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1、2024远端肾小管酸中毒性尿结石肾小管酸中毒(RTA)自1936年首次报告以来，逐渐引起人们的重视。肾小管性酸中毒(RenalTubularACidOSiS,RTA)是一种以肾小管酸化功能障碍为主的综合征,具有高氯性代谢性酸中毒的特点。RTA多属常染色体显性遗传病,亦可继发于其他损害肾小管的疾病。过去认为RTA少见,但随着对该病病理生理的了解及各种检查手段的应用,有关RTA的报道日渐增多。肾小管酸中毒的特征是由近端肾小管再吸收碳酸氢盐障碍及、或远端肾小管排氢离子功能障碍，而致发生持续性代谢性酸中毒。按肾小管受损的部位可分为近端和远端肾小管酸中毒；按病因可分为原发性和继发性肾小管酸中毒；按是否合
2、并全身代谢性酸中毒可分为完全性与不完全性肾小管酸中毒。上世纪三十年代就有人注意到婴儿患双肾钙化与高氯性酸中毒有关,此后Lightwood证实了RTA可引起婴儿肾钙化。RTA引起肾结石形成的病例报道也随之增多。远端肾小管酸中毒性尿结石大多属为氐枸椽酸尿性含钙肾结石的范畴，其产生的结石成分主要为碳酸磷灰石。结石表现为双侧肾结石，X线下呈满天星状。RTA可导致肾钙化及肾结石形成,严重者可导致肾衰而死亡。因为RTA时，肾小球功能正常或损害较轻，为了维持体液中的阳离子和阴离子的对等，肾脏会代偿性大量地重吸收氯，导致血清氯浓度升高，形成高血氯性酸中毒，而阴离子间隙是正常的。一般认为RTA最少有4个类型，1
3、和2型常为遗传性；3型罕见，是1型和2型的混合型，4型为获得性。远端肾小管性酸中毒(distalrenaltubularacidosis),亦称经典型RTA(DRTA),由远端肾小管酸化功能障碍引起，主要表现为管腔与管周液间无法形成高H+梯度。远端肾小管酸化不同于近端肾小管,对HCO3-再吸收作用不同,在酸化过程中仅再吸收剩下的HCO3-形成1/3的可滴酸。其主要形式是泌H,使NH4+形成增多，最终将体内产生的酸排出体外。远端肾小管细胞的功能和形态可分2类：主细胞：与泌K+和再吸收Na+有关，对酸化过程不起直接作用。细胞(闰细胞，intercalatedcell):与泌H+有关，直接参与酸化过
4、程。该细胞泌H+依赖于H-ATP酶(即氢泵)与Na+无直接关系。细胞内有大量11型碳酸酊酶(CA)揩泌H+后产生的OH-与C02结合生成HCo3-通过管周C1-、HCo3-交换系统使HCO3-再吸收。远端肾小管泌氢大部分通过与氨形成NH4,NH4+主要在近端肾小管内由谷氨酸脱氨后生成，再与H+结合形成NH4+而泌入小管腔。在髓襟升支粗段可主动再吸收NH4+。远端肾小管主要通过H+泵，主动泌H+及管腔中NH3的跨膜浓度差被动弥散而使NH3浓度升高。NH3与H+结合形成NH4+,再与管腔中的强酸盐(如NaCkNa2SO4等)所解离的Na+交换，并结合为NH4CI、(NH4)2SO4等从尿中排出；N
5、a+进入细胞内，回收至血。从而达到泌H+、酸化尿及生成碳酸氢钠，使尿PH下降到4.55.5,比血PH低23个PH单位。皮质集合管是Na+与H+、K+交换的部位,其H+泵分泌速率受管腔中电位的影响。在醛固酮的作用下，小管液中Na+被再吸收,腔内形成负电位促使H+、K+沿电位差向管腔中分泌。髓质集合管无Na+再吸收，H+分泌是对抗电梯度进行的腔内呈正电位，其净HCo3-再吸收速率比皮质集合管大10倍。正常时，远端肾小管上皮细胞间紧密连接，分泌至管腔中的H+不易反漏。因而能维持肾小管腔与血液间陡峭的H+浓度梯度，使该部尿液PH降至6.0以下。当远端小管和集合管主动排泌H+和维持H梯度的功能下降，尿酸
6、化出现障碍。人体每日代谢过程中的酸性代谢产物不能完全排出，血浆HCO3-下降而CI-代偿性地增高时,发生高氯性酸中毒。尿酸化障碍可因以下机制引起肾小管酸中毒。(1)H+泵的缺陷：由先天性或获得性损伤引起H+泵功能障碍时均使H分泌减低。当有酸中毒或静脉输入硫酸钠时尿不能酸化，尿PH均5.5o给NaHCO3或磷酸盐时尿PC02亦不能增高10mmolLo(2脓赖电压的H+转运缺陷(defectofvoltage-dependenthydrogentransport):远端肾小管必须重吸收Na+使管腔产生负电位差，H+才分泌，若远端肾单位Na+的重吸收障碍或CI-重吸收增加则使管腔内负电位差降低，尽管
7、H+泵功能正常也不能刺激H+分泌，同时钾的排泌也障碍，因一部份钾是由Na+*+被动交换排泌的，此类病人有高血钾及高尿钠,由于病人的醛固酮分泌正常或增高NaHCO3负荷时尿PCO2并不增高，此类属高血钾4型RTAo(3)酸的回漏(acidbackleak):只发现于应用二性霉素B的病人，有远端HC03-回漏至肾小管细胞，NaHCO3负荷时尿PCO2低。(4)碳酸氢盐的分泌增加(incrasedbicarbonetesecretion):集合管也有分泌HCO3-的功能，如HCO3-分泌过多可引起DRTAo这种缺陷表现在当NaHCO3负荷时尿PCO2增高,肾小管内HC03-增多,H2CO3和C02生
8、成亦增加。(5)羟基处理功能缺陷(defectinhydroxyldisposal):一般情况下体内的水可产生OH-和H+OH-在肾小管细胞内由碳酸酊酶的作用与C02结合形成HC03-,释放出H,HC03-产生后立即重吸收，当碳酸酊酶缺乏时近和远端尿酸化同时出现障碍，产生混合型肾小管酸中毒。(6)H+分泌速率依赖缺陷(rate-dependentdefectiH+secretion):当H+分泌速率减慢就不足以维持远端肾小管腔内陡峭的H+浓度梯度，尿酸化发生障碍。此时特点为NaHC03负荷时尿PC02不上升，但严重酸中毒时尿酸化可正常，尿PH可低于5.5o此类病人常不出现代谢性酸中毒。实际上H
9、+分泌速率减慢常是远肾单位多种尿酸化缺陷的早期表现,现在称为不完全性I型肾小管酸中毒。远端肾小管排氢离子障碍，在管腔液与管周液之间不能建立适当的氢离子梯度差，引起高氯血性代谢性酸中毒，尿PH不降至6.0以下。由于肾小管排氢离子障碍，氢离子潴留体内，氢离子呈正平衡，血内缓冲碱下降，血浆二氧化碳结合力降低，体内呈代谢性酸中毒，远端小管H+-Na+交换增力口，K+、Na+、HcO-自尿中排出增加，继发醛固酮分泌增多，重吸收Na+、Cl-增加，于是引起高血氯性代谢性酸中毒及低血钾。尿钱和可滴定酸形成减少，重吸收枸椽酸盐增多，尿呈碱性，尿PH不能降至6.0以下，钾的损失可加重肾脏浓缩功能损伤，肾脏对水的
10、重吸收受损，结果排泄低渗尿和多尿。机体在长期慢性酸中毒时，骨钙动员，虽增加了缓冲碱，但同时也促使尿钙排出。于是血钙降氐，引起继发性甲状旁腺功能亢进，进一步动用骨钙、磷，并增加尿磷排出，产生高尿磷、低血磷和高尿钙。钙磷不能沉着于骨，导致骨质疏松或骨软化。酸中毒时肾小管重吸收枸椽酸盐增加而致低枸椽酸尿，促使结石形成。碱性尿又利于钙盐沉积于肾髓质，形成肾髓质钙化或结石。肾钙化和肾结石形成是高尿钙、高尿pH、高尿磷及低枸椽酸尿综合作用的结果，且形成的结石是磷酸钙和草酸钙的混合结石。肾钙化和肾结石的形成，加重了肾小管的损伤，易发生继发感染及间质性肾炎，进一步使肾脏受损，发展为肾功能不全。对不典型病例或不
11、完全远端型肾小管酸中毒需做氯化镇负荷试验。氯化筱负荷试验的是检查远端肾小管分泌氢离子的能力。正常人服用一定量的氯化镀药物后致使机体产生代谢性酸中毒时，远端肾小管加强分泌氢离子、产氨及再吸收HCO3-等功能，以酸化尿液，排出氢离子而维持机体的酸碱平衡。远端肾小管泌酸功能障碍时，尿PH在5.5以上。该试验用于诊断不完全性远端型肾小管酸中毒，完全性远端型肾小管酸中毒已有明显的代谢性酸中毒，所以不应该做此试验。肾小管酸中毒患者结石形成的肾组织变化主要表现为肾髓质内层集合管(IMCD)和贝利尼(氏)管(BD)经常被大量的磷灰石结晶堵塞，被堵塞的小管严重扩张,上皮细胞被破坏,其周围的间质发生炎症和纤维化。
12、在皮质层，与正常对照组相比，肾单位丢失非常明显。这种病理片与原发性草酸钙(CaoX)结石患者的表现完全不同，原发性草酸钙结石疾病缺少皮质异常的任何证据,其唯一的髓质异常是间质碳灰石沉积,即所谓的RandalrS斑。近半的磷酸钙结石含磷酸氢钙(BR),其主要成分是磷灰石，但是有关磷灰石结石形成的肾脏病理学知之甚少。一些有dRTA的症状，包括阴离子间隙正常型代谢性酸中毒以及PH值不能随着外源性酸的需求而相应地下降所导致的碱性尿和由于肾脏失钾所导致的低钾血症。一种可能的假设是,dRTA作为一种特殊形式的肾功能不全，显示出其独特的病理学，但现有的知识不够完备。dRTA患者肾乳头组织广泛纤维化，而磷酸氢
13、钙结石形成仅有局灶的肾乳头病变。在磷酸氢钙结石形成患者可以发现纤维化仅在充满结晶的IMCD和BD周围形成。肾白斑(间质磷灰石沉积)在dRTA患者中非常稀疏,而在BRSF中较为丰富。可能dRTA的多尿症减少了白斑的产生。在遗传性dRTA中最初的损害被定义为弥散性的，所有肾单位酸化异常，早期发生系统性酸中毒，由于肾小管液PH值异常升高，磷灰石沉积在所有小管内形成。干燥综合症、系统性红斑狼疮、质子调节的免疫介导损伤等疾病也可导致弥漫性病变。Feest等对10例dRTA患者进行皮质活检发现七例有免疫性疾病,三例没有。在前者中，肾小球硬化和小管萎缩明显；5例有肾钙质沉着及显著的间质纤维化。Pastern
14、ack和Linder研究4例患者发现远端肾小管周围有单核细胞的间质侵润。其中一位患者表现为肾小球透明样变伴小管萎缩和间质纤维化及中度小管内钙质沉积。一项对49例免疫介导性疾病患者的大规模研究显示肾脏存在超微改变，但没有明确提到dRTA的情况。几个关于干燥综合症引起的dRTA的研究证实参与氢ATP酶的润细胞染色完全丧失。染色的缺失不仅在仅有干燥综合症的患者中出现，也在未说明病因的dRTA患者中出现。dRTA在2040岁女性较多见,部分病人可有慢性肾盂肾炎，长期服用镇痛剂、抗生素、棉子油病史；有的患肝脏弥漫性疾病，系统性疾病，先天性或后天性肾脏疾病。多数有多饮多尿，夜尿增多，消瘦，体重减轻症状。大
15、部分骨骼肌无力，尤以双下肢为重，有的呈周期性麻痹样，甚至呼吸肌麻痹。常有关节、骨骼疼痛，周身酸痛。少数病人伴耳聋、突发性骨折、肾绞痛伴血尿、牙齿松动。体检发现病人多较消瘦，皮肤粗、干燥。青少年生长发育障碍。有的双下肢畸形，肌肉萎缩，功能障碍，骨折处或骨盆挤压痛，牙齿松动。生理腱反射减弱、消失，肌力明显减退。血液检查有不同程度低钾、低钠、低钙、高氯血症，低碳酸氢根血症，血PH值较低,尿PH值多大于5.5。酸负荷试验（氯化镇负荷试验,尿二氧化碳分压测定，硫酸钠负荷试验等），尿PH值大于5.5为阳性结果。尿常规多轻微改变或正常。有原发病或肾脏有其他病变时可出现改变。血BUN和Cr多正常或轻度增高。B
16、型超声检查依病变不同而异，有的呈肾结石、钙化灶，有的无异常。血气分析主要呈代谢性酸中毒，可伴代偿性呼吸性碱中毒。X线骨骼检查：骨质疏松、软化明显，以下肢和骨盆为重。有的呈现骨折。核素骨骼扫描可见核素吸收稀疏、不均匀。应与周期性麻痹、尿崩症、糖尿病、风湿性和类风湿性关节炎、肾功能不全失代偿期相鉴别。化验检查的显著特点是尿中枸椽酸浓度低(低枸椽酸尿)及伴随不适当的尿液高PHe通常测定24小时尿枸椽酸的含量相当低，低于100mgdo(一)分型I型：多见于2040岁成年人，70%80%为女性；临床上肾结石、肾钙化多见，部分伴有软骨病或佝瘦病；有低钙、低磷血症及高钙尿症；高氯、低钾性酸中毒伴尿pH5.5
17、:不完全型氯化钙试验阳性。(2)II型：多发病于幼儿期，男性多见；临床上低钾明显，而低钙与骨病较轻，表现为骨软化及骨质疏松；高氯、低钾性酸中毒；重碳酸盐再吸收试验阳性，尿中HCO-3排量15%(3)IV型：多有慢性肾小管间质病史，伴有中等度肾小球滤过率降低；肾小管酸化功能障碍类似U型肾小管酸中毒，但尿中HCO-3排量10%;高氯性酸中毒伴高钾血症；尿钱减少,血肾素及醛固酮水平降低。(4)11型：兼有I型和11型的临床特征,尿可滴定酸及掰E出减少，在正常血浆HCO-3浓度下，尿HCO-3排量15%的滤过量。（二）评估试验1 .尿钱测定正常人每日尿排NH4+量约为40mmolday,肾功能正常而有
18、代谢性酸中毒时尿NH4+排出可增高达300mmoldayo当肾小管酸中毒时尿NH4+不增力口，有助于DRTA的诊断，尿1m4+排量400101。1/日提示肾小管排泌H+障碍。2 .氯化镂负荷试验氯化镇负荷试验可分为短程试验和长程试验两种方法，临床上常用短程试验。方法是：按每公斤体重服氯化镇0.1克，1小时内服完，以后每小时间隔留尿1次，共5次，每次留尿后可适当饮水（成人可饮水200300毫升）。服药前及服药后3小时分别取血测血PH和HC03-浓度，以了解酸中毒程度。测定每小时尿pHo远端肾小管酸化功能正常时，尿PH可降到5.5以下，如尿PH5.5则说明远端肾小管酸化尿功能障碍，为试验阳性。3
19、.碳酸氢钠负荷试验静脉注射7.5%NaHCO3,以12ml分的速度滴入，每1530分钟直立位排尿1次,测尿PH和PCO2,直到连续3次尿PH均达到7.8以上为止。在两次尿中间取血测血PCO2o也可采用口服法：在试验日晚禁水,分次口服NaHCO3200mmolo次日晨同时收集尿，取血测PCO2o正常情况下尿HCO3-增高到15OmmOl/L或尿PH7.80时尿PC02应大于9.31KPa(70mmHg)或超过血PCO22.66kPa(20mmHg),若尿与血PC02之差小于15mmHg时，高度提示DRTAo4 .硫酸钠负荷试验试验前数日开始低盐饮食(Na入量20mmolB,3天)，试验前12小时
20、口服9-氟氢考地松1mg或在试验前12小时及4小时二次注射DOCA5mg后,开始静脉注射4%Na2S04500ml于4060分钟内滴入(儿童可酌减量如710mlkg),注射完后收集23小时尿测尿PH,正常人应5.5为异常。本试验有助于DRTA发病机制的鉴别。祛除诱发加重因素，如明显利尿、对肾有损害的药物。有结石或伴尿路梗阻要及早治疗。补充钾盐常用枸椽酸钾口服，一般20ml,3次/&用量根据血钾水平而异，需长期维持。但不可口服氯化钾，只有明显低血钾引起危及生命的心律失常时，才可静滴氯化钾至血钾3.5mmolL时即刻停用。纠正代谢性酸中毒与补充钾盐同时应用，口服或静滴碳酸氢钠的用量依血碳酸氢根水平及呼吸代偿能力、血PH值综合判断，轻者用1.0,3次/5也可长期口服枸椽酸钠合剂1020ml,3次d纠正骨质疏松可长期口服维生素AD丸(-D30.5gJ次/d),同时加用钙剂。需定期监测血钙水平，以防发生高钙血症。还可肌注苯丙酸诺龙，以利骨质成长。远端肾小管性酸中毒的患者应用枸椽酸钾疗法可纠正代谢性酸中毒和低血钾。此外它能恢复尿枸椽酸盐的正常水平，在严重酸中毒的患者中可能需要大剂量的枸椽酸酸钾(120mEqd)。在纠正酸中毒的同时使尿钙降至正常。肾小管酸中毒的患者尿PH偏高,治疗后尿PH较治疗前升高较少。
