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1、2024肿瘤相关性肌肉减少症摘要:肿瘤患者由于疾病引起进食不足、高代谢状态,进而引起骨骼肌蛋白质加速分解和蛋白质合成不足,这种肌肉减少症,称为肿瘤相关性肌肉减少症。肌肉减少症具有降低临床疗效、影响精神状况以及增加患者住院费用等危害。重视肿瘤相关性肌肉减少症的核心是对肿瘤患者的肌肉减少症进行筛查、诊断和干预,进而提高临床疗效,缩短住院时间。简易五项评分问卷作为筛查工具,结合计算机断层扫描、磁共振成像或双能X线吸收法等诊断技术,便于及早发现肿瘤患者的肌肉减少症问题。干预手段主要包括营养干预、运动干预和综合干预。其中,营养干预的内容主要包括补充蛋白质、-3多不饱和脂肪酸、维生素D等。希望临床上更多的
2、肿瘤相关医务人员以及患者提高对肿瘤相关肌肉减少症的认识、深入进行相关基础研究以及完善精准营养干预措施,从而降低肿瘤患者肌肉减少症的发病风险,从而帮助更多的肿瘤患者。肌肉减少症(SarCOPen最早由Rosenberg于1989年提出,起初用于描述随年龄增长而引起的骨骼肌质量及力量降低,机体活动功能下降,导致跌倒、残疾等不良事件为特征的一种身体疾病状态1。2018年欧洲老年人肌肉减少症工作(EUrOPeanWorkingGrouponSarcopeniainOlderPeople,EWGSoP)召开会议更新了肌肉减少症的定义和诊断标准,认为肌肉减少症是一种增加跌倒、骨折、身体残疾、死亡等不良预后
3、风险的进行性、全身性骨骼肌疾病2。肿瘤患者因处于高分解、低合成状态,导致其肌肉减少症发生率高于其他人群,这种与肿瘤相关的肌肉减少症称为肿瘤相关性肌肉减少症。它不仅与化疗、放疗的不良反应以及术后并发症相关,更严重影响患者的生存质量。因此,重视肿瘤患者的肌肉减少症,对于患者的治疗和康复具有重要作用。1肿瘤相关，性肌肉减少症的定义中国抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会将肌肉减少症分为生理性和病理性两种类型。其中,病理性肌肉减少症可能由良性疾病或恶性中瘤所致,与后者相关的肌肉减少症称为肿瘤相关性肌肉减少症。肿瘤相关性肌肉减少症与肿瘤恶液质存在关联。PetersonSJ等3关于肌肉减少症和恶液质区别的
4、文章指出,肌肉减少症和恶液质肌肉萎缩的发生有着不同的发病机制。肌肉减少症是由于年龄相关的内分泌信号下降和蛋白质摄入不足引起的肌肉损失。老年个体在肿瘤诊断时可能出现肌肉减少症,而恶液质中的肌肉萎缩则是由于炎症和氧化应激引起的,并可导致肌肉和脂肪组织损失。近期研究认为即使肿瘤患者未达到恶液质状态,也可能伴随着肌肉减少的发生。2022年中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会肿瘤相关性肌肉减少症临床诊断与治疗指南当中指出,肿瘤相关性肌肉减少症应包含肿瘤恶液质,但与恶液质不同的是,肿瘤相关性肌肉减少症患者可能不存在厌食,且同时存在骨骼肌减少和脂肪增加。因此,临床上当肿瘤患者出现体重不下降乃至增加的情况时,应考虑
5、可能患有肌肉减少症的同时伴随体脂肪的增加。2肿瘤相关性肌肉减少症的流行病学肌肉减少症在成人肿瘤患者中非常普遍,2018年PamoukdjianF等5利用大样本估计了不同肿瘤类型、不同肿瘤分期和不同治疗方式中肌肉减少症的总体患病率为38.6%2023年的一项meta分析表明:肿瘤患者中在治疗前肌肉减少症的总患病率为38.0%o而根据不同情况患病率会存在较大差异，根据不同的肿瘤部位,患病率从24.0%（胃癌）到79.0%（小细胞肺癌）;根据肿瘤扩散情况,患病率从39.0%（局部）到46.0%（转移）;根据治疗方式,在治疗前肌肉减少症的患病率从33.0%（手术）到68%（肝细胞癌动脉内灌注治疗）6。
6、一项纳入240例接受根治性胃癌手术患者的研究显示,肌肉减少症患者占28.8%7o而一项对肺癌的研究显示,肌肉减少症在肺癌患者中的发病率达42%52%8-90目前,对于结直肠癌的研究大多在手术前期,术前肌肉减少症的发病率为15%25%10-11o然而,关于我国肿瘤相关性肌肉减少症的患病情况的研究仍然较少。3肿瘤相关性肌肉减少症可能发病机制肿瘤相关性肌肉减少症的发病机制一方面包括线粒体异常。有相关动物实验表明,荷瘤小鼠线粒体中ATP合成减少并且存在解偶联现象12,进而诱发肌肉减少症。异常线粒体产生会产生大量的活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)破坏骨骼肌纤维中线粒体的稳定性
7、,下调与线粒体生物发生的相关途径,促进肌肉减少症的发生口3o除此之外,肿瘤相关性肌肉减少症的发生还与肿瘤治疗过程中的化疗以及某些靶向药物有关。顺粕、多柔比星和依托泊首会激活转录因子(nuclearfactor-genebinding,NF-KB),从而上调泛素和蛋白酶体，增加蛋白分解和炎症细胞因子白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)白细胞介素-6(interleukin-6zIL-6)和肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactorcTNF-继而增加E3连接酶,增加与泛素蛋白结合以促进蛋白分解,导致肌肉损失。TNF-a会加速分解代谢(蛋白质流失、胰岛素抵抗)、肌肉收缩功
8、能障碍,并破坏肌生成,导致肌肉无力。顺粕下调蛋白激酶B(AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)导致肌生成丧失。化疗诱导氧化应激增加肌肉中的ROS,还会增加肿瘤生长因子B(transforminggrowthfactor,TGF-),改变肌肉代谢平衡,使其向分解代谢方向发展。肌肉萎缩与ERK1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinases,p38MAPKS)的上调有关，而ERK1/2和p38MAPKs会损害AKT/mTOR通路,导致肌肉萎缩14。4肿瘤相关，性肌肉减少症的危害4.1 降低临
9、床疗效及增加治疗费用肿瘤患者由于患有肿瘤导致肌肉减少,出现体力下降而长期处于久坐、卧床状态。与此同时,疾病导致患者存在营养摄取、消化和吸收功能障碍,进一步会增加肿瘤患者的住院费用并且延长住院时间。由于营养不良引发的肌肉减少,导致肿瘤患者术后并发症的发生率和死亡率显著提高,极大影响患者生活质量、机体生理功能及治疗耐受性。有一项纳入330例肝门胆管癌患者的研究结果显示,合并肌肉减少症导致了肿瘤患者的住院时间的延长口5o肌肉减少症不仅与肿瘤患者术后结局不良有关,还与个人和社会经济负担增加有关。有一项纳入452例患者的研究表明,患者骨骼肌质量的减少与患者住院费用的增加相关。减少骨骼肌萎缩可以在医疗成本
10、增加和人口日益老龄化的时代降低医疗成本164.2 精神状况晚期肿瘤相关性肌肉减少症患者在临床治疗过程中,不仅存在恶心、食欲缺乏和疲劳等不良状况,还伴随着身体功能和生活自理能力下降。在肿瘤患者当中,与没有肌肉减少症的患者相比,肌肉减少症患者的生活质量更差押郁症状更严重175肿瘤相关，性肌肉减少症筛查诊断5.1 肿瘤相关性肌肉减少症筛查简易五项评分问卷(thesimplefive-itemquestionnaire,SARc-F)量表是肌肉减少症的第一个筛查工具。SARC-F问卷中包含5个内容:力量(Strength,S);行走(ASSiStanCeinwalking,A);起身(RiSefrom
11、achair,R);爬楼梯(Climbstairs,C);跌倒(FalIS,F)。总分4分为筛查阳性。SARC-F问卷具有很高的特异性和相对较好的总体诊断准确性,但其敏感性较低。与SARC-F问卷相比,修订后的肌肉减少症五项评分联合小腿围问卷(SARC-CaIF)在诊断性能上更为出色,具有更高的灵敏度和特异度,且AUC在0.7以上,因此SARC-CaIF被认为是肌肉减少症的最佳筛查工具18o5.2 肿瘤相关性肌肉减少症诊断目前肌肉减少症的诊断主要包括三方面内容,分别是肌肉质量、肌肉力量和身体功能的下降。检测方法包括直接肌肉检测和间接肌肉检测等,直接肌肉检测包括利用计算机断层扫描、磁共振成像(m
12、agneticresonanceimaging,MRl)或双能X线吸收测定法(dualenergyX-rayabsorptiometry,DXA)直接估计肌肉质量,利用握力、椅子测试、4米步速进行肌力和躯体功能检测等,间接肌肉检测包括生物标志物及生活质量评价等19-21o鉴于肌肉减少症复杂的病理生理学机制,从肌肉减少症发生的可能机制中已发现多种潜在的生物标志物,其合理应用可能有助于早期发现肿瘤相关性肌肉减少症,分析病情严重程度及预后与预测等方面做出正确的判断。有关诊断肿瘤相关性肌肉减少症的生物标志物主要包括微型核糖核酸(microRNA).C反应蛋白和肌内生物标志物等。microRNA,特别是
13、由骨骼肌产生的microRNA,可作为肿瘤相关性肌肉减少症诊断和表征的潜在快速的早期生物标志物22。microRNA参与细胞信号转导、分化、增殖等多个过程的调控,并介导炎症、衰老、肌肉萎缩等病理生理进程,在肌肉减少症的发展中起重要作用。microRNA-21可作为致癌基因促进肿瘤生长、侵袭以及转移。在许多血液系统和非血液系统恶性肿瘤中,microRNA-21的表达上调23。肺和胰腺肿瘤分泌的微囊泡中microRNA-21水平升高,并且其可诱导骨骼肌细胞凋亡24。C反应蛋白是一种急性期反应蛋白,不仅在急性炎症和组织损伤时升高,也会在恶液质和肌肉减少症患者中出现升高的情况25。IL-6水平与晚期肺
14、癌患者的生存率和瘦体重呈正相关26。此外,肿瘤恶液质患者中TNF-IL-1、白细胞介素-8(interieukin-8,IL-8)和白细胞介素-IO(interleukin-10,IL-10)水平升高,这些指标会的升高会导致患者自身能量消耗增加、食欲缺乏和肌肉萎缩27。此外,一些生物标志物可能不会释放到循环中,而是留在肌肉里。例如,在上消化道M瘤的恶液质患者的骨骼肌中B-三磷酸腺苗增加28。肌肉Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶11(calcium-CaM-dependentproteinkinase11zCaMKn)和免疫球蛋白样EGF样域酪氨酸激酶1(recombinanttyrosinek
15、inasewithimmunoglobulinlikeandEGFlikedomainsprotein1zTlEI)也与患者的体重减轻呈正相关29。然而生物标志物研究尚多处于研究阶段,肌肉减少症尚无有效的生物标志物标准,并且未在临床中进行应用。6肿瘤相关，性肌肉减少症的干预6.1 营养干预6.1.1 补充蛋白质肿瘤相关性肌肉减少症的主要营养干预方式是提高蛋白质的摄入量。据研究,富含亮氨酸的蛋白质发挥着重要作用,因为它们具有合成代谢特性。补充亮氨酸可使老年人的蛋白质合成率提高、体重和瘦体重增加。-羟基-甲基丁酸盐是一种亮氨酸代谢物,可增强mTOR信号通路导致蛋白质合成增加,降低泛素通路,蛋白质降
16、解减少,缓解肌肉减少症的症状。目前,肿瘤相关性肌肉减少症的蛋白质补充相关研究较少。有相关研究表明,补充亮氨酸可显著增加肌肉蛋白合成。蛋白质摄入时间在保持肌肉量方面也起着重要作用,把每天的蛋白质供给量平均分配到每餐当中可能更有利于保持肌肉量。6.1.2 -3多不饱和脂肪酸-3多不饱和脂肪酸(3-3polyunsaturatedfattyacids,u-3PUFAs)具有抗炎特性,可针对肌肉减少症发生的诱因慢性低度炎症。-3PUFAs对肌肉具有几种积极作用,如增加神经传导和肌肉激活、改善线粒体功能或增大肌纤维尺寸。先前的随机又寸照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)表
17、明,未卜充co3PUFAs可刺激老年人的肌肉蛋白质合成。当与抗阻训练相结合时,补充q3PUFAs可使抗阻训练提高肌肉功能和质量(每单位肌肉面积的力量)的效果增强30o有研究表明,补充3PUFAs对身体肌肉质量和力量整体上有积极影响31。6.1.3 增加维生素D摄入维生素D是一种脂溶性维生素,对骨骼、肾脏、肠道和肌肉功能至关重要。因为维生素D既控制钙的稳态又调节先天性和适应性免疫系统的反应,所以维生素D对细胞代谢和免疫力都有重要影响。维生素D与肌源性前体细胞的增殖和分化有关,对肌肉再生有促进作用。补充维生素D有助于减少或延缓与衰老相关的肌肉减少症和骨质疏松症,在可能涉及再生过程的情况下,应仔细评
18、估有肿瘤恶液质或其他慢性疾病患者的情况再采用维生素D治疗32。在足够的中波红斑效应紫外线(UltravioletradiationB,UV-B)暴露下,人类可以在皮肤中内源性合成维生素D3,但当今的生活方式往往使这种分子不能够通过该种途径合成,个体需要通过饮食或者服用药片来进行补充,以便在预防骨质疏松症、肌肉减少症、自身免疫性疾病以及不同类型的肿瘤获得最佳的临床疗效33。6.2 采取运动干预肿瘤患者由于疾病状态导致久坐、卧床、身体活动能力下降,进而引发肌肉减少症。运动训练是骨骼肌功能的有效调节剂。越来越多的证据表明,运动可有效防治肌肉减少症,医护人员应结合抗阻训练和有氧训练给患者制定包括时间、
19、强度和周期的详细运动计划。抗阻训练可增加肌肉质量和力量,刺激氧化能力提高全身代谢,改善患者肌肉功能。BeckweeD等34建议采用高强度抗阻训练方案以获得最大的力量增加,而低强度抗阻训练方案则足以引起力量的增加。有氧运动训练可增加线粒体活性35,增强肌肉质量和力量36。此外,在增加肌肉体积和力量方面中等负荷运动已被证明与传统力量训练一样有效,从而降低跌倒风险,改善患者康复效果。6.3 综合干预手段肌肉减少症的肿瘤患者常伴随发生营养不良。在运动和营养综合干预方案中,运动可增强外源性氨基酸对蛋白质合成的刺激作用,营养支持和运动与肌肉蛋白质合成存在密切联系。欧洲肠外肠内营养学会(EuropeanSo
20、cietyofCIinicaINutritionandMetabolism；ESPEN)肿瘤患者营养指南中指出,许多肿瘤患者由于身体活动和体能状态受损,通常伴随着肌肉质量的进一步损失,并且营养疗法可以通过与身体活动的协同作用来优化疗效,因此建议将营养和运动训练相结合37。7展望7.1 提高对肿瘤相关性肌肉减少症的认识随着人口老龄化的加剧,肌肉减少症的发病率逐步提升,合并肿瘤对人体造成的危害严重威胁人类健康。开展相关知识培训,做好肿瘤患者的营养筛查和评估,及时发现肿瘤相关性肌肉减少症,并给予有效干预,对于患者的长期生存具有深远意义。7.2 深入相关基础研究基础研究是医学进步的基础,通过科学的筛查
21、手段发现肿瘤患者的早期肌肉减少症,了解化疗和某些靶向药物导致肌肉减少症的发病机制,为肿瘤患者的临床疗效和疾病预后提供依据。但目前国内相较于其他国家相关研究较少,并且结论尚不一致。因此有必要对肿瘤相关性肌肉减少症开展进一步的研究工作,以便为科学合理评估患者肌肉减少症情况以及随后采取合理干预措施奠定基础38。7.3 精准营养干预精准营养摒弃不考虑特殊情况,用统一方案进行营养干预,按照不同类型将人群分为不同组别,制订更科学合理的饮食建议方案或营养干预策略39。精准营养建立于观察性研究、随机对照试验等多学科之上,根据不同人体特征实施营养策略,进而改善患者的临床治疗效果以及加快恢复进程。目前,我国有关肿瘤相关性肌肉减少症与人群营养的研究数量远少于欧美国家。未来仍需更多相关研究,为改善肿瘤相关性肌肉减少症提供精准营养干预方案。肿瘤相关性肌肉减少症的定义、诊断标准和治疗方法在过去几年中随着机制的发展而不断完善。然而,在目前的实践中,肿瘤相关性肌肉减少症在肿瘤患者中并未被常规识别或诊断。希望临床上有更多的医务人员关注肿瘤相关性肌肉减少症,了解其机制和诊断标准,在临床上实施更为有效的治疗策略,从而帮助更多的肿瘤患者。
