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1、2024肝胆肿瘤新辅助治疗的模式及方案选择摘要随着针对不可切除肝胆肿瘤的转化治疗取得显著的成果，推进了肝胆肿瘤新辅助治疗的临床探索。初步研究表明：术前肝动脉灌注化疗、化疗、靶免等治疗能为可根治性切除同时合并高危复发因素的肝胆肿瘤带来显著生存获益，但仍缺乏高级别循证医学证据支持。对于病人的筛选需慎重，在治疗前需要经过多学科诊疗团队的全面评估。疾病控制率是选择治疗方案时重点考虑的因素，同时也要考虑新辅助治疗方案的不良反应导致的免疫毒性和手术退出风险。新辅助治疗的周期T殳不超过3个月，达到目的后应尽早手术，以免错失手术时机。对于新辅助治疗后辅助治疗当前仍存在诸多争议，而探索肝胆肿瘤新辅助治疗方案的疗
2、效预测因素是提高新辅助治疗成功率的关键。肝胆恶性M瘤是我国常见的消化系统肿瘤,包括肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,HCC),肝内胆管癌(MtrahepaticCholangiocarcinoma,ICC),肝门部胆管癌(hilarCholangiocarcinoma,HCCA),远端胆管癌(distalCholangiocarcinoma,DCC),月旦囊癌(gallbladdercarcinoma,GBC)等疾病。手术切除及肝脏移植是早期肝胆恶性肿瘤的首选治疗方式。术后高复发率是制约总生存率的主要问题。越来越多研究表明新辅助治疗在降低可切除肝胆肿瘤术后复发率方面可能
3、具有重要作用。由于当前缺乏关于肝胆恶性肿瘤新辅助治疗的前瞻性对照研究，因此，笔者通过结合自身经验和现有文献，从肝胆肿瘤新辅助治疗的病人筛选、治疗模式与方案选择、不良反应监测与防治、手术时机及术后治疗等方面进行归纳与探讨,希望为肝胆恶性M瘤新辅助治疗提供诊治思路。1 新辅助治疗与转化治疗随着分子靶向药物和免疫治疗的发展进步，系统治疗为进展期肿瘤病人带来新希望。新辅助治疗和转化治疗的目标都是为达到更好的外科手术结局，延长无复发生存期和总生存期，提高生存质量。目前国内关于新辅助治疗定义是：对于外科技术上可切除的肿瘤，同时具有高危复发因素，在术前先进行系统治疗或局部治疗等，以减小瘤体使肿瘤降期，及早控
4、制不可见微小病灶，或增加手术切缘，从而降彳氐术后复发率1L广义上的新辅助治疗包括对于可切除肿瘤病人和符合肝移植指征病人的术前治疗，同时还包括对于不可切除肿瘤病人的转化治疗以及不符合肝移植指征病人的降期治疗。狭义来讲，新辅助治疗仅针对具有高危复发因素并且可以接受外科手术的病人。转化治疗是通过对初始不可切除病人进行一系列综合治疗,使不可切除的肿瘤转化为可切除的肿瘤；使姑息性手术转化为RO根治性切除。新辅助治疗与转化治疗均属于术前治疗范畴，但侧重点不同，主要差异在于初诊时可切除性的评估，但是新辅助和转化的目的相同，因此，当前二者概念差异也逐渐淡化。近年来，HCC转化治疗领域取得了一定的研究突破，其转
5、化治疗方案已达成基本共识，但是对于胆道恶性肿瘤(biliarytractcarcinoma,BTC),新辅助治疗在临床实践中的使用并不常见，主要是因为BTC对药物治疗的反应不佳，一旦手术（包括广泛的肝切除术）能够赋予肿瘤根治性（RO切除），它仍然被认为是最好的治疗方法。因此，当前国内外关于BTC的新辅助治疗以不可切除肿瘤的转化研究为主，笔者对于这一部分新辅助治疗不作过多概念上的区分。2 病人筛选术前对于新辅助治疗可行性评估也应引起重视。如果新辅助治疗后再行手术治疗的获益大于直接手术，则应该先行新辅助治疗；如果新辅助治疗后再行手术治疗与直接手术的获益相似，直接手术即可。在新辅助治疗人群的选择上，
6、主要依据对于肿瘤术后复发风险评估。可切除肝胆肿瘤的高危复发因素包括肉眼或微血管侵犯、多个肿瘤、卫星结节、淋巴结转移。2.1 HCC新辅助治疗病人筛选众所周知,实施HCC术前新辅助治疗的主要目的是减低围手术期风险及术后复发率，以期改善病人的总体预后。而根据目前业界主流观点，适合HCC新辅助治疗的病人应该为：对于初始可行根治性切除中国肝癌分期（CNLC）IaI11a期/巴塞罗那分期（BCLC）A期或超出BCLC标准但可切除）,同时存在术后高危复发因素的病人，在手术前均可考虑行新辅助治疗20但是目前早期HCC病人接受新辅助治疗能否获益尚无明确的证据支持，并且不同分期联合不同高危因素的病人从新辅助治疗
7、获益的情况也不明确，未来仍需更多高质量的RCT研究提供循证医学证据。笔者建议在筛选病人首先经过多学科诊疗团队进行术前充分评估，在一致认为病人具有术后高危复发的风险才实施新辅助治疗。2.2 胆道恶性肿瘤新辅助治疗病人筛选胆囊癌的治疗效果差,主要原因是就诊时绝大多数病人为进展期，根治性切除率不高。为了提高GBC的RO切除率,新辅助治疗无疑是将部分局部进展期GBC病人降期很好的选择，为改善整体预后发挥重要作用。GBC新辅助治疗人群的选择:(1)局部进展期GBC侵犯肝脏和(或)淋巴结转移1(2)周围组织浸润粘连明显单纯手术切除有困难的病人。(3)对于意外GBC病人，胆囊切除术后诊断GBC且胆囊管淋巴结
8、阳性拟行二次手术者。HCCA新辅助治疗人群的选择：(1)肝内病灶面积大，R1切除风险增加。(2)肝内病灶及淋巴结转移，手术可切除。ICC目前没有明确的新辅助治疗选择标准，遵循病灶直径大临界可切除，淋巴结阳性即可。关于DCC新辅助治疗未见报道。3 新辅助治疗的主要模式与方案选择近年来，新辅助治疗模式呈现多样化发展，包括靶向治疗、免疫治疗、化疗、介入治疗、放疗等，以及新近发展但应用较少的光治疗、选择性内放疗忆90微球等。联合治疗在当前新辅助治疗中占有重要地位。3.1 HCC新辅助治疗方案选择及依据3.1.1 靶向治疗索拉非尼是最早用于HCC治疗的靶向药物，近年来仑伐替尼、多纳非尼等药物应用于进展期
9、HCC均取得了阳性结果，但靶向治疗作为HCC新辅助治疗的探索才刚刚起步，且目前研究显示单一药物治疗HCC的客观缓解率(objectiveresponseratezORR)获益相当有限，比如索拉非尼单药治疗ORR只有3.3%,仑伐替尼18.8%,瑞戈非尼6.5%,而根据REFLECT研究显示单用仑伐替尼后疾病控制率(diseasecontrolrate,DCR)73.8%,单用索拉非尼则为50%o3.1.2 免疫治疗免疫治疗是新兴的肿瘤治疗方法，其中免疫检查点抑制剂在HCC新辅助治疗中显示出巨大的应用前景。术前使用程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)单克隆抗药物,使T淋巴细胞有更多机会被肿瘤细胞上
10、的抗原激活，这些T淋巴细胞在术后仍然能发挥作用清除残留肿瘤细胞，可诱导更广泛的免疫应答，带来生存获益。虽然免疫检查点抑制剂治疗及联合治疗成果丰硕，但是对于新辅助治疗缺乏随机对照的m期临床试验进一步证实，缺乏统一的、标准化的治疗方案，仍需不断深入探索。笔者中心对于肝胆恶性肿瘤术前新辅助治疗的研究尚在探索阶段。其中一项关于PD-1抑制剂用于可切除原发性HCC新辅助及辅助治疗的研究，目前已有6例病人进入随访期，疗效显著且安全性可控。另夕L项由笔者中心主持的卡杜尼利单抗(抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体)用于可切除HCC的新辅助序贯辅助治疗对比术后辅助治疗的多中心前瞻性II期研究正在进行中。3.1
11、.3 新辅助化疗F0LF0X4方案在我国被批准用于一线治疗不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移性HCC1HCC新辅助化疗当前并未有相关研究3oF0LF0X4方案可作为HCC新辅助化疗的参考。3.1.4 介入治疗早期关于全身和肝动脉化疗或化疗栓塞的研究，被证实对HCC切除后的总体或无病生存期无改善4o一项对可切除HCC行术前经导管动脉化疗栓塞(transcatheterarterialChemoembolization,TACE)新辅助治疗的系统评价,结局证实没有改善无疾病生存期(disease-freesurvivalzDFS)50另一项Meta分析的亚组分析表明，肝切除术联合和不联合术前
12、TACE组之间的总生存期(overallSUrViVaI,0S)和DFS差异无统计学意义60国内学者对肝动脉灌注化疗(hepaticarteryinfusionchemotherapy,HAIC)进行创新性改革，将以奥沙利粕为基础的FOLFOX方案应用于HCC的灌注化疗中，显著提高肿瘤反应率和病人生存率，当前在新辅助治疗领域也取得一定进展7o与对照组相比，新辅助HAIC治疗1、3、5年DFS和OS显著改善。新辅助HAIC降低了高危复发风险HCC病人的复发率,并提高了生存率。介入治疗的发展日新月异，当前在多学科综合治疗模式下介入治疗发挥着重要作用。关于新辅助介入治疗对于肝胆恶性肿瘤的研究,未来还
13、需更充分的前瞻性、多中心大样本随机对照研究进一步评估。3.1.5 新辅助放疗在一项比较新辅助三维适形放疗(RT)后进行肝切除术与单独肝切除术在HCC和门静脉肿癌栓病人中的生存结局的试验中证实，与单独手术相比，新辅助放疗显著降低了HCC相关病死率和复发率80对于可切除的HCC和门静脉癌栓病人，新辅助放疗提供的术后生存结局明显优于单独手术。3.1.6 多重联合治疗靶向药物联合免疫治疗是近期研究焦点。尽管尚无用于可切除性HCC的新辅助治疗的高级别证据，但是诸多联合方案在延长晚期不可切除性HCC病人的总生存期和无进展生存期的同时，都取得了不错的ORR,为新辅助治疗提供了线索，但这些方案能否成功应用于H
14、CC的新辅助治疗，尚需进一步大规模临床研究的验证2o新辅助治疗常采用实体瘤反应评价标准(responseevaluationcriteriainsolidtumors,RECIST)9z短期终点包括ORR、DCR,对于新辅助治疗后接受手术的病人使用病理学完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)或显著病理学缓解(majorpathologicalresponse,MPR)作为替代终点。但是在接受免疫治疗的病人中观察到了新的治疗响应情况，包括肿瘤负荷增加，随后出现缓解，这种现象被称为假性进展二影像学评估方面，相匕瞰传统的RECISTv1.1标准，HCC更适合使用修改
15、版RECIST(mRECIST)标准来评估肝脏病灶对治疗的反应。免疫治疗可考虑使用irRECIST或iRECIST作为次要终点对影像学响应进行评价。目前HCC术前新辅助治疗缺乏统一、标准化治疗方案。但是从目前已有的研究数据显示，靶向联合免疫治疗相较于靶向、免疫单药在HCC新辅助治疗中更具优势。另外，现有新辅助治疗研究的主要研究终点大多采用MPR或无复发生存期(recurrencefreesurvivalzRFS)等短期指标，缺乏长期生存指标，这也有待后续更多长期生存数据进行分析。HCC新辅助治疗目前尚未获得众多同行的一致认可,最大的原因就是在新辅助治疗的过程，若病情失控快速进展，则原本可手术切
16、除的肿瘤延误成不可切除，病人及家属可能会难以理解和接受，造成医疗纠纷可能性大，因此，笔者认为疾病控制率是选择方案时最重要的考量因素，将新辅助过程中肿瘤进展的可能性降至最低。3.2 胆道肿瘤新辅助治疗方案选择及依据胆道恶性肿瘤术前新辅助治疗，不仅有可能改善RO切除率，也可以很好的预测治疗反应，指导术后辅助治疗。3.2.1 靶向治疗培美替尼治疗的FGFR2融合或重排晚期胆道肿瘤病人，近一半病人病情未进展10,因其对化疗失败的胆道恶性肿瘤显示出良好效果，成为美国食品药品监督管理局批准首个用于治疗胆管癌的靶向药物。其他几种相对有效的FGFR2抑制剂正在临床试验中使用110对人类GBC组织的分析表明,其
17、中1/3存在MAPK和mTOR信号通路失调，MAPK和mTOR抑制剂联合疗法抑制了人GBC细胞体外增殖和体内异种移植肿瘤生长12由于突变检出率很低，培美替尼作为胆道肿瘤的新辅助治疗方案的作用非常有限。3.2.2 免疫治疗对于胆道恶性中瘤包括GBC和胆管癌的一项研究结果显示：帕博W朱单抗的ORR为40.9%,病人中位无进展生存时间和总体生存时间分别为4.2个月和24.3个月而纳武利尤单抗也有类似效果。纳武单抗联合吉西他滨和顺粕能在治疗胆道恶性肿瘤取得37%的ORR,病人中位DFS和OS分别为4.2个月和15.4个月。虽然ICIs治疗及联合治疗成果丰硕，但是对于新辅助治疗缺乏随机对照的3期临床试验
18、进一步证实，缺乏统一的、标准化的治疗方案，仍需不断深入探索。3.2.3 新辅助化疗胆道恶性肿瘤新辅助化疗目前尚无标准方案推荐，关于胆道肿瘤的新辅助治疗多参考晚期胆道肿瘤的治疗一线方案：吉西他滨+顺粕，而且一部分研究结局良好。一篇系统综述纳入了多篇近年来发表的GBC新辅助治疗研究，证实没有足够的数据支持新辅助化疗或辅助化疗在晚期GBC中的常规使用13o因为对于局部晚期的胆道恶性肿瘤没有明确判定标准，病例的选择很艰难，这些都将影响治疗结局。对于不可切除胆道肿瘤，通过系统化疗序贯手术治疗，有望延长病人的生存时间1403.2.4 介入治疗TACE在局部晚期不可切除的ICC病人中的反应率要低于肝动脉内灌
19、注化疗和选择性体内放射治疗(selectiveinternalradiationtherapy,SIRT)z这可能与ICC的乏血管性有关，因此，关于TACE在胆管癌的新辅助治疗报道少见。在一项HAIC联合化疗治疗ICC的研究中，联合组总生存期比单独接受系统化疗组总生存期更长，且联合组有部分病例转换后手术RO切除151介入治疗的发展日新月异，当前在多学科综合治疗模式下介入治疗发挥着重要作用。关于新辅助介入治疗对于肝胆恶性肿瘤的研究，未来还需更充分的前瞻性、多中心大样本随机对照研究进一步评估。3.2.5 新辅助放疗在一项关于胆道恶性肿瘤新辅助放化疗的研究中,60%的病人接受了胰十二指肠切除术，32
20、%的病人因胆管癌或GBC接受了半肝切除术,96%的病人实现了RO切除术，16%的病人发生了病理性淋巴结转移。32%的病人出现中度或显著的组织学改变。该研究证实新辅助治疗是可行的，有望通过控制区域扩展来提高生存率16o在一项回顾性研究中分析发现，化疗联合放疗技术可以作为新辅助治疗选择,接受和未接受新辅助治疗的病人的3年RFS分别为78%和58%(P=0.0263),新辅助治疗改善了OS17o局部进展期胆道肿瘤可尝试行术前新辅助放化疗，达到降低分期提高手术切除率的目的。但还需更多高质量循证医学证据验证。4 不良反应监测与防治众所周知，免疫检查点抑制剂主要是通过减弱肿瘤细胞对免疫细胞识别的抑制作用，
21、从而增加机体对肿瘤的免疫攻击及削弱肿瘤的免疫逃逸，在激活机体免疫功能的同时，也会带来免疫相关不良反应(immunerelatedadverseeventJrAE),往往叠加肝病背景，导致不良反应变得错综复杂，值得警惕留心、仔细甄别。目前临床上很多医生对免疫相关不良反应认识不够，包括免疫性肠炎、免疫性心肌炎、免疫性肝炎、免疫性肺炎、免疫相关性内分泌不良反应等。目前学界对于免疫相关不良反应评估尚无统一标准，因此，笔者建议，若是基于免疫治疗的新辅助治疗，采用以多学科诊疗团队的治疗与随访模式，早期识别irAE,给予积极处理，维持病人的依从性。参考以往的研究，靶向治疗的不良反应主要有高血压、蛋白尿、出血
22、和手足综合征等。医生应该时刻意识到靶向药物不良反应的多样性和严重性，并同时让病人也做好心理准备，注意用药细节，及时发现、处理，更好地保障新辅助治疗顺利进行。若出现严重不良反应，需停用或永久性停止治疗。临床上免疫联合靶向治疗的不良反应谱更复杂，如何区分免疫治疗相关还是靶向治疗相关不良反应相对困难，但总体上主要不良反应类型无明显变化。介入相关的不良反应包括导管堵塞、脱落移位、导管相关感染、化疗相关不良反应等，则按常规原则处理。不良事件性质和严重程度的评价标准遵照美国国家癌症研究所的常见毒性反应标准NCI-CTCAE4.01进行。5 手术时机的选择当前，关于新辅助治疗手术时机选择把握一个重要原则，争
23、取达到治疗目的后尽快手术。未来还需要开发敏感度更强、特异度更高的生物标记物，以早于影像学提前预测进展,从而避免错过手术时机。5.1 HCC靶向联合免疫治疗方案可参考不可切除HCC转化治疗方案，治疗的周期一般推荐为1.53.0个月（最长不超过3个月），在手术前，靶向药物（仑伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼等）应停药12周以上，免疫药物PD-1抑制剂应停药24周以上，贝伐珠单抗应停药6周；如果行TACE或放疗，手术需在末次治疗4周后进行，争取达到治疗目的后尽快手术（无论病灶缩小与否）2l同样警惕耐药问题，若考虑出现耐药则不更换治疗方案，尽快手术治疗。HCC伴门静脉癌栓病人新辅助放疗也取得重大突破，放疗模
24、式以短程放疗为主，照射剂量仅18Gy,不增加手术并发症，显著改善病人预后。但对于最佳的术前放疗剂量、合适的手术介入时机尚没有定论。对于存在门静脉癌栓病例，与单独手术相比新辅助放疗和TACE都可以显著降低了HCC相关病死率和复发率8z18o笔者认为，应根据病变位置和病人一般情况以及肝功能储备进行个体化选择，新辅助介入或放疗并不增加手术切除的并发症及围手术期病死率，但需要考虑耐药问题，建议24周期，对于如何把握新辅助治疗后最合适的手术窗，仍是学界讨论的热点与难点，尚待后续高质量研究证据。5.2 胆道肿瘤当前并无相关研究或指南推荐胆道恶性肿瘤新辅助治疗后手术时机。对于影像学可测量的肿瘤，在化疗3/4
25、个周期后，可采用REClST协助判断治疗反应，评估手术时机。意外GBC再次手术时间应安排在48周内191此外,还可根据治疗后转移性淋巴结的应答率对手术时机作出判断。笔者认为在临床工作中，外科医生的临床经验对于手术时机的判断同样重要，依据影像学对治疗后肿瘤可切除性作出客观评估,与此同时，胆道肿瘤生物标记物变化也可作为重要参考指标。不同的新辅助治疗方案，药物作用机制和不良反应均可能影响手术时间的选择。原则上，病人接受新辅助治疗后各器官功能恢复良好即可，建议选择在新辅助治疗后48周行手术治疗较为安全。6 术后辅助治疗当前关于肝胆恶性肿瘤新辅助治疗术后治疗的研究相对少见，对于HCC围手术期治疗的研究可
26、提供一些参考。在一项关于可切除HCC围手术期治疗的11期临床研究中，给予纳武利尤单抗联合或不联合伊匹木单抗的新辅助治疗和相同方案的术后辅助治疗。纳武利尤单抗组估计的mPFS为9.4个月，纳掰忧单抗加伊匹木单抗组的mPFS为19.53个月20O笔者中心对于可切除HCC的研究，卡瑞利珠单抗使用6周期，包括了术前2周期及术后4周期。卡杜尼利单抗新辅助治疗2周期，辅助治疗2周期。现有小样本结果证实HCC新辅助-术后辅助治疗，病人预后较好。CSCO指南推荐口服卡培他滨半年为肝内外胆管癌及肌层浸润性胆囊癌病人术后标准辅助化疗方案。对于胆道恶性肿瘤，术后治疗仍可参考辅助治疗推荐方案210术后辅助治疗的应用与
27、否、方法和时长等尚无定论，缺乏循证学证据。笔者认为，可根据肿瘤情况进行相应辅助治疗，尤其在新辅助治疗后，成功行手术治疗，可通过对病理学反应的判断，对仍存在高危复发因素的病人继续给与辅助治疗，可能会使病人获益，但仍需大样本前瞻性对照研究进一步验证。7 存在的问题及展望新辅助治疗给肝胆恶性肿瘤的治疗带来了曙光，多种治疗模式的应用降低了术后复发率，改善了生存期，但目前仍然有一些问题亟待解决。（1）新辅助治疗病例的选择，手术切除获益的判断。（2）治疗模式多种多样，如何选择合适的方案。（3）靶免药物治疗耐药问题普遍存在，有效率不高。（4）如病情进展，临界可切除转变为不可切除如何处理。（5）新辅助治疗效果
28、的判断，治疗终点的选择。（6）对新辅助治疗后手术技术难度的影响。(7)新辅助治疗手术后，术后辅助治疗的必要性及选择。当前肝胆恶性肿瘤根治性切除的新辅助治疗尚缺乏高级别证据支持，但鉴于高复发率、临界可手术病例数量多等特点，有必要采取新的策略来提高疗效，新辅助治疗可能会给肝胆恶，的中瘤的诊治带来新的期望,实现长期生存是新辅助治疗最终的目标，因此，多种治疗模式在不断探索。虽然新辅助治疗可能会增加可切除性和生存率，但存在对手术切除延迟和疾病进展的担忧。未来仍需更多高质量的RCT研究提供循证医学证据，也亟需更加科学的多学科指导下的评价标准评估肝胆恶性肿瘤的新辅助治疗，为病人制定合理的个体化治疗方案，提高
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