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1、Erythroferrone在铁代谢与肾性贫血中的研究进展2023摘要ErythrOferrone是一种新发现的、调节人体铁稳态的重要因子，主要由成红细胞产生。Erythroferrone响应促红细胞生成素增加，并通过铁调素调节血浆铁水平及全身铁的吸收和利用，在铁代谢相关疾病的病理生理过程中起重要作用。慢性肾脏病并发肾性贫血患者存在促红细胞生成素不足和铁代谢紊乱，目前有关Erythroferrone在肾性贫血发病机制、治疗反应和预后中作用的研究尚不足。因此，深入探讨Erythroferrone在肾性贫血中的作用有助于提高对铁代谢紊乱相关疾病的认识，Erythroferrone也有望成为检测肾性
2、贫血和评估治疗反应的一项生物学标志物。该文综述了Erythroferrone的生理功能及其在铁代谢与肾性贫血中的研究进展。关键词肾功能不全，慢性；贫血；铁代谢障碍；缺氧诱导因子；铁调素铁是生物体内重要的微量元素，在红细胞生成、线粒体功能、DNA合成与修复，以及铁螯合蛋白相关细胞的生长和凋亡中发挥着重要作用1L铁稳态的调控机制较为复杂，铁代谢过程受到机体的严格调节，确保有充足的铁可用于红细胞生成，同时避免铁超载和过量细胞外铁所带来的潜在毒性。近年研究发现的Erythroferrone(ERFE)是一种由成红细胞产生的红系铁调素调节因子，在调节人体铁代谢和红细胞生成过程中发挥着重要的作用。ERFE
3、上游受促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的调节，EPO刺激可引发小鼠骨髓中ERFE蛋白表达水平升高。ERFE还可通过抑制铁调素调节全身铁的吸收和利用2o因此，ERFE的发现对进一步理解贫血和铁代谢紊乱等相关疾病的发生发展具有重要意义。EPO水平不足和铁代谢紊乱是慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)并发肾性贫血的主要因素3,但ERFE在其中的作用及相互关系尚未完全明了。本文综述了ERFE的生理功能及其在铁代谢与肾性贫血中的作用，探讨ERFE作为生物学标志物应用于检测肾性贫血和评估治疗反应的可能性，以及靶向ERFE相关铁调节轴治疗肾性贫血的潜在临床应用
4、前景。一、Erythroferrone的发现及其生理功能2014年，ERFE作为一种新的铁代谢调节因子被首次报道2,其编码基因此前被命名为Fam132b,曾在既往的研究中被报道为编码C1q肿瘤坏死因子相关蛋白家族的分泌蛋白肌连素(myonectin)4o当该蛋白在铁代谢调控中的全新功能被揭示后，则被重新命名为ERFEz旨在强调其在红细胞生成和铁代谢调节方面的作用。ERFE由354个氨基酸残基组成，分子量为37.3kDa2,结构上与其他15种已被鉴定的C1q/肿瘤坏死因子相关蛋白家族成员蛋白具有一定的相似性。ERFE有4个结构域，包括1个指导蛋白分泌的N端信号肽、1个特异性的可变区域、1个Gly
5、-X-Y重复的胶原连接子和1个C端球状头部5o目前多数学者们认为ERFE由骨髓成红细胞产生，在给予EPO刺激之后,骨髓是ERFEmRNA表达量最多的器官。研究者们用流式细胞术对放血后的小鼠骨髓红细胞前体分类后发现，ERFE在嗜碱性和嗜多色成红细胞中表达最高2o然而，上述结论均基于小鼠实验，尽管RNA测序结果提示ERFE在不同组织中的表达存在差异4,但近期一项人体内经动静脉导管的ERFE梯度的评估结果显示，受试者的所有动脉和静脉均可检测到ERFE,在心脏、肾脏、肝脏、下肢、头颈部及肺部等器官和组织中并无明显的梯度，也未能识别出明确的ERFE生成或清除器官6o迄今为止，尚未确定ERFE的明确受体，
6、并且对ERFE的活性与其寡聚化和翻译后修饰的相关性知之甚少。铁代谢调节与红细胞生成过程存在着紧密的联系。在大量红细胞丢失（如出血、溶血）及应激性红细胞生成需求增加（如贫血、缺氧）时，需要一系列物质精准调控机体的铁吸收和利用，以满足骨髓造血的需求。然而，红系相关激素对铁代谢的调节至今仍未得到完全的阐释，其中EPO和肝细胞产生的铁调节激素，即铁调素是红系铁调节轴中已知的关键组成成分。当机体感知缺氧信号时，肾间质中的管周细胞诱导产生EPOz并刺激骨髓红细胞生成70而铁调素作为系统性铁稳态的调节因子,可抑制肠道对铁的吸收，调节体内铁的储存和释放，进而调节血浆铁水平和体内总铁含量8OEPo和铁调素之间仍
7、缺乏明确的调节因子将其功能联系起来，生长分化因子15和原肠胚形成同源蛋白1被认为可能是红系铁调素调节因子9-10,但后续研究并不支持此观点m2014年Kautz等2通过研究小鼠骨髓ERFEmRNA转录水平的差异发现，当小鼠被放血后，其血清ERFE水平升高，随后出现铁调素水平下降；且ERFE表达随血清EPO增加而平行持续增加，注射外源性EPO后ERFE表达也呈类似且更迅速的增加。因此，ERFE被认为是响应EPO水平变化的重要红系铁调素调节因子。进一步研究发现ERFE在铁稳态调节和红细胞生成相关的生理及病理生理过程中发挥着重要作用。成人体内EPO合成主要受缺氧诱导因子（hypoxiainducib
8、lefactor,HIF）调节，进一步通过ERFE-铁调素轴对铁代谢进行调控。当机体处于缺氧状态,如在贫血或低氧供应的情况下,肾脏可通过HIF介导的途径释放EPO刺激红细胞生成，EPO继而促进骨髓成红细胞合成ERFE7然而该调节过程会导致铁的需求增加，因为铁是构建血红蛋白的必要元素，ERFE增加会抑制肝脏合成铁调素，进而动员细胞铁彳诸备，满足因血红蛋白合成增加所带来的铁需求增加20ERFE抑制铁调素是其发挥铁调节作用的基础，ERFE通过调节铁调素发挥调节机体铁吸收及利用的作用。当血浆铁富余时，高浓度的铁调素结合铁转运蛋白，后者既是铁调素受体，也是唯一的细胞铁输出通道，铁调素可诱导十二指肠细胞、
9、巨噬细胞和肝细胞中铁转运蛋白的内化并被溶酶体降解口2,从而抑制肠道对膳食铁的吸收和细胞内铁的释放13,最终降低铁向血浆的输出。而当血浆铁缺乏时，肝脏的铁调素分泌就会降低，从而提高肠道铁的吸收和动员细胞储存铁的释放。在ERFE对铁调素的抑制作用中,骨形态发生蛋白(bonemorphogeneticprotein,BMP)/Smad信号通路被认为是铁调素转录和表达的主要调节途径14o近年来的研究表明，ERFE可通过抑制肝细胞BMP6信号转导来抑制铁调素的转录，体外实验结果显示，外源性给予ERFE可降低Smad1、Smad5和Smad8的磷酸化水平，从而抑制铁调素基因的表达150表面等离子体共振实验
10、结果进一步证实ERFE可充当配体陷阱，与BMP2、BMP6及BMP2/6异二聚体的同源二聚体结合,从而减少BMP与其受体的结合，抑制下游铁调素生成16o然而另一种不依赖BMP/Smad途径的铁调素抑制因子,即跨膜蛋白酶matriptase2,是否和ERFE共同发挥抑制铁调素作用还是ERFE独立调节铁调素水平，目前仍存在争议，还有待进一步的研究加以阐述17-18o二、肾性贫血的发病机制与铁代谢调节轴肾性贫血是CKD的常见并发症，与肾衰竭进展加快、生活质量降低19及心血管不良结局显著相关20,反之，纠正肾性贫血可降低CKD患者的全因死亡率和减少非致命心血管事件的发生21-22o因此，了解肾性贫血的
11、发生机制并对其进行有效纠正具有极为重要的临床意义。CKD相关贫血的发病机制主要分为红细胞生成抑制和铁稳态紊乱两大类，前者主要包括EPO相对缺乏、红细胞存活率降低以及尿毒症毒素诱导的促红细胞生成抑制等，而后者则包括绝对和功能性铁缺乏30铁代谢紊乱是肾性贫血发病机制中的重要环节，其中绝对铁缺乏的主要原因包括消化道出血、吸收能力下降、摄入铁减少、采血检验或透析过程中的铁丢失。功能性铁缺乏又被称为网状内皮系统铁阻滞，表现为铁释放障碍，在非透析CKD患者及透析患者中铁调素均显著升高23,提示功能性铁缺乏与机体铁调素水平升高相关。近年来,有学者发现EPO-ERFE-铁调素轴可能在炎症和CKD相关贫血的功能
12、性铁缺乏的发生机制中发挥重要作用24,在炎症特征显著的CKD小鼠模型中，外源性给予EPO后血清ERFE达峰时间为24h,而对照组小鼠达峰时间仅为6h250此外，EPO替代治疗，即采用红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulatingagentszESAs)治疗有助于弥补体内EPO的缺失，能够在增加血红蛋白的同时，避免与输血相关的继发性铁过载的风险。然而，EPO替代治疗仍然会对铁稳态产生一定影响，由于更多的铁被用于红细胞生成，ESAs进一步加快了循环铁的消耗，促使额外的铁补充成为必要。考虑到CKD患者普遍存在缺铁情况，且贫血与其死亡风险增加独立相关26,静脉补铁作为辅助ESA
13、s治疗的常规补铁方法，被普遍应用于临床中。肾性贫血治疗过程中补充的铁剂也会对机体铁代谢造成影响，进一步加剧了CKD相关贫血患者体内铁代谢状态评估的复杂性（图1%图1肾性贫血病理生理状态下的药物干预作用机制注：HIF-PHI:缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂；EPO:促红细胞生成素；rhEP0:重组促红细胞生成素;ERFE:Erythroferrone事实上,CKD相关贫血的铁代谢调节涉及多方面的因素以及极为复杂的分子机制。机体铁利用受铁调素的直接调节，而体内铁调素水平主要受铁负荷、炎症和红细胞生成的影响。在红细胞生成方面，ERFE通过响应EPO增加发挥抑制铁调素的作用25L尽管ERFE是红细胞
14、生成和铁代谢之间关键的调节因子,铁负荷和炎症还可通过多种机制直接影响EPO-ERFE-铁调素轴的各个环节，如造血细胞铁利用受限时机体可下调EPO受体的表达和信号转导27,EPO受体信号转导活性降低可减少ERFE的生成，从而减弱ERFE对铁调素的抑制作用；炎症诱导的铁调素水平升高也可以抑制铁的吸收和网状内皮系统中铁的释放，导致造血细胞铁利用受限，进而限制血红蛋白的生物合成。值得注意的是，机体铁储存、炎性反应和红细胞生成也可独立于ERFE调节铁调素水平。机体铁负荷增加可通过BMP/Smad信号调节途径直接抑制铁调素生成28,而白细胞介素6、白细胞介素邛及其他炎性因子可通过JAK-STAT3信号通路
15、等途径促进铁调素转录，进而介导铁转运蛋白受体内化29-300此外，炎症状态也可减少EPO生成或降低其生物活性，并抑制红系前体细胞上EPO受体的表达及其下游信号转导31-32,部分炎性因子还可直接通过形成自由基或诱导凋亡破坏红系前体细胞,抑制红细胞生成33o三、Erythroferrone与肾性贫血的监测和干预尽管肾脏疾病中的铁代谢机制研究较为充分，且ERFE的功能与肾脏疾病中铁储备和铁需求的生物学标志物的角色相吻合,但ERFE在CKD相关贫血患者中的作用及其对铁代谢的影响尚未得到较好的阐述。目前有关ERFE与炎症、贫血和铁稳态关系的队列研究尚不足，而有关肾脏替代治疗模式,如腹膜透析或血液透析后
16、的铁代谢相关队列研究则更少。此外，评估铁缺乏的传统生物学标志物，如铁蛋白等，在应用于CKD患者时往往结果不完全可靠34,使其在诊断和治疗监测过程中变得更加困难。同时，受诸多治疗及检测因素的影响,这也增加了CKD患者铁代谢状况评估的复杂性。提示ERFE在CKD相关贫血和透析患者的铁代谢评估和治疗干预方面具有巨大的潜在应用价值。目前有关CKD患者血清ERFE水平测定的研究较为有限,已有的3项队列研究都证实了血清ERFE水平与血清EPO或ESAs剂量之间呈正相关，而ERFE与铁代谢生物学标志物之间的关系则未得到一致的阐释。2016年日本的一项队列研究结果显示，接受透析的CKD患者和肾功能正常的健康对
17、照人群血清ERFE平均值的差异无统计学意义，可能与其健康对照人群样本量较少(仅12例)有关；透析患者接受ESAs治疗后血清ERFE水平较基线值增加了15%20%,且血清ERFE水平与铁调素和血清铁蛋白水平呈负相关，与可溶性转铁蛋白受体呈正相关35o2018年美国的一项队列研究结果显示,非透析CKD患者和健康对照人群血清ERFE水平的差异无统计学意义，但远低于透析患者，其原因可能与透析患者接受ESAs治疗后,ERFE生成增加，以及肾小球滤过率下降导致ERFE清除减少等因素有关25o尽管在非透析CKD患者和透析患者队列中，血清ERFE水平均与血清EPO或重组EPO剂量呈正相关，但在两个队列研究中，
18、血清ERFE与铁调素水平亦均存在显著的相关性25L2019年意大利的一项队列研究36结果显示，透析患者血清ERFE浓度10倍高于日本的队列研究结果(4.5ng/ml和0.5ngml)35z但仍低于美国的队列研究结果(6.1ng/ml)25,上述结果的差异考虑与采用ERFE检测试剂盒的不同有关。除此之外，该研究结果还提示血清ERFE水平可作为透析患者和非透析CKD患者死亡和心血管事件的预测因素36L上述研究中ERFE与铁代谢生物学标志物之间错综复杂的关系可归因于CKD病理状态下复杂的影响因素，如炎性反应、肾脏清除率受损以及尿毒症环境对铁调素的调节可能掩盖了ERFE对铁调素的调节作用。在CKD发展
19、过程中，一方面炎症状态促进了铁调素产生，且肾损伤减少了EPO产生，进而降低ERFE对铁调素的抑制作用，升高的铁调素水平抑制了铁吸收和释放，促进了贫血的产生；而另一方面，贫血刺激机体EPO代偿性增加，抑制铁调素产生37,部分弥补了炎症导致的铁调素增加和肾功能下降导致的铁调素清除减少38o在透析患者中还需考虑到透析所致的失血增加，尿毒症环境下血小板功能障碍引起的缺铁39和对EPO通路的直接抑制作用40,因此增加了评估铁调素和ERFE水平变化关系的困难性。针对肾性贫血的治疗药物也有新的发展，尽管重组EPO替代治疗的不良反应相对较少，且已成为CKD和终末期肾病患者的常规治疗，但较高剂量的重组EPO仍然
20、存在较高的风险，且已被证明是血液透析患者心血管事件和死亡事件的独立预测因素41Jo随着新兴的HIF-脯氨酰羟化酶抑制剂(prolylhydroxylaseinhibitors,PHIs)类药物临床应用的逐渐普及42,HlF-EPO-ERFE-铁调素轴的作用机制将成为肾性贫血和铁代谢研究领域的新焦点。HIF-PHlS是一类新兴的肾性贫血小分子口服药物，通过稳定HIF转录，从而增加内源性EPO的表达，改善铁利用限制，并增加CKD相关贫血患者的血红蛋白水平43-440然而近期的一项研究结果显示，一种在研的HIF-PHIsVadadustat对CKD相关贫血的改善并不依赖于ERFE在野生型和ERFE敲
21、除型CKD小鼠模型中Vadadustat治疗显示出相同的效果，尽管肾EPOmRNA表达减少，肝EPOmRNA表达代偿性增加，Vadadustat可显著降低铁调素水平，但这一过程并不依赖于ERFE相关途径45oVadadUStat治疗除了可纠正贫血，还可降低血清尿素氮和肌酢浓度以及肾纤维化标志物的表达,其机制可能与通过促进EPO增加，驱动成纤维细胞生长因子23(fibroblastgrowthfactor23xFGF23)表达有关。在遗传性溶血性贫血患者中，EPO可降低全长FGF23(iFGF23)和C末端FGF23(cFGF23)的比值，从而限制iFGF23对红细胞生成的抑制460在其他HIF
22、-PHIs类药物的临床试验中也观察到了类似的结果47-48o然而也有研究显示，用EPO和HIF-PHIs治疗CKD相关贫血小鼠可抑制FGF23,在CKD相关贫血的病理条件下，铁利用受限的改善可能是比EPO和HIF-PHIs更有效的FGF23抑制因子49o总体而言，目前尚不清楚ERFE是否介导或干扰EPO和FGF23之间的作用联系，以及FGF23在CKD相关贫血发生机制中的具体作用。四、总结与展望近年来涌现出了大量ERFE在不同疾病群体中的作用机制研究，尤其是在肾性贫血患者中，ERFE在红细胞生成和铁代谢中的作用目前尚处于探索阶段。本文主要综述了ERFE的生理功能，其在肾性贫血病理生理中的作用，
23、以及在CKD相关贫血中作为铁代谢指标和治疗反应监测指标的潜在临床应用价值。尽管现有的研究取得了一定的进展，但仍有一些问题亟待解决，包括：(1)ERFE在不同组织器官的分布和作用是否存在差异，是否涉及不同的蛋白结构亚型或多聚形式？因此，对不同组织器官中ERFE蛋白质结构和潜在受体进一步地解析尤为关键。(2)目前针对健康人群和CKD患者的队列研究之间血清ERFE水平的变异程度较大,且部分结果难以通过人群和检测方法的不同来解释，人群中血清ERFE的水平是否存在较大的差异，或ERFE是否会在不同生理和病理状态下产生较大的变化仍需要进一步探究式3肥向EPO治疗肾性贫血时,ESAs增加的外源性EPO与HI
24、F-PHIs促进的内源性EPO在改善铁代谢和纠正贫血的机制方面是否一致？这一点不仅在机制探索上尤为重要，也是靶向ERFE相关铁代谢调节轴的研究转化进入临床应用过程中存在的一项重大挑战。参考文献1. MuckenthalerMU1RivellaSrHentzeMW1etal.AredcarpetforironmetabolismJ.Cell,2017,168(3):344-361.DOI:10.1016j.cell.2016.12.034.2. KautzLrJungG,ValoreEV1etal.Identificationoferythroferroneasanerythroidregula
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