-overuseheadache,MOH)标准的慢性偏头痛患者可纳入试验，并进行相应分层。对于筛选期、基线期和双盲期的过度使用药物的更换，不应提供说明，以避免混淆结局指标，除非试验性质要求(例如，为研究撤药方案的试验)。注：慢性偏头痛患者中急性止痛药物过度使用很常见119,20,由于停用过度使用的药物与不同程度的头痛改善相关，如果采用分层随机化来均衡治疗组之间药物过度使用的概率，则可以将MOH的受试者纳入对照
9、试验。受试者可根据过度使用的药物类型例如曲普坦类药物、非笛体抗炎药(nonsteroidalantiinflammatorydrugs,NSAIDs)、复方镇痛药进行选择或分层。该推荐意见不适用于过度使用含巴比妥类镇痛药、阿片类药物的受试者，或因药物过度使用导致其他疾病的受试者(如过度使用NSAIDs导致消化性溃疡)，强烈建议这些受试者充分、谨慎地停药。虽然应将这些受试者从常规临床试验中排除，但可将其纳入专门为评估他们而设计的研究中。如果试验纳入MOH受试者，则必须记录基线期和治疗期所有头痛药物的使用情况。需要记录急性药物服用的天数以及治疗期使用的特定药物，并作为次要或三级治疗结局进行评价。如
10、果试验设计包括高频发作性偏头痛受试者(每月1014d头痛)和慢性偏头痛受试者，应该对两个亚组人群进行分层分析。(二)头痛类型L发作性偏头痛推荐：(1)符合慢性偏头痛诊断标准或在过去的12个月里有慢性偏头痛病史的患者应被排除。(2)伴有其他常见原发性头痛类型(例如紧张型头痛)的受试者，如果其他头痛是偶发的(即平均1d/月和12d年)U,并且可被受试者或研究者根据疼痛性质和伴随症状从偏头痛发作中可靠地区分出来，则可以入组。(3)应排除诊断为三叉神经自主神经性头痛和神经痛的患者。(4)应排除继发性头痛。注：考虑到偏头痛频率的波动性16,要求至少12个月的发作符合ICHD-3发作性偏头痛标准,这将确保
11、入组临床试验的受试者不太可能进入自发缓解期。偏头痛患者可能伴有其他类型的原发性头痛，包括紧张型头痛等，但那些不能与无先兆偏头痛17区分的原发性头痛患者应被排除。2.慢性偏头痛推荐：只要受试者符合ICHD-3慢性偏头痛标准【I,就允许出现紧张型头痛样头痛和偏头痛样头痛。如果受试者能够清楚地将其他类型的原发性阵发性头痛(如原发性针刺样头痛)与偏头痛发作区分开来，则允许合并其他类型的原发性阵发性头痛。应排除继发性头痛的患者，但MOH患者可以纳入试验。(三)病程L发作性偏头痛推荐：(1)在纳入研究之前，根据每月平均数据，发作性偏头痛应至少具备12个月病程。(2)应记录发作性偏头痛的起病日期。注：因为偏
12、头痛的诊断缺乏客观体征或生物标记物，而且1年的要求增加了诊断标准的特异性，建议至少1年的病史来排除类偏头痛样的其他头痛类型的患者。病史可能基于受试者回忆或医生对医疗记录的评估。而且，考虑到偏头痛频率的自发性波动16,要求至少12个月的发作符合ICHD-3发作性偏头痛标准，这将确保入组临床试验的受试者不太可能进入自发缓解期。偏头痛每月至少发作2次，每个月最多有8次头痛发作，这一点降低了那些早期的MOH或慢性偏头痛患者被纳入试验的可能。规定2次偏头痛发作间应间隔48h,有助于明确识别发作，及区别复发，而且可避免对延长的偏头痛发作使用多种治疗方法。对35次连续发作的评估可提供反应一致性的信息，并且可
13、能减弱第一次发作时的安慰剂效应。2.慢性偏头痛推荐：在纳入研究之前，至少具备12个月的偏头痛病程，以尽量减少纳入试验期间可能表现出发作频率自发减少的患者。发作性偏头痛的持续时间也应确定。注：考虑到偏头痛频率的自发波动16,需要至少6个月的慢性偏头痛，这将确保纳入临床试验的受试者进入自发性缓解期（即他们每月头痛天数可能15d）的可能性较小。（四）筛选期和基线期时限推荐：(1)预防性治疗试验推荐采用前瞻性基线期进行筛选，发作性偏头痛推荐4周的基线期，慢性偏头痛推荐48周的基线期。(2)受试者应将偏头痛相关数据记录在电子日记中。这允许对采集到的数据进行时间标记，并便于远程监控。注随机化前4周的数据收
14、集对于识别和排除慢性偏头痛和/或MOH非常重要，对经常服用急性药物但尚不符合MOH标准的受试者也需要进一步评估。应根据基线期对每个头痛天进行分类，以确保偏头痛、很可能的偏头痛和/或对偏头痛特异性急性治疗药物有反应的天数在阈值之内。此外，基线期的头痛日记对于评估头痛特征、是否存在先兆、急性头痛药物使用和受试者对日记的依从性也很重要。虽然目前慢性偏头痛的定义要求每月至少15d头痛，但在对照试验中，基线期和治疗期的数据采集建议时间为4周(28d)。受试者在28d内至少有14d头痛和8d偏头痛症状，可以考虑加入慢性偏头痛药物临床试验。基线期允许研究者通过日记筛查受试者的依从性，28d内超过6d未填写日
15、记的患者应被排除。(五)起病年龄推荐：发作性偏头痛的起病年龄应50岁慢性偏头痛的起病年龄应65岁。注：50岁后起病的发作性偏头痛非常罕见，但慢性偏头痛可能在发作性偏头痛8-10年后起病。值得注意的是，与继发性原因或伴随用药相关的头痛风险随年龄增长而增加。(六)入组年龄推荐：预防性治疗的受试者应18岁。注：发作性偏头痛预防性治疗试验中，只有当存在潜在的安全性问题时，才应排除老年受试者。(七)入组推荐：(1)受试者应符合所有预定义试验方案的入组标准，且不符合任何预定义的排除标准。这需要在基线开始时进行记录，并在随机化时再次记录。(2)根据药物临床试验质量管理规范应向受试者明确解释试验的目的、受试者
16、的作用和参与试验可能面临的风险。这个解释必须以一种不夸大安慰剂效应和反安慰剂效应的方式来表述，受试者还应被告知其数据将如何被使用、数据隐私权和退出研究权利。(3)应排除对试验药物类似的化合物(包括辅料)过敏或超敏反应的受试者。注：必须告知受试者严格按照方案服用研究药物的重要性，应通过药物计数、检查注射器械、电子日记提醒和智能包等方式定期监测方案遵守情况。应报告与纳入标准有关的下列组别特征：平均年龄、体重指数、偏头痛发病年龄、慢性偏头痛发病年龄、头痛天数、偏头痛日、预防性治疗药物使用情况、服用急性药物的天数、急性药物的类型和数量、是否存在先兆和其他原发性头痛。收集和报告的关于入组标准的受试者特征
17、见表1。表1关于入组标准的患者特征人口坡计才a版史用为平塔军”M*哙*两性;初；使用廊兄t三a.月头秀却W每月E不itSSW三aD用匝器E为侬作百分比三星否存在X包买一!共期(EG”博)-注：aSJS主文MEie的:JStt.R寄包租，W票导2（八）性别推荐：理想情况下的性别分布应该能反映出发作性偏头痛/慢性偏头痛人群的性别比例。注:在一般人群中成人发作性偏头痛的女性与男性比例约为3：1【21】,这一数量上的优势在对照试验中可能被夸大。为了提高结果的普适性，试验人群中的性别比例应接近流行病学研究中报道的性别比例21。如果评估发现治疗可能对男性更有益，则应努力确保入组足够的样本量来进行分析。应将
18、成年女性的生殖阶段进行划分（如育龄期、绝经前期、绝经后期）。除非试验的目标人群是孕妇或哺乳期女性，否则应特别注意避免招募到可能怀孕或哺乳期的女性。此外，应采取适当预防措施，避免因避孕措施不足而怀孕的人纳入研究。孕妇和哺乳期妇女应被排除在对婴儿有潜在毒性或潜在毒性未知的治疗试验之外。所有非绝育受试者必须同意在整个试验过程中使用适当的避孕措施。（九）伴随疾病推荐：（1）受试者必须接受伴随疾病的筛查（包括精神疾病），以排除可能影响试验进行或解释其结果的疾病。需要排除这些伴随疾病：具有潜在恶化趋势的伴随疾病，对伴随疾病的管理可能会影响试验结果，伴随疾病会妨碍试验义务的遵守。（2）有共患病的偏头痛受试者
19、,如抑郁症,如果他们被前瞻性地识别，治疗方案稳定（3个月），且在研究期间预期没有变化时，可以考虑纳入。注：重性抑郁、焦虑、肥胖、腰痛和睡眠呼吸暂停在发作性偏头痛和慢性偏头痛患者中很常见，精神共病和痛觉超敏是发作性偏头痛向慢性偏头痛进展的危险因素。因此，将这些共患病的受试者纳入试验之前，需要评估它们的存在、特征和治疗。当受试者对共病或伴随疾病的治疗可能会干扰偏头痛的预防性治疗时，应将其排除。过度饮酒或使用非法药物的受试者也应被排除在外【22】。(十)合并用药推荐：(1)在11期临床试验中，为确定新预防性治疗的有效性、安全性和耐受性，通常采用单药治疗方案。(2)在m期临床试验中，应允许受试者在使用
20、研究药物治疗期间同时服用一种偏头痛预防药物(即最多服用2种偏头痛预防药物)。合并使用的预防性药物应避免与被研究药物属于同一种类。非研究的预防性药物剂量在随机化前应保持稳定(3个月),在试验期间不应改变。(3)同时服用预防性药物的受试者应进行分层随机化，以确保治疗组在伴随药物使用方面保持平衡。(4)在IV期临床试验中，只要受试者在研究期间采用稳定的治疗方案，就允许使用相同的或有其他适应证的药物。注：试验方案应明确规定，入组时和/或试验期间可使用或不可使用的任何合并药物。而且，只有使用合并药物治疗可减少偏头痛日但未达到50%应答水平的患者，才可被纳入允许使用的合并药物。(十一)来自既往头痛试验的受
21、试者推荐：(1)受试者不得同时参加一项以上的临床试验；试验延长(例如，长期安全性试验的开放期)应被视为单个试验的一部分。(2)受试者不应参加超过一项评估同一预防性治疗的试验。注：虽然不允许同时和连续入组预防性试验，但可以同时参与没有治疗干预的前瞻性登记研究。(十二)数据收集和监测推荐：(1)强烈建议使用能够提供时间标记、远程监测和警报功能的电子日记，以确保以前瞻的方式收集试验数据。纸质日记不作为首选，但如果没有电子日记，可以也使用。(2)应指导受试者记录头痛特征(疼痛性质、强度和与日常体力活动的关系)，是否存在先兆，急性头痛药物的使用以及治疗的依从性。(3)患者应按照监管指导在日记中实时记录不
22、良事件(adverseeventszAEs)oAEs的特征及其与正在接受研究的治疗药物的关系，应在随访访视或电话访视中得到确认。有关AEs的数据应该通过特定副作用和开放式问题列表清单来收集。严重不良事件(seriousadverseevents,SAEs)需要在发生后24h内报告。(4)基线期或治疗期日记不完整的受试者(如28d内日记缺少6个非连续天)应被排除。注：最大限度地减少在日记中输入信息的负担是很重要的。在预防发作性偏头痛的试验中，没有必要收集自主神经症状、畏光或畏声的数据。对于跨国试验，日记设计应标准化，翻译应适应目标人群的语言和社会人口特征。无论受试者是否出现头痛发作，确保每天填写
23、头痛日记的时间保持相似。(+三)对既往治疗的反应推荐：(1)既往预防性治疗失败的受试者可以被纳入临床试验。(2)治疗失败定义为：经过充分的药物治疗(口服药物通常13个月，皮下或静脉注射药物取决于注射间隔)，头痛频率、持续时间和/或严重程度没有显著降低；发生无法容忍的AEs(也在13个月内)；因禁忌或担心安全性而避免使用。(3)既往治疗失败或耐受性不佳的药物类型应记录在案。注：既往偏头痛预防性药物治疗失败的记录通常基于受试者的医疗记录，包括药物名称、治疗持续时间、剂量和停药原因。二、试验设计()盲法推荐：为了确定偏头痛的预防性治疗的有效性、耐受性和安全性，对照试验建议采用双盲法。注：为了减少偏倚
24、和安慰剂效应，有必要对受试者和研究者/研究中心工作人员设盲。在安慰剂对照试验中，AEs是导致揭盲的一个可能重要因素。在试验期间和试验结束时，应记录受试者和研究者对接受试验用药或安慰剂的预测，以确认盲法是否成功。盲法的成功可以通过邦氏指数(BangIndex)来评估23。(二)安慰剂对照推荐：(1)用于预防发作性偏头痛和慢性偏头痛的药物均应与安慰剂进行比较。(2)当比较两种可能有效的药物时，强烈建议使用安慰剂对照来提供一种检测敏感性的测量方法。注：偏头痛预防性治疗研究的安慰剂效应是可变的，也是重要的。肠外给药与口服给药相比，观察到的安慰剂效应发生率更高，当更多的受试者被分配到阳性治疗组而不是安慰
25、剂组时，安慰剂效应可能是不平衡随机化的结果24】。如果因AEs使受试者和/或研究者揭盲，应该考虑使用阳性安慰剂，也可考虑使用阳性的对照，即选择一种证实优于安慰剂的预防性药物。(三)平行组和交叉设计推荐：(1)平行组设计应优先于交叉设计。(2)为了充分评估每个治疗期的效果，在开始新的治疗期之前，发作频率必须回到基线水平，在合理的时间范围内实现这一点可能特别困难。注：平行组试验设计已经成功地在不同治疗组之间证明了其优势和相似性。交叉试验设计中，可能出现周期效应和遗留效应，可能需要更长的研究持续时间，并增加了退出和方案偏离的可能性25,以及偏头痛发作频率的自发性变化。如果试验性治疗有显著的副作用，则
26、可能会引入复杂性设计。交叉设计也可用于多重试验，用于评估与安慰剂对照组相比的个体自身反应一致性26。(四)随机化推荐：（1）对照试验要求受试者在基线期结束后进行随机分组，最好以相对较小的区组长度进行随机化。（2）应定义随机化的过程。注：真正的随机化是避免偏差的关键，并且有助于大型试验中的群体匹配。使用不同样本量大小的区组随机化（例如：区组大小为2、4、6等）可能有助于防止参与者猜测出治疗任务。为了确保治疗组间的平衡随机化，最好将受试者随机分成大小不一的相对较小的区组（例如48或410）0（五）分层随机化推荐：慢性偏头痛和发作性偏头痛预防性治疗的平行组试验建议分层随机化，以克服重要的潜在混杂因素
27、，如共患病和伴随预防药物使用。注：随机化本身并不能确保各治疗组在影响治疗反应的因素上达到绝对平衡，随机化的平衡效应随着样本量的增加会更加显著。解决不平衡随机化的方法有2种：分析时进行统计学调整和分层随机化。（六）基线期推荐：(1)建议使用头痛日记记录至少4周的前瞻性基线期，确保受试者符合发作性偏头痛或者慢性偏头痛的诊断标准，并收集偏头痛日、持续时间、有无先兆、头痛特征和相关症状、对日常活动和工作的影响以及急性药物使用等重要数据。(2)带有时间标识的电子日记可以减少回忆偏倚，并允许远程监控受试者输入的数据。如果不能使用电子日记，则可以使用纸质日记。注：基线期应用于确认入组受试者符合研究条件，并遵
28、守数据收集程序，为计算主要结果指标提供数据【27。由于偏头痛日或中/重度头痛日相对于基线的变化通常是预防发作性偏头痛治疗试验的主要疗效终点，因此基线期测量的准确性直接影响研究结果。4周是推荐的最低基线期持续时间，但也可使用8周，一些研究使用长达12周的基线期。由于偏头痛患者的发作频率每周和每月都可能发生变化18,较长的基线期可以更准确地评估基线状态。与此同时，较长的基线期可能会使入组复杂化，增加脱落率，并延迟对治疗需求。高度可变的基线频率会降低主要疗效分析的统计功效，在筛选过程中仔细考虑入排标准，可以最大限度降低这种影响。(七)治疗期时限推荐：(1)双盲治疗期持续至少12周。(2)24周的双盲
29、治疗期可用于评估累积获益和疗效的持久性，并可用于进一步分析安全性和耐受性。(3)在In期临床试验的双盲治疗期后，可进行1个长期(3个月)的开放性研究有助于收集治疗效果的持久性、耐受性和安全性方面的额外信息。注：延长双盲治疗期的持续时间可以为产生治疗效益提供充足的时间和更稳定的结果，从而提高试验功效。许多偏头痛预防药物的剂量需要逐渐增加或调整，然后才能确定最佳剂量。在安慰剂对照期之后，一个长期的观察期可能有助于确定额外的AEs或复发时间。在尚未批准的预防性治疗试验中，IHS建议进行开放性的长期扩展研究，同时收集有关药物耐受性、安全性和依从性的有用信息。开放期将受试者重新随机分配到2种有效剂量，是
30、评估剂量依赖性AEs的一种可行方法【28】。（八）后处理期推荐：(1)在随机治疗期或开放性扩展期结束后，应前瞻性地随访受试者以评价治疗的安全性；随访的持续时间取决于研究者所调查的治疗药物。(2)理想情况下，受试者应在此期间继续记录头痛日记，如果使用其他预防性药物，应记录药物的使用情况。注：当进行双盲疗效试验时，可以考虑随机停药试验【29。在停药研究中，所有受试者最初都接受阳性治疗，12周后，受试者被盲法随机分配到继续阳性治疗组或安慰剂组。采用这种设计的试验可以确定阳性治疗终止后可能发生的戒断现象、反应衰减、疾病复发、疾病活动性增加的时机和效果的持续时间。(九)剂量或操作程序推荐：(1)在11期
31、临床试验中，应尝试测试尽可能广泛的剂量范围(例如最小有效剂量和最大耐受剂量)。(2)In期临床试验可以包括1个或2个剂量。(3)研究超过2个剂量会增加治疗组的数量，并增强安慰剂效应。注：如果预防性治疗的疗效基础尚不清楚，那么剂量和/或干预强度的选择是基于疗效和耐受性之间的经验性折中。(十)预防性治疗的使用推荐：(1)应允许偏头痛发作的急性治疗，注意在整个基线期和试验期间，急性药物种类和剂量尽量保持不变，并在日记中记录急性药物的摄入情况。当定义哪些急性药物可接受时，需要考虑吉泮类药物的预防效应30。(2)在试验期间，既不应开始也不应停止已确定疗效的或对治疗结果可能有影响的伴随预防性治疗(表2);
32、如果允许伴随预防性药物，预防性药物及其剂量应稳定至少3个月。42发作性偏头痛预防性用7对照试坐3中需要限制使用的治治疗*ameEne：加巴或丁：B受口里标用三四姗1三55Se无创速无词:S三!*:tS83l三S!*非药连手空五SB:SMflaSft沈嗨阻谋:其他限汕崂阻涕醴不濠学等日瑜S疗茫：三ws吗洋法技Sf：计利：礴H7注：必也.不息评耳的清注：试脸明目必玄:乃许爱玉者使用性头财?.在熟EQM.底台砥试者不要改变.性用物的g.剂量.配方SaS用方式(胫就等福与=.，/覆序H).任何关于叁性药榆任用的搭导物曝在各个试会三W?遗行不住化.以免导有时研克第累的鲫8.(十一)研究访视推荐：(1)试
33、验期间应定期随访受试者，研究访视通常安排在筛选期、基线期的开始和结束，以及随机化/治疗开始后。(2)在治疗期，应每48周进行一次中心访视，并可根据正在测试的治疗、预期的AEs和试验持续时间进行调整。(3)临时访视可使用电话、信息(电子邮件或短信)和视频会议，应鼓励使用远程监测方法来提高依从性。注：与参与临床试验的受试者定期接触，对于确定合格性、确保依从性和监测AEs来说非常重要。=.终点评价推荐：(1)需要前瞻性定义所有主要和次要终点、特定的比较组(如治疗组比安慰剂对照组、治疗组比基线组)以及确定的时间点(如4周或12周)。(2)终点的选择应取决于研究目的。(3)主要终点和最相关的次要终点的功
34、效计算必须在研究开始之前进行，并在试验注册中提交。注：使用多个主要终点或3个治疗组可出现多重比较分析问题。分层测试程序可以解决这个问题。如果研究者或申办方决定使用多重比较校正，那么需要在样本量和统计效能的计算中反映出来。如果使用复合终点，终点的每个成分必须是与临床相关且足以确定治疗效益，因为复合终点的成功取决于终点每个成分的效果。(一)主要终点1.成人发作性偏头痛预防性治疗主要终点推荐：(1)发作性偏头痛预防性治疗对照试验的主要终点应该是单位时间内偏头痛日相对于基线的变化。(2)其他主要终点包括：中/重度头痛日相对于基线的变化，偏头痛日降低至少50%的受试者比率。注：对于主要终点，推荐分析时间
35、段为12周试验中的整个治疗期。对治疗期最后4周的分析可能有助于发现延迟发生的治疗效果。在为期24周的试验中，推荐分析时间段为最后12周。对于敏感性分析，时间段可考虑为整个试验期。疗效的评估应基于电子日记中获得的信息。2 .成人慢性偏头痛预防性治疗对照试验主要终点推荐：慢性偏头痛预防性治疗对照试验的主要终点应该是偏头痛日的变化，中度至重度头痛日数的变化，或治疗应答率。从这3个终点中，未选为主要终点的2个应视为次要终点。疗效评估应基于从头痛日记中获得的信息，日记设计应标准化。3 .主要终点指标的定义(1)偏头痛日的定义：对于发作性偏头痛，偏头痛日定义为在不服用止痛药物情况下头痛持续至少30min且
36、符合ICHD-3偏头痛或很可能的偏头痛诊断标准的1do对于慢性偏头痛，偏头痛日是指头痛持续至少4h的1d;符合ICHD-3无先兆偏头痛（1.1）标准C和D,有先兆偏头痛（1.2）标准B和C,或ICHD-3可能偏头痛（1.6）标准Bo偏头痛日也可以被定义为用偏头痛特异性药物（曲普坦类、地坦类、吉泮类、麦角类等）急性治疗有效的1do（2）中/重度头痛日的定义：中/重度头痛日定义为在没有药物治疗情况下中度或重度头痛持续至少4h的Id,或者是至少中度头痛且用偏头痛特异性药物急性治疗有效的15这些定义允许使用相对简单的头痛日记。受试者指出是否存在头痛（是/否）、其严重程度（轻度/中度/重度）和持续时间（
37、4h）、急性药物摄入类型（曲普坦/麦角胺/其他）和偏头痛相关症状。还应记录对治疗的反应。（3）应答率的定义：应答率定义为每个给药间隔内偏头痛日或中/重度头痛日相对于基线变化的百分比。发作性偏头痛预防性治疗试验中，偏头痛日或中/重度头痛日达到至少比基线降低50%的受试者被视为应答者，其他百分比变化（如30%、75%和100%）不推荐作为主要终点。慢性偏头痛试验中的应答率传统上被定义为比基线降低至少50%,但也可以使用其他百分比（例如30%、75%和100%）。在对照试验中使用的特定反应率必须预先确定。应答率可用于安慰剂对照、随机对照试验的荟萃分析，不应用于判断个体患者在临床实践中的治疗效果。注：
38、偏头痛日、中/重度头痛日和应答率的定义是为了方便使用相对简单的头痛日记。应指导受试者使用电子日记记录头痛是否发作（是/否）;如果是，受试者应该记录头痛峰值严重程度（轻度/中度/重度）、头痛持续时间、是否使用急性治疗/药物种类以及治疗效果。在计算偏头痛日或中/重度头痛日时，有必要考虑1个或多个日历日内少于连续24h的时段。特定情况下例外，例如当头痛发作被睡眠打断时。比如，受试者在头痛发作期入睡，醒来时症状消失，头痛结束时间应被认为是入睡的时间。如果受试者从头痛中醒来，头痛开始时间应被认为是醒来的时间。对于应答率，建议列入50%应答的个体持续性（即对于前4周有50%应答并在随后的28d里持续应答的
39、受试者）,对每个4周（28d）计算是否50%应答。注：尽管最后28d的分析可能有助于捕捉药物的缓慢起效作用，但在12周试验中推荐的分析时段最好是整个治疗期。在24周的试验中，推荐的分析期为最后12周，或可在敏感性分析中考虑整个时期的结果。偏头痛日或中/重度头痛日定义为一个或多个日历日内连续少于24h的时间段（例如，从20:00开始到次日凌晨1:00结束的头痛应计为一个偏头痛日或头痛日）。例外情况可能适用于特定情况，例如当发作被睡眠中断时。（二）次要终点成人发作性和慢性偏头痛预防性治疗次要终点。下面列出的次要终点是基于所研究的内容，不分先后顺序。1 .偏头痛发作：次要终点的最高优先级是减少偏头痛
40、发作。偏头痛发作定义为任何符合诊断标准的偏头痛头痛发作或摄入偏头痛特异性药物的发作。偏头痛发作被睡眠打断或暂时缓解，然后在48h内复发，被认为是1次发作。止匕外，药物治疗成功但在48h内复发，此次发作持续超过48h的偏头痛发作也被认为是1次发作。2 .头痛相关次要终点：(1)中/重度头痛日：如果未作为主要终点，则应作为次要终点。(2)偏头痛日：如果未作为主要终点，则应作为次要终点。(3)50%应答率：如果未作为主要终点，则应作为次要终点。(4)头痛强度：使用4级评定量表来评价偏头痛发作的头痛强度，包括无痛、轻度、中度或重度。头痛强度本身并不被推荐作为主要结局指标，但受试者记录头痛强度的降低作为
41、残疾减少的指标是重要的。根据试验设计，应指导受试者记录每个偏头痛日的头痛强度。11分值数字分级量表(visualratingscale,VRS)(O=无痛,10二最严重的疼痛)可作为替代或与四级评定量表联合使用【311。(5)头痛峰值疼痛强度：4级评定量表用来评定头痛强度，为无痛、轻度、中度或重度。虽然不推荐将头痛强度作为主要结局指标，但头痛强度是主要结局指标之中/重度头痛天的组成部分。根据试验设计，应指导受试者记录每个头痛日的最大头痛强度和治疗药物。11分值数字分级量表可作为替代或与四级评定量表联合使用【31】。(6)每28天中/重度疼痛累积小时数：可以通过电子日记的数据计算出来，这个终点的
42、减少可能具有临床意义。如果受试者在头痛发作期入睡，醒来时头痛仍然在发作，那么这段睡眠时间应被计算为头痛小时数。如果受试者在头痛发作期入睡，醒来时没有头痛，那么睡眠时间的一半应被计算为头痛小时数。(7)起效：了解预防性治疗的起效可能有助于完善管理策略。在试验期间，起效可以通过治疗前4周的数据分析来获得，除非正在评估的治疗起效有延迟。(8)最困扰症状的影响：在随机化之前，应要求受试者确定在偏头痛发作期间除头痛外的最困扰症状(如恶心、畏光或畏声)。根据受试者的回应，可评估预防性治疗对最困扰症状的效果。3 .头痛的急性治疗(1)急性药物使用：必须对急性偏头痛药物的使用进行记录，包括天数、使用的具体药物
43、以及药物使用次数和剂量。在治疗期，受试者不应接受任何改变急性药物使用频率的医疗建议，任何变化(增加或减少)都更有可能影响被评估的偏头痛严重程度的变化。(2)药物过度使用向非药物过度使用的转变：应使用日记记录在为期24周的试验中，在最后12周内停止过度使用急性药物的受试者的绝对数量和百分比。4 .抑郁和焦虑：在随机化时和双盲治疗期结束时均应记录抑郁和焦虑水平。(1)抑郁量表：偏头痛中经验证有效的抑郁量表包括9条目的患者健康问卷(patienthealthquestionnairedepressionmodule,PHQ-9)、4条目的患者健康问卷(PHQ-4)、贝克抑郁量表(Beck,sdepr
44、essioninventory,BDI)和医院焦虑抑郁量表(hospitalanxietyanddepressionscale,HADS)【32,33。(2)焦虑量表：对于焦虑的评估，可以使用HADSx状态-特质焦虑量表(state-traitanxietyinventory,STAI,STA-I)和广泛性焦虑障碍(generalizedanxietydisorder7-itemscale,GAD-7)(3)自杀意念量表:在研究中枢作用药物的试验中，应监测自杀意念。许多偏头痛临床试验采用了哥伦比亚自杀严重程度评定量表。5 .患者报告的结局评估(1)患者整体印象变化：患者整体变化印象量表(pat
45、ientglobalimpressionofchangescores,PGIC)可用于评估受试者对其临床状况的印象。该量表询问受试者在特定的基线后时间点(例如4、8或12周)相对于治疗前基线的总体情况。(2)功能损害量表：功能损害量表(FIS)是评估日常活动中功能状况和损害强度的四分值量表，它可以与4级疼痛评定量表联合使用，通常每天进行评估，并且每过4周总结1次。(3)偏头痛功能影响问卷：偏头痛功能影响问卷(migrainefunctionalimpactquestionnaire,MFIQ)是一个26条目的自我管理工具，用于评估偏头痛在过去7d内对身体功能、日常活动、社会功能和情感功能的影响
46、。(4)偏头痛生理功能影响日记：偏头痛生理功能影响日记(migrainephysicalfunctionimpactdiary,MPFID)测量偏头痛发作期和发作间期对日常行为和任务的影响。6 .探索性结局指标：探索性结局指标可用来识别可能有临床意义的结局，且此结局与主要/其他次要终点相关。(1)无症状天数：即无前驱症状、先兆、头痛以及恢复期症状的天数，可以用受试者头痛日记中的数据来量化。(2)无头痛及相关症状天数：无头痛也没有直接归因于偏头痛的相关症状(包括失能和认知/情感损害)的天数。7.医疗保健结局/生活质量：推荐将经过验证的疾病特异性健康相关生活质量(health-relatedqua
47、lityoflife,HRQOL)和失能量表作为次要终点。(1)偏头痛特异性生活质量问卷：推荐使用偏头痛特异性生活质量问卷(migraine-specificqualityoflifequestionnaireChineseversion2.1zMSQV2.1)评估发作性偏头痛相关的生活质量变化和与慢性偏头痛相关的生活质量改变。该量表共14个条目，包括一个全局量表和三个分量表。角色功能分量表已被美国食品药品监督管理局接受并纳入产品标签。(2)头痛影响测试:推荐应用头痛影响测试(six-itemheadacheimpacttest,HIT-6)34来获取过去1个月内偏头痛相关的残疾。(3)偏头痛失能程度评估问卷：推荐应用偏头痛失能程度评估问卷(migrainedisabilityassessment,MIDAS)获取偏头痛相关残疾情况35,偏头痛残疾评价问卷评价过去3个月内情况，采用4周回忆期的表格已经研发出来并应用于临床试验。(4)EuroQOL-5维度问卷:EuroQoL-5维度问卷(EuroQoIfivedimensionsquestionnaire,EQ-5D)是自评的健康状况标准化量表,该量表需要注册才能使用。(5)36项健康调查简表36项健康调查(36-ite
