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1、2023年Alport综合征诊治专家共识诊断和管理Alport综合征是一种临床表现以血尿、蛋白尿、进行性肾功能减退为特征,部分患者合并感音神经性耳聋（SNHL1眼部病变等肾外表现的综合征。该病与基因突变密切相关,并根据不同的遗传方式分为X连锁Alport综合征:XLAS常染色体隐性Alport综合征:ARAS常染色体显性Alport综合征（ADAS）和近年来提出的双基因Alport综合征。虽然，Alport综合征存在不同分型，但是大部分患者都会进展至终末期肾脏病（ESKD）,是导致肾衰竭主要的遗传性肾病之一。2018年中华肾脏病杂志发表了Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见（简称18年推荐
2、意见）1,但是近年来新型基因检测技术的进步与应用使得Alport综合征的诊治有较大改变。2023年5月30日，中华医学杂志发表了Alport综合征诊治专家共识（2023版）（以下简称本共识）2o本共识是基于18年推荐意见，结合Alport综合征协作组、东部战区总医院国家肾脏疾病临床医学研究中心以及北京医学会罕见病会分会专家们的意见和国内外最新研究证据撰写而成。而本文除了简述本共识的重要推荐与意见外，还对比了与18年推荐意见的异同。一、遗传方式及致病基因与18年推荐意见相比，本共识对于Alport综合征的基因检测、临床特征及预后情况有较大改变。18年推荐意见对Alport综合征的遗传型分类仅为三
3、种，且没有性别差异。二、临床症状与18年推荐意见相同，本共识指出Alport综合征的常见症状包括血尿、蛋白尿、肾功能减退、听力障碍和眼部病变，但是本共识指出除了上述常见症状外，Alport综合征患者还可能出现其他症状，如弥漫性平滑肌瘤病（常见受累部位包括胃食管、气管和女性生殖道）、血管和心脏异常、AMME综合征（主要表现为智力低下、中面部发育不良及椭圆形红细胞增多症入这些少见的症状或需引起重视。三、基因检测18年推荐意见对基因检测的涉及较少，然而本共识认为基因检测在AlPort综合征的确诊、遗传分型、预测疾病进展、指导治疗及产前基因诊断等方面发挥着重要作用。本节总结了基因检测指征、方法选择、报
4、告解读和家族成员基因检测等4个方面。01、指征基因检测的指征有如下3点推荐及建议。推荐对辅助检查符合以下任一项患者进行L4A3.COL4A4和COL4A5基因检测：（1）肾组织活检电镜显示肾小球基底膜（GBM）撕裂、分层、薄厚不均或篮网状病变；（2）肾组织活检电镜显示GBM弥漫变薄（变薄的GBM超过毛细血管滤过膜的50%）;（3）肾组织IV型胶原3、a4、5链免疫荧光染色异常；（4）皮肤基底膜IV型胶原o链免疫荧光染色异常。建议对有持续性肾小球源性血尿或血尿伴蛋白尿，并符合以下任一项患者，进行COL4A3.COL4A4和COL4A5基因检测：（1）SNHL;（2）有圆锥形晶状体、斑点状视网膜病
5、变或颠侧视网膜变薄等；（3）有血尿或肾衰竭家族史。对符合以下任一项患者也应考虑进行COL4A3xCOL4A4和COL4A5基因检测：（1）不明原因持续性肾小球源性血尿或血尿伴肾小球性蛋白尿；（2）家族性局灶节段肾小球硬化（FSGS）或激素抵抗肾病综合征；（3）不明原因肾衰竭，拟行肾移植。02、方法选择03、报告解读基因检测报告的解读应包括基因变异的描述、基因变异致病性的判断、基因变异的多样性、与患者表型的关系以及特殊遗传的现象等内容。基因变异的描述：基因变异命名称应遵循人类基因变异协会（HGVS）的命名法。基因变异致病性的判断：检出的COL4A3xCOL4A4和COL4A5基因变异需按照美国医
6、学遗传学与基因组学学会（ACMG）制定的序列变异解释标准和指南，从多方面考虑后，将致病性分为5类，分别为致病性、可能致病性、意义未明、可能良性和良性。基因变异的多样性：Alport综合征患者中存在非经典剪接位点的致病性变异，然而二代测序结果通常不能直接判断这种变异的致病性，甚至会被漏检，在基因报告解读时需要充分结合临床信息，必要时进行功能实验明确其致病意义。家族成员基因检测：对已经确诊Alport综合征患者（先证者）的家庭，建议其一级亲属（包括先证者的父母、兄弟姐妹及子女）进行基因检测或者对先证者已检出的COL4A3.COL4A4和COL4A5基因致病性变异位点进行验证。重要推荐与建议建议二代
7、测序（包括全外显子组测序或肾脏病基因芯片测序）为COL4A3xCOL4A4和COL4A5基因检测的首选方法（专家共识）；建议临床诊断或疑诊Alport综合征而二代测序COL4A3、COL4A4和COL4A5基因未检测到变异或仅检出意义未明变异的患者，由多学科团队合作充分结合临床信息进行评估，必要时采用基因CNVs检测、MLPAx不同组织来源的CDNA测序等方法进一步检测，或进行功能试验明确其致病意义（专家共识）；建议确诊Alport综合征患者的一级亲属进行基因检测或基因变异验证（专家共识）；建议对COL4A3、COL4A4和COL4A5基因检出的变异严格按照ACMG标准进行致病性判断（专家共识
8、四、诊断标准与18年推荐意见相比，本共识的诊断标准略有改变，有3项重要推荐与建议：重要推荐与建议建议对诊断Alport综合征的患者和家系进一步明确其遗传方式（专家共识）；不推荐仅依据COL4A3或COL4A4基因杂合致病性变异诊断ADAS（专家共识）;建议对诊断Alport综合征的患者进行听力和眼部的专科检查（专家共识入五、治疗建议与18年推荐意见相比，本共识的治疗建议并没有较大改变，主要用药均为肾素-血管紧张素抑制剂（RASI1然而，本共识在本小结中总计有5项重要推荐与建议：重要推荐与建议推荐12月龄的XLAS男性患者、ARAS患者及双基因患者，确诊时即开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）
9、；推荐12月龄的XLAS女性患者及ADAS患者,在排除感染的情况下,重复检测到微量白蛋白尿时开始RAAS阻断剂治疗（中等质量证据）；不建议携带COL4A3xCOL4A4或COL4A5基因致病性变异个体作为肾移植供体（低质量证据）；建议出现听力损失的Alport综合征患者通过助听器改善听力，同时应避免使用耳毒性药物（专家共识）;建议出现前圆锥形晶状体的Alport综合征患者通过矫正镜片改善屈光不正；对于反复发生角膜糜烂或损伤的Alport综合征患者，建议使用局部抗生素和止痛药治疗（专家共识）五、随访监测与18年推荐意见相比，本共识的随访监测略有改变，主要改变为根据疾病阶段，干预措施会有所不同，总结于下表。参考文献：I-Alport综合征诊疗共识专家组.Alport综合征诊断和治疗专家推荐意见见中华肾脏病杂志,2018,34（3）:227-231.2.AIPort综合征协作组，国家肾脏疾病临床医学研究中心，北京医学会罕见病分会.Alport综合征诊治专家共识（2023版）J.中华医学杂志,2023,103（20）:1507-1525.
