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1、2024帕金森病运动并发症的预防与治疗摘要：帕金森病(Parkinsondisease,PD)是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，左旋多巴替代治疗是其主要的治疗方法。随着疾病进展，长期使用左旋多巴会导致运动并发症的发生，使PD患者的临床表现变得极其复杂，治疗也极具挑战性。如彳而页防和延缓运动并发症的发生成为PD专业医生面临的重要临床难题。选择多靶点联合用药并尽量减少左旋多巴剂量作为PD早期的起始治疗，同时维持稳定的左旋多巴血药浓度，可以有效减少或延缓运动症状波动和异动症的发生。不同类型运动并发症的发生机制和治疗策略各不相同，明确其类型是采取合理预防和治疗的前提。关键词：帕金森病；运动并发症；异
2、动症；左旋多巴；脑深部电刺激帕金森病(Parkinsondisease,PD)是第二常见的神经退行性疾病，其自然进程是一个逐渐恶化的过程。作为PD治疗金标准的左旋多巴一直是其最主要的治疗药物。在PD早期，多巴胺能药物治疗对疾病的主要运动症状及日常生活能力均有显著改善，这一阶段为左旋多巴治疗的蜜月期。但长期服用左旋多巴对多巴胺受体(dopaminereceptor,DR)的脉冲样刺激会导致运动并发症(症状波动和异动症)的发生，严重降低患者的生活质量，成为PD中晚期治疗中最棘手的问题。几乎所有PD患者在诊断后1520年内都会罹患运动并发症2。运动并发症发生的危险因素包括发病年龄较低、左旋多巴剂量较
3、高、地区差异(北美欧洲I低体重、女性和疾病病程（更高的UPDRS-1111I部分评分）3o目前，持续多巴胺能刺激是治疗PD运动并发症的主要理念。通过调整药物剂量和种类、改变给药方式、多靶点联合治疗及手术等方式，多数患者的运动并发症可以得到有效控制4。1、运动并发症的分型PD运动并发症有症状波动和异动症两大类5-6。根据左旋多巴用药时间与临床症状之间的关系可以再进行细分。症状波动可以分为剂末恶化、延迟开剂量失效、开关波动（on-offfluctuations突然关、剂初恶化或剂末反弹和冻结现象等。异动症包括剂峰异动、双相异动及关期肌张力障碍等，较特殊的异动症类型包括呼吸肌、眼肌、腹肌异动症和肌阵
4、挛。不同类型的运动并发症发生的时间有所不同，但常常有一定的规律性。运动并发症通常始于轻微的疗效减退，随后逐渐出现中期的开关现象和异动症及晚期的复杂性波动。在疾病晚期，不同类型的运动并发症可以发生在同一患者身上，使得其临床症状复杂多变，治疗更加棘手。2、运动并发症的预防运动并发症的确切原因和发病机制尚未完全阐明。左旋多巴药物代谢学、药效动力学,黑质纹状体退行性变与皮质-基底节-丘脑-皮质环路中的多种改变都与之有关。黑质纹状体多巴胺耗竭是运动并发症发生的基础。症状波动的出现主要源于黑质纹状体系统退行性变导致的多巴胺储存能力下降，半衰期较短的左旋多巴在中枢合成后即刻释放，对DR产生非连续性或脉冲样刺
5、激，这种非生理性的长期刺激引起下游一系列蛋白和基因表达改变及非多巴胺能神经递质系统异常，最终导致异动症的发生。根据目前对运动并发症发生机制的理解，延缓黑质多巴胺能神经元退行性变的速度、减少黑质纹状体多巴胺的耗竭是预防各型运动并发症发生的基础。迄今为止，尚无任何治疗被证明可以减缓PD的病理进展。因此，寻找延缓或预防运动并发症发生的策略就显得更为迫切。多巴胺受体激动剂(dopaminereceptoragonistszDAs)和单胺氧化酶B抑制剂(monoamineoxidasetype-Binhibitors,MAOB-I)有潜在的疾病修饰作用。早期推迟左旋多巴制剂的使用可以在一定程度上延缓运动
6、并发症的出现，但常常以早期无法充分控制运动症状为代价，且其长期优势并不明显。随着PD专家对DAs所导致幻觉、嗜睡、水肿及冲动控制障碍等副反应的深入认识，推迟左旋多巴药物使用的策略逐渐被弃用。然而，有充分证据支持的共识是早期应避免使用大剂量左旋多巴(400mg/d),因为较高剂量可能不必要地增加运动波动和异动症的风险3。减少外源性左旋多巴对DR的脉冲样刺激可以减少异动症的发生，持续多巴胺能刺激(continuousdopaminergicstimulation,CDS)的理念由此而生,所以目前的疾病治疗策略主张提供适量、稳定及持续性多巴胺能刺激方式,应用长效的多巴胺能药物最大程度地模拟DR生理状
7、态下的刺激模式，在有效改善运动症状的同时最大程度地降低运动并发症的发生风险8。3、运动并发症的治疗3.1 症状波动3.1.1 疗效减退疗效减退又称剂末现象或剂末恶化。其特点是每次左旋多巴的药效维持时间从最初的数小时逐渐缩短，一般指每次服用的维持时间不足4ho主要治疗措施是调整左旋多巴的用药，或联合多靶点药物治疗。对于已采取最优化非侵入性治疗仍合并严重运动并发症的PD患者，可考虑选择设备辅助疗法调整左旋多巴的给药剂量和模式，最常用的方法是不增加左旋多巴每日服药总剂量情况下，增加全天服药频率，缩短服药间隔。对清晨症状波动的患者，睡前服用左旋多巴控释片是合理选择。这些方法在早期常常有效。但随着疾病进
8、展，晚期小剂量高频次的服药方式常常不能充分缓解剂末恶化，提高左旋多巴的总剂量可能对减少剂末现象有益，但可能会导致异动症的出现或加重。联合多靶点药物治疗，如果单用左旋多巴制剂类药物对PD患者症状控制欠佳,此时需要联合多靶点药物治疗。最常用的药物包括长半衰期的DAs.儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（Catechol-Omethyltransferaseinhibitors,COMT-I）和MAOB-Io其中，非麦角类DAS能有效缩短关期时间。若已用一种DAs而疗效减退可尝试换用另一种DAso这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜DR的脉冲样刺激，从而延缓疗效减退的出现。需要注意的是，CoMT-I添
9、加治疗的起始可能会增加异动症的发生,建议减少20%30%的左旋多巴剂量。2020年在国外上市的奥匹卡朋是一种作用于外周的COMT-I,具有极高的结合亲和力，可明显改善PD患者剂末恶化症状，且不增加异动症的发生12。早期联合MAOB-I也是不错的选择。晨起选用司来吉兰，可增加脑内DA活性，延长脑内DA的活性半衰期，且能抑制神经毒性自由基的形成，但由于其代谢产物含左旋甲基苯丙胺及左旋苯丙胺，服药早期可引起意识混沌、精神症状、失眠以及异动症，宜从小剂量起始。雷沙吉兰是另一种MAOBIz可减少8%14%的关期时间。有研究将雷沙吉兰与恩他卡朋对比，发现雷沙吉兰能显著减少关期时间和症状波动的程度，和恩他卡
10、朋疗效相似口2若PD患者反复发生剂末恶化，且对上述药物效果欠佳，可尝试加用金刚烷胺或抗胆碱能药物（可用于年轻患者，老年人慎用），有可能减轻症状，但缺少高级别的临床证据。3.1.2 开关现象开关现象与左旋多巴有效血药浓度周期性变化无关,处理较为困难。常见表现有突然关、不规则关以及超级关二可以加用或换用DAs,尽可能减少左旋多巴的剂量。关期严重的患者可选择皮下注射DAs（如阿扑吗啡）或口服左旋多巴水溶剂或泡腾剂，吸入型左旋多巴也可以尝试，能使患者迅速回到开期。为了缓解阿扑吗啡引起的恶心呕吐等胃肠道反应，可同时服用外周多巴胺拮抗剂多潘立酮或曲美节胺。控制蛋白质的总摄入量，并合理分配其摄入时间，可有望
11、减少进食相关的开关现象。此外，抗癫痫药物沙芬酰胺可增加DA合成，且对单胺氧化酶活性和谷氨酸释放有双重抑制作用，作为辅助用药可减少关期时间，延长无异动症的开期时间13。临床试验发现抗癫痫药嘤尼沙胺（50mg/d）和腺首A2A拮抗剂伊曲茶碱可有效减少关期时间，但有增加开期异动的可能性口4-15。左旋多巴乙酯为左旋多巴的前体，能够快速溶解，有望迅速缓解症状波动，特别是改善关期症状。3.1.3 开期延迟和夜间疗效减退伴随症状波动的患者有时在清晨服第一顿药时出现开期延迟，可能与药物有效血浆浓度尚未达到起效的阈值以及DR处于低亲和力状态有关。可以尝试选用左旋多巴泡腾剂型或水溶剂型，或增加晨起左旋多巴剂量以
12、尽快提升血浆左旋多巴水平。此外,左旋多巴仅在近段小肠特别是十二指肠通过大分子中性氨基酸转换系统被吸收利用，以白天（即早餐和午餐）限制蛋白摄入而晚上适当摄入优质蛋白饮食为原则，低蛋白和蛋白质再分配饮食原则可能对合并开期延迟的PD患者有一定的改善作用。对部分夜间疗效减退的患者，可尝试增加下午和晚上的左旋多巴剂量，如仍无效，可联合使用左旋多巴控释片或联合多靶点药物。3.1.4 冻结现象冻结现象常表现为发作性短暂的行走启动困难，多见于晚期PD患者。步态障碍和非震颤起病为危险因素。区别关期冻结和开期冻结在临床中非常重要。关期冻结是PD患者的特征表现，常伴其他PD症状，治疗方式以阻止患者进入关期最为有效。
13、开期冻结具体机制仍然未知，MAoB-I可能减少PD患者的冻结现象，却不能缓解已发生冻结现象的严重程度，加用DAs不能获益，减少左旋多巴可能有效。推荐应用有节律的视听觉刺激，如斑马线、打节拍或活动平板训练，能缓解起步犹豫。脑深部电刺激术(deepbrainstimulationzDBS)手术对左旋多巴敏感者的步态异常和冻结步态有效，特别是关期的冻结步态，常以脚桥核和丘脑底核为靶点。3.2 异动症随着PD病程的不断进展，其治疗窗变得越来越窄，异动症的阈值逐渐降低而PD开期的阈值不断升高。在这个阶段，患者面临的常见问题是在药效开期罹患令人痛苦的异动症,而在药效关期伴随PD症状复现而带来的失能。此时，
14、在尽量缩短关期时间和避免诱发异动症之间寻找一个平衡点就非常重要。其中，最有效且较一致的方法就是减少DA能药物的剂量，但这常常导致PD运动症状的控制减弱。因此，选择一个既能较好改善PD运动症状又不引起异动症的治疗方案也就显彳导格外重要。3.2.1 剂峰异动症剂峰异动症是异动症中最常见的类型，与左旋多巴剂量过高有关。常表现为舞蹈样运动和肌张力障碍。轻度异动无需处理,若影响到患者的日常生活则需积极处理。最常用的方法是适量减少每次左旋多巴的剂量，增加服药频率，或者将左旋多巴控释片更换为标准片以减少其血药浓度蓄积；如为多药联合治疗，首先停用CoMT-I,可缓解剂峰异动且较少影响运动症状的控制；金刚烷胺是
15、唯一有证据能够有效拮抗异动症的药物，这与金刚烷胺低亲和力、非选择性谷氨酸盐离子型受体拮抗作用相关，但要注意其潜在精神症状（如视幻觉）和认知功能损害的副反应16-17。如上述治疗调整后患者异动症仍较明显，可以尝试联合使用非经典抗精神病药氯氮平，其对多巴胺D4R和5-羟色胺（5-HT）2A受体有高亲和力，能有效减轻左旋多巴诱发的异动症，同时增加不伴异动症的开期时间18o止匕外，也可以联合其他可能具有抗异动作用的药物。沙立佐坦（Sarizotan）是一种5-HT1A受体激动剂和D3R/D4R拮抗剂，可能作为一种新型的抗异动药。左乙拉西坦可作用于突触囊泡糖蛋白2A,有研究发现其可能减少开期异动时间。其
16、他可能减轻异动症的药物有氟西汀、Fipamezole（选择性2肾上腺受体拮抗剂1米氮平和丁螺环酮等，但临床疗效尚不肯定。如反复调整药物治疗后患者异动症仍较明显，可考虑手术治疗，主流手术方法是DBS手术19。DBS手术具有非破坏性、可控性、可调性、可同期进行双侧电极植入、副反应和并发症少等优点，已成为PD外科治疗的主流。常用的刺激靶点包括苍白球内侧部（internalsegmentoftheglobuspallidus,GPi）和丘脑底核（subthalamicnucleus,STN研究发现,STNDBS较GPiDBS在改善症状波动和减少多巴胺能药物剂量方面更具优势，GPi比STN的抗异动症效果
17、更好，但会加重PD患者的抑郁情绪。因此，GPiDBS可能更适用于那些伴有认知或行为障碍的患者,而双侧STNDBS可能更适用于那些以减少左旋多巴剂量为主要目的患者20o需要注意的是，DBS虽然可以明显改善运动并发症，但并不能根治疾病，术后仍需服用药物。3.2.2 双相异动症包括剂初异动症和剂末肌张力障碍，表现为肌张力障碍、舞蹈样运动，或者两种形式的混合，在左旋多巴血浆水平上升或下降时出现，可能与两种以上DR超敏有关，腿部是最容易出现双相异动的部位。将左旋多巴控释剂换为标准片，最好换用水溶剂或泡腾剂，可以有效缓解剂初异动症。剂末异动症多在最后一次药物疗效减退后发生。此时，左旋多巴血浆浓度通常较低，
18、增加左旋多巴类剂量并增加服药次数可能有一定效果，但容易引起剂峰异动症。加用长半衰期的DAs或COMT-I可以缓解剂末肌张力障碍，也有助于改善剂初异动症。STN-DBS能够显著改善患者的双相异动发作。3.2.3 关期肌张力障碍和关期痛性痉挛与左旋多巴过量无关，患者常伴有足趾或足的痛性肌痉挛，最常发生于清晨左旋多巴血浆水平偏低时。清晨肌张力障碍是关期肌张力障碍最常见的表现形式。提高患者清晨DA能药物浓度可能有效，如睡前加用左旋多巴控释片、长效DAs或起床前服用左旋多巴水溶型或速释型，以加快提升左旋多巴血药浓度。巴氯芬对降低肌张力可能有用，肉毒杆菌毒素局部注射对痉挛性疼痛有一定效果。3.2.4 症状
19、波动和异动症并存在晚期PD患者中，症状波动和异动症可同时出现。突然关和剂量失效使关期与异动症并存的现象使晚期PD患者的表现更加复杂。对这部分患者，选用左旋多巴标准片无效，控释片更差，因为控释片具有不稳定的药代动力学特性。治疗上主要选择长半衰期的DAs,减少左旋多巴用量，可取得一定的疗效。此外，选用稳定且没有严重峰、谷波动的小剂量左旋多巴水溶剂或泡腾剂能增加总的开期时间，对同时伴有症状波动和异动症的患者特别有效。对上述方法治疗效果欠佳的患者，可采用设备辅助疗法。4、小结中晚期PD,尤其是晚期PD的临床表现极其复杂，其中有疾病本身的进展，也有药物副反应或运动并发症的因素参与其中，使治疗变得极具挑战性。因此，预防运动并发症显得格外重要。选择联合用药并尽量维持小剂量左旋多巴，减少其对DR的非生理性“脉冲样刺激，可以减少或延缓运动并发症的发生。临床工作中及时、准确识别运动并发症的类型是有效干预的前提。提供治疗方案前，应帮助和指导运动并发症的患者建立个人日记，详细记录其运动并发症的出现时间和形式、服用药物的种类、时间、剂量和频率等，以便对运动并发症的类型和原因作出快速准确的判断，在改善症状和减轻或消除运动并发症中寻找平衡点，为患者制定适宜的个体化方案。参考文献（略）
