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1、2024供肝来源的临床实践摘要肝移植是终末期肝病最有效的治疗手段，但我国器官供需不平衡问题突出，如何有效拓展供肝来源是目前移植界的主要研究方向。作者团队综合国内外循证医学证据、前沿学术成果及临床经验，基于生物-医学-工程交叉融合的新视域，从边缘性供肝多渠道拓展、移植外科技术多维度创新及异种器官替代多元化探索等方面，系统阐述了目前供肝池拓展的主要策略，以期推动大队列构建、大数据融合及高质量的前沿研究，实现理论创新和临床转化，促进我国肝移植事业高质量发展。肝移植是终末期肝病最有效的治疗方式。器官短缺是世界性难题，2022年我国有超过13万例肝功能衰竭患者等待肝移植，供需比达1：6.7,这一难题严重
2、制约了我国肝移植事业的健康发展。因此，在大力推动公民逝世后器官捐献的同时，如何进一步有效拓展供肝来源已成为临床肝移植发展的重要问题。目前，边缘性供肝的应用占比达25.9%,主要包括脂肪变性、高龄、ABO血型不合等来源供肝S21。随着移植外科技术和围手术期管理的进步，亲体肝移植、劈离式肝移植、多米诺肝移植等各种术式的创新进一步推动了供肝池的拓展，甚至使得废弃肝脏得到最大限度的应用。值得注意的是，异种器官移植、干细胞治疗等多元化器官替代新策略，从多维度促进了移植外科的创新发展。对此我们总结了国内外肝移植研究的最新进展，并探讨了供肝拓展的临床实践与应用，展望未来发展新趋势，以期更好地指导临床实践，推
3、动学科发展。一、边缘性供肝多渠道拓展（一）脂肪变性供肝我国代谢相关的脂肪性肝病患者日益增多，已引起移植界的高度关注3。供肝脂肪变性会加重肝血窦微循环障碍，导致更严重的缺血再灌注损伤，从而引起移植物功能不全、胆管损伤、肿瘤复发等的发生率升高4。目前学界普遍认为，小泡型脂肪变性、轻中度的大泡型脂肪变性供肝可被应用于临床。一项基于美国移植受者科学注册系统的研究发现，接受脂肪变性供肝（30%大泡型脂肪变性zn=1232）受者的移植物丢失率和总体生存率相较于接受非脂肪变性供肝受者的差异无统计学意义5。另有一项纳入2048例接受30%大泡型脂肪变性供肝受者的多中心研究也得到类似结果。该研究者进一步发现，终
4、末期肝病模型评分为1534分、无原发性胆汁性肝硬化且移植前不接受生命支持治疗的受者，即使接受30%大泡型脂肪变性供肝，其总体生存率不会明显降低6。近年来，移植界越来越关注受者代谢性疾病对移植预后的影响，本团队基于国内多中心数据分析发现，脂肪变性供肝（30%大泡型脂肪变性供肝占12.3%）不影响受者早期生存，但术前体重指数25kgm2且合并高血压病或糖尿病的受者，接受脂肪变性供肝后早期生存率显著降低7。因此我们认为，应进一步积极开展引领性的多中心、前瞻性临床研究，指导脂肪变性供肝受者的预后分层和风险评估，实现术后早期精准干预，拓展供肝池的同时保证受者的良好预后。（二）高龄供肝据报道，2035年左
5、右我国将进入重度老龄化阶段，在器官捐献量未大幅度增加的前提下，临床上势必面临着高龄供肝应用与否的挑战。高龄供肝较年轻供肝，其肝动脉粥样硬化发生率高、再生能力差、肝脏萎缩、纤维化更明显8。同时因线粒体数量减少和肝细胞增大，会造成其细胞复制受损和对氧化应激更敏感，加重高龄供肝移植后的组织损伤9,10。目前对于高龄捐献者的定义尚无统一的标准。Feng等11就报告了供者年龄是影响移植物功能衰竭的独立危险因素，接受70岁供肝的受者发生移植物功能衰竭的风险是接受40岁供肝受者的1.65倍。另一项来自美国的研究回顾性分析了近5万例肝移植数据,发现接受年龄80岁供肝的受者5年移植物生存率约为60%,显著低于接
6、受年龄80岁供肝的受者12。国内亦有研究报道高龄供肝（60岁）的使用会导致移植物早期功能不全发生率的上升，降低1年总体生存率。根据中国心脏死亡捐献器官评估与应用专家共识（2022版）并结合国内外相关研究发现，高龄供肝应用的优化策略包括缩短冷、热缺血时间、选择术前无乙肝病毒感染和终末期肝病模型评分低等供者13,14,15故我们认为，应进一步推进高龄供者肝移植的临床和基础实验研究，从多方面、多角度进行研究与论证，优化高龄供肝的使用，使其在扩大供肝池的同时取得良好的临床效果。（三）ABO血型不合供肝ABO血型不合肝移植术后可能发生急性排斥反应和血管、胆道并发症,预后不佳，制约了其临床应用16。此后随
7、着血浆置换技术、免疫吸附、血管灌流等去除血液异型抗体技术的发展，ABO血型不合肝移植受者的预后有显著改善17。Monteiro等18将利妥昔单抗应用于ABO血型不合肝移植，并发现利妥昔单抗能改善受者移植物存活率。此后一系列研究结果亦证实了血浆置换和利妥昔单抗的作用，如一项来自韩国的倾向性评分匹配研究结果显示，符合Milan标准的ABO血型不合肝癌肝移植不会降低受者总体生存率和无复发生存率19o国内亦有研究者报道了符合杭州标准的ABO血型不合受者与ABO血型相合受者有类似的总体生存率20。我们认为未来应进一步加强多学科交叉融合，研发更高效、安全的血液抗体清除药物。同时应推动移植前抗体清除标准化策
8、略的建立和优化，为进一步拓展ABO血型不合肝移植的临床应用提供技术支持。（四）机械灌注创新驱动机械灌注作为目前最有前景的器官保存技术，由诺贝尔奖得主Carrel教授于20世纪30年代提出21,并于1967年被Starzl教授团队应用于原位肝移植22o近年来，基于机械灌注保存等手段的开展，边缘性器官修复和功能提升的研究方兴未艾，机械灌注在提高供体质量、减轻缺血再灌注损伤等方面具有重要意义23。麻省总医院肝移植团队就通过研究证明了机械灌注结合脱脂鸡尾酒疗法可在3h内使灌流肝脏脂肪变性程度下降50%,提升移植物功能，有望向临床推广应用24。亚低温机械灌注则被证明可改善经历60min热缺血和120mi
9、n冷缺血猪肝的线粒体功能，减轻缺血再灌注损伤，改善移植物功能25。此外，苏黎世大学等研究团队发现低温携氧机械灌注是保存心脏死亡器官捐献供肝的理想方案，处理组5年移植物生存率可达94%,显著优于静态冷保存的心脏死亡器官捐献供肝受者的生存率，甚至不亚于脑死亡器官捐献供肝，同时低温携氧机械灌注可显著降低非肿瘤相关原因造成的移植物丢失率26。一项针对废弃高龄肝脏经历常温机械灌注的研究则发现，常温机械灌注可激活废弃肝脏的自噬而改善肝功能27z利用机械灌注结合药物治疗调节废弃老年肝脏的自噬可能是部分恢复其功能的潜在方向。因此我们认为，未来还应联合转录、蛋白、代谢等多组学技术，以阐明移植物不同功能状态的分子
10、特征，明确新型标志物和干预靶标并将其与机械灌注相结合，实现对移植物功能无创评估和监测的同时，修复并提升移植物的功能，变废为宝。二、移植外科技术多维度创新(一)亲体肝移植亲体肝移植是目前拓展供肝来源的主要途径之一，已在世界范围内广泛开展，在日本、韩国等亚洲地区占肝移植总量的90%以上。促进亲体肝移植的开展有两个必要条件：确保供者安全和受者预后。针对供者安全，捐献前需常规进行肝脏影像学评估，明确肝脏脉管变异情况并测算相应肝脏体积，以确保血供和流出道均完好的有效余肝体积大于30%的全肝体积。此外，腹腔镜供肝获取技术的进步可减少供者出血量和缩短住院时间，也有助于提升供者安全性。一项研究就报道了使用大泡
11、型脂肪变性达20%的右半肝亲体移植，即使肝中静脉被包括在移植物中，也能保证供者的良好安全性28。受者预后方面，移植物肝中静脉的修理、血管补片、门静脉支架植入等重建吻合技术革新有助于克服移植过程中血管重建的难点，使亲体肝移植受者相较于全肝移植受者有类似的移植物存活率29,30。对美国和欧洲的多中心数据分析显示，成人受者(n=2954)接受亲体肝移植后5年生存率可80%31z而一项针对2419例儿童急性肝功能衰竭受者的研究结果显示，接受亲体肝移植受者的预后优于全肝移植32。故我们认为，在严格筛选供受者、符合伦理要求、保证供者安全的基础上，应倡导亲体肝移植技术的推广和应用，降低等待列表患者的退出率，
12、惠及更多移植受者。(二)劈离式肝移植劈离式肝移植可充分利用有限的公民逝世后自愿捐献供肝。但有研究者发现，劈离式肝移植在缩短受者等待时间的同时，也增加了小肝综合征、血管并发症、胆道并发症等的发生率。一项来自欧洲的大样本回顾性研究结果显示，接受左外叶劈离式供肝的儿童受者，术后5年的移植物丢失率为22.9%,且主要集中在术后前3个月。同时该研究还发现高龄供肝、冷缺血时间长和受者低体重是影响受者早期预后的独立危险因素33。故我们认为，应严格筛选劈离式肝移植供受者条件，保证供者年龄50岁、肝脏脂肪变性程度10%、冷缺血时间10小时等同时加强围手术期管理积极检测和发现术后早期的血管、胆道并发症，尽早干预，
13、降低早期移植物失功的风险。也有研究报道，经过术前对供、受者状态的仔细评估，包括供肝解剖学、肝脏体积、供肝质量等评估，可达到令人满意的受者预后。一项包括40例劈离式肝移植（在体劈离11例）的倾向性评分匹配研究结果显示，接受劈离式肝移植的受者相较于接受全肝移植、活体肝移植的受者，术后血管、胆道等并发症发生率的差异无统计学意义，且不降低患者的总体生存率34。故我们认为，在开展劈离式肝移植前，应依据指南仔细评估供受者状况，同时积极倡导脑死亡器官捐献，提高在体劈离的比例，缩短冷缺血时间并达到更好的创面止血效果，提高供肝质量。（三）多米诺肝移植多米诺肝移植是将一个肝移植受者移除的病肝移植给其他患者35o目
14、前认为不适合长期等待的老年受者接受多米诺肝移植是合理的。多米诺肝移植引起人们担忧的主要问题是受者术后新发供肝代谢性疾病，已有研究者发现通过术前受者的严格筛选，多数接受多米诺肝移植的受者不会发生供者的代谢性疾病36。如一项中位随访时间为34个月的匹配性研究报道显示，114例多米诺肝移植受者的5年总体生存率达59%,仅13例（11.4%）受者出现新发的淀粉样变性37o另有一项来自日本的活体多米诺肝移植报道则提示，该手术方式可在不增加供者生存风险的基础上，达到良好的术后生存率和较低的静脉胆管狭窄发生率38。值得注意的是，国内的一项研究报道了遗传代谢性肝病患者的肝脏是肝细胞移植的可靠来源，有望成为急性
15、肝功能衰竭的治疗新策略39。我们认为，每种遗传代谢病均有其独特的生物学特征，需要在肝移植前详细评估并权衡利弊，移植后要早期积极进行疾病特异性监测及治疗，进一步标准化、规范化多米诺肝移植，与此同时基于上述病肝积极开展多学科合作推动肝细胞移植的学科发展，以期实现更好的技术突破，并进一步应用于临床实践，缓解供肝短缺这一难题。（四）辅助性肝移植辅助性肝移植是一种特殊的移植术式，即在保留全部或部分患者自体肝脏的基础上植入移植肝脏。2016年欧洲肝病学会发布的肝移植临床实践指南推荐辅助性肝移植的适应证包括急性肝功能衰竭及代谢性、功能性或先天性疾病累及肝脏40。其作为过渡治疗具有明显的优势，一旦自身肝脏功能
16、恢复，供肝会发生萎缩或被移除，并停用免疫抑制药物。同时辅助性肝移植可应用于预防小肝综合征，若术前供肝体积较小，可考虑保留部分受者的肝脏，避免术后发生小肝综合征。由于其可利用尸体和活体捐献的部分肝脏，包括体积相对不足的供体肝脏，增加了急性肝功能衰竭患者短期内获得供肝的可能，可改善此类患者的预后。目前随着肝脏外科技术的成熟，患者生存率明显升高，辅助性肝移植的预后与常规肝移植的预后相似。但值得注意的是，选择辅助性肝移植时，应充分考虑肝脏的再生能力。一项来自英国国王学院医院的研究结果显示,病理表现为弥漫损伤”的肝脏的再生能力较强而完全损伤肝脏的再生能力最弱,此外对乙酰氨基酚、乙肝和戊肝及毒蕈中毒导致的
17、超急性肝功能衰竭的自体肝脏的再生潜能很高，故在选择辅助性肝移植时应充分评估受者的原发病和基础状态41。三、器官替代策略多元化探索(一)异种器官移植1992年，Chari医师将野生型猪的肝脏用于人类肝移植，作为暂时性过渡治疗42,但并未取得令人满意的临床试验结果。随着基因工程技术的发展，人们意识到对动物有效的基因编辑有望克服异种器官移植的瓶颈难题43。超级性排斥反应是制约猪供肝长期生存最主要的原因之一，其主要机制为受体预存抗体结合猪细胞的异种抗原，以及随之发生的补体级联反应。-1,3-半乳糖苜酶(a-1,3-galactosidase,-Gal)、N-羟乙酰神经氨酸和Sda血型抗原是上述过程中的
18、主要异种抗原。理论上可通过基因工程技术敲除上述异种抗原基因44,并转入人免疫相融基因(CD46、CD55和CD59等)45以克服超级性排斥反应。但该方法制备的猪供肝最长存活时间仅为8d,通过尸检发现，严重且迅速的血小板减少症和不可控的凝血功能失调可能是限制基因编辑猪肝长期存活的主要原因。基于此，目前研究发现通过转入人源血管性血友病因子和人源性CD39等基因可改善血小板的过度黏附和聚集46o而通过anti-CD40mAb阻断CD40-CD40L共刺激信号转导通路、转入人源化SIRPOS因和敲除唾液酸糖蛋白受体-1基因则可减少猪肝窦内皮细胞和猪肝巨噬细胞对血小板的异常吞噬47Shah等48通过抗C
19、D40单抗阻断CD154-CD40共刺激通路和滴注外源性人凝血因子,将植入敲除-GaI猪肝的狒狒存活时间延长至29d0历经百年，基因编辑技术的进步和特异性免疫抑制方案的应用，使得异种移植逐渐向临床转化成为可能。(二)干细胞治疗干细胞在肝脏的再生与自我修复中发挥着重要的作用，对于肝脏疾病的临床治疗具有重要意义。最新证据表明，移植干细胞来源的肝细胞样细胞(hepatocyte-likecellzHLC)可抑制肝细胞凋亡，改善肝功能，促进肝细胞增殖，并通过减少免疫细胞浸润或炎症细胞因子产生来减轻肝脏损伤，HLC可能是一种新的、有效的肝脏疾病的细胞治疗药物49。目前的动物研究结果表明，HLC移植能改善
20、CCI4诱导纤维化小鼠和肝功能衰竭小鼠的血清总胆红素、白蛋白等的水平，证实了其具有促进损伤修复的效果50。此外，基于人HLC的新型生物人工肝支持系统被发现能够恢复猪的肝功能，减轻肝损伤，缓解炎症，增强肝脏再生，为治疗肝功能衰竭提供了一种新的思路51。目前已有进行细胞治疗临床转化的尝试，在2020年，日本国立成育医疗研究中心应用人体胚胎干细胞诱导的肝脏细胞，治疗刚出生的患有重度肝脏疾病的幼儿，发现上述诱导的肝脏细胞能发挥部分肝脏的功能，使患儿半年后成功接受了活体肝移植52。尽管细胞移植有上述优势，仍需更多的基础研究来克服细胞数量不足、活力欠缺和功能维持障碍等问题，未来还需要积极开展更多的临床研究
21、，真正实现干细胞治疗的临床转化。同时随着组织工程技术的发展，还有学者使用三维生物打印技术将人HLC与其他肝脏间质细胞共打印，成功制造出结构与功能稳定的肝移植替代物53。(三)人源化肝脏嵌合体的研究为扩大供肝来源，种间人源化肝脏嵌合体已被认为是未来人源化器官的潜在来源。而可控性肝脏损伤动物模型和免疫缺陷动物模型是实现人源性肝细胞长期嵌合再扩增的必要条件。尼替西农对Fah缺陷诱导肝损伤的可控性调节和Rag.IL2rg基因缺陷后完全的免疫缺陷，使得Fah-Rag2-IL2rg-(FRG)动物模型成为目前制备人源化肝脏最好的模型工具。以FRG小鼠为代表的人源化肝脏模型已在医学、药学等领域发挥重要作用，
22、但受限于小鼠肝脏解剖形态和生理功能与人类肝脏的巨大差距，其在移植领域的应用极其有限。使用更接近人类的大动物模型，实验过程中则面临更快的肝功能衰竭速度、更短的受体生存时间，更低的人肝细胞增殖效率等诸多瓶颈54。不过令人欣喜的是，2022年美国梅奥诊所的Nyberg教授团队完成了人类肝细胞在Fah-Rag2-仔猪体内的扩增，但其扩增效率的问题仍待进一步研究解决55。近年来，随着人肝细胞移植预处理方案的建立，人源化肝脏嵌合体相关分子机制的进一步阐明和FRG仔猪的成功培育，高嵌合率人源化猪肝脏成为可能。四.结语我国肝移植事业已经取得了令人瞩目的进步，但必须清醒地认识到器官短缺仍无法满足快速发展的临床实
23、践需求，依旧是一个亟待解决的难题，仍需多学科团结协作、克难攻关。从移植大国迈向移植强国是一个系统性的跃升和质变，在大力倡导器官捐献的同时，必须以科技创新为原动力，多学科融合研究为手段，汇聚凝练全国顶尖专家学者们的临床经验与学术见解，实现多渠道优化边缘性供肝应用，多维度创新移植外科技术，多元化探索器官替代策略，将拓展供器官来源作为引擎，持续推动器官移植学科高质量发展。参考文献1NairA,HashimotoK.Extendedcriteriadonorsinlivertransplantation-frommarginalitytomainstreamJ.HepatobiliarySurgNut
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