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1、复发卵巢癌的综合治疗2024尽管一线化疗、PARP抑制剂维持治疗等改善了卵巢癌预后，但约70%的高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者会在3年内复发。复发疾病的治疗近年来也取得一定进展，特别是二次手术、抗体药物偶联物等，而正在探索的新靶向药物、免疫疗法等策略也不断涌现。我们根据NEJM、NatRevClinOncologyxNatCancerxJClinOncoLAnnOncol以及JAMAOncol等杂志发表的论文，综述复发卵巢癌的治疗进展及未来方向。粕耐药概念的争议粕类化疗是上皮性卵巢癌的基础化疗方案。对于复发上皮性卵巢癌，无粕间期（PFl）是指导复发患者治疗的一个最重要的功能性预测临床生物
2、标志物，它是根据观察性研究数据和概率确定的。PFI是指从最后一次粕类化疗到疾病进展的时间，进而将患者分为四个亚组：粕难治（1个月工钳耐药（16个月X部分伯敏感（612个月）和完全粕敏感（12个月这一定义已广泛用于临床实践和临床试验，以确定疾病进展时的治疗策略。粕耐药卵巢癌（PROC）通常会考虑使用非粕类药物进行治疗。然而，贝伐珠单抗和PARP抑制剂等维持疗法的引入为粕耐药平添了众多复杂性。例如，部分回顾性研究（包括对S0L02和PA0LA1试验的回顾性分析）报告称，既往接受过PARP抑制剂治疗的患者可能会改变PFI的临床意义。此外，澳大利亚卵巢癌研究（AustralianOvarianCanc
3、erStudy）的一项回顾性分析显示，即使PFI仅为36个月的患者，接受粕类化疗后的总生存期（OS）也有所改善（铀类化疗与非笆类化疗组的中位OS分别为17.7个月vs.10.6个月;P=0.0221AlSoP等人评估了首次复发卵巢癌患者接受粕类化疗的结局，在BRCA基因突变和BRCA野生型患者中,无论PFI如何，以粕类为基础的化疗均获得最佳应答率。而在涉及顺粕-依托泊苜、顺粕-吉西他滨、卡粕-吉西他滨和卡钳-紫杉醇的多项（非随机）2期试验中，粕类联合化疗对PFI6个月并不能保证对未来粕类化疗产生应答。由于认识到粕敏感/粕耐药不是二元概念，而是一个线性范围，妇科癌症小组（GCIG）在第五届和第六
4、届卵巢癌共识会议上均不再严格定义粕耐药，而是建议考虑粕类化疗能否继续使用。同样，尽管美国国立综合癌症网络（NCCN）的卵巢癌指南保留了粕敏感和粕耐药卵巢癌的概念，但NCCN明确指出，粕敏感/粕耐药的定义并不精确，在选择治疗方案时应根据临床病情进行判断，并保持一定的灵活性。有鉴于此,德国妇科肿瘤医生ThaTsBaert等在AnnOncol杂志发文，提出需要对粕耐药/粕敏感等术语进行更新。她们提出以治疗为导向，将复发卵巢癌患者分为适合接受铀类化疗或不适合接受粕类化疗。不适合接受粕类化疗的卵巢癌患者是指在接受最后一线铀类化疗时或化疗后立即出现疾病进展的患者，或有再次接受粕类化疗禁忌症的患者，如对粕严
5、重过敏且无法通过脱敏方案治疗的患者。所有其他复发病例均应视为符合粕类化疗的卵巢癌。此外，还应明确区分粕类化疗的预期应答和观察应答。初次肿瘤细胞减灭术后无残留病灶，或国际妇产科联盟（FIGO）I期疾病后复发的患者，虽然未观察到对粕类化疗的应答，但应被视为适合接受粕类化疗。二线或二线以上复发时接受粕类化疗无应答的患者不应再接受粕类化疗。鉴于现有的研究仍使用粕耐药/粕敏感的概念，后文对相关研究的介绍，仍然采用此种分类。复发卵巢癌的二次手术2014年的美国妇科肿瘤学会白皮书重点关注了国际上三项平行随机对照3期临床试验,包括上海妇科肿瘤协作组（SGOG）的SOC-1研究、美国GOG-0213研究以及德国
6、DESKTOP11I研究。三项研究的主要目的是厘清二次手术能否成为粕敏感复发卵巢癌的标准治疗。2019年，美国GoG-O213研究发表在新英格兰医学杂志（NEJM）,其发现复发卵巢癌患者手术并不能带来生存获益。2021年3月，LancetOncol发表的复旦大学附属中山医院臧荣余教授牵头的S0C-1研究提示，手术可以显著延长复发患者无进展生存期，总生存期数据还有待进一步随访。2021年12月2日，NEJM再次刊发该热点议题的研究结果德国DESKTOP11I随机对照临床试验。该研究由纳入粕敏感复发、且德国妇科肿瘤学会（AGO）评分阳性的第一次复发卵巢癌患者，按1:1的比例随机分配到手术组和非手术
7、组，主要终点事件是总生存期。共407例患者进行随机分组并纳入意向性分析（ITT）,其中手术组206例，非手术组201例。在分配至手术组并接受手术的患者中，完全切除率达到75.5%,中位手术时间222分钟,无术后30天内死亡事件。中位随访69.8个月,手术组的总生存期较非手术组延长了7.7个月，即53.7个月vs.46.0个月（HR,0.75;95%CIz0.590.96）;手术组中位无进展生存期较非手术组延长44个月,即18.4个月vs.14.0个月（HR,0.66;95%CI,0.54-0.82DESKTOPIn研究采用了由前期研究（DESKTOPI和11研究）论证的、能够预测手术完全切除率
8、的AGo标准。S0C-1研究则使用国际合作拟合模型iMODEL评分、联合PET-CT评估来预测手术完全切除可能。而GOG-O213研究由研究者主观判断是否能够手术完全切除,无明确的患者选择标准。前两个研究标准相比，中国iMODEL评分联合PET-CT标准较德国AGO标准纳入人群更广泛。但在临床实践中，尚无法将某一个模型推广至全人群或简单地通过评分阳性来挑选手术患者，而需要综合多项因素评估。DESKTOPIn研究的参与中心均具备卵巢癌研究和相关手术临床研究经验，复发手术完全切除率达75.5%oSOC-1研究基于中国1999-2011期间多项前瞻性和回顾性研究，并且由卵巢癌年手术量200例的四家中
9、心共同完成，手术完全切除率为77%o相比之下，GOG-0213研究方案无明确的手术质控标准，手术完全切除率为67%。但三项研究的亚组分析都有相似的结论，即复发手术未达到肿瘤完全切除患者的总生存期最短。这些结果警示不恰当的手术(手术不能切净)比不手术生存期还要短。随着抗血管生成药物和PARP抑制剂等靶向疗法的使用日益广泛，关于是否进行二次手术的争论仍将继续。正在进行的2期试验SOC-3(NCT03983226)正在评估粕敏感复发性卵巢癌患者是否有必要接受二次肿瘤细胞减灭术，这些患者都将接受PARP抑制剂尼拉帕利作为维持治疗。维持治疗贝伐珠单抗评估粕敏感复发患者接受粕类化疗+贝伐珠单抗疗效的3期试
10、验包括OCEANS.GOG-0213MITO16bo在OCEANS试验中，贝伐珠单抗或安慰剂联合吉西他滨-卡粕化疗联合,并作为单药维持治疗持续到疾病进展或出现毒性反应。贝伐珠单抗显著改善了中位PFS（12.4个月vs.8.4个月；HR,0.48;95%CIz0.39-0.61）和ORR（78.5%vs.57.4%;P0.001在GoG-O213试验中，卡粕-紫杉醇化疗增加贝伐珠单抗可显著改善中位PFS（13.8个月vs.10.4个月；HR,0.6395%CI,0.53074）和ORR（78%vs.59%;P0.0001）,中位OS延长5个月，但无统计学意义（42.2个月vs.37.3个月；P=
11、0.56XMrroI6b试验纳入接受贝伐珠单抗联合粕类双药化疗后出现疾病进展的患者，入组后继续接受贝伐珠单抗或安慰剂+钳类双药化疗。继续接受贝伐珠单抗患者的中位PFS更长（11.8个月vs.8.8个月；HR,0.61;95%CI,0.410.65%这些数据表明,对于粕敏感的复发性卵巢癌患者,贝伐珠单抗+粕类药物化疗,然后继续维持治疗,可改善PFS和ORRoAURELIA研究纳入粕耐药的复发性卵巢癌患者，其中361名患者接受了研究者选择的化疗（紫杉醇+聚乙二醇脂质体多柔比星；或拓扑替康）或研究者选择的化疗联合贝伐珠单抗。化疗+贝伐珠单抗或安慰剂治疗组患者的PFS分别为6.7个月vs.3.4个月（
12、HRO48;95%CI,038-0.60）,ORR为27.3%vs.11.8%（P=0.001但OS未观察到显著差异。上述研究确立了在化疗基础上加用贝伐珠单抗作为复发性卵巢癌的标准治疗方法。根据之前的研究，接受化疗加贝伐珠单抗治疗的患者会出现预期的毒性，包括2%的消化道穿孔风险。值得注意的是，化疗药的毒性反应（包括紫杉醇的神经病变和聚乙二醇脂质体多柔比星的手足综合征）在增加贝伐珠单抗后都有所加重。然而，接受贝伐珠单抗+化疗的患者治疗持续时间更长，8周时患者报告的消化道症状可改善15%。PARP抑制剂在SOLO2ENGOT-Ov21试验中，携带BRCA1/2突变的粕敏感复发性卵巢癌患者在接受奥拉
13、帕利维持治疗后，PFS显著优于安慰剂组（19.1个月vs.5.5个月;HR,0.30;95%CI,0.220.41;P0.0001XOS有所延长，但未达到统计学显著性（51.7个月vs.38.8个月；HR,0.74;95%CI,0.541.00;P=0.0541在不根据BRCA1/2基因突变状态选择的患者群体中，PARP抑制剂也能改善PFSo在NOVA试验中,与安慰剂组患者相比，尼拉帕利组患者有显著较长的中位PFS,包括在gBRCA队列中为21.0个月vs.5.5个月（HR,0.27;95%CIf0.17-0.41）,而在非gBRCA队列中但有同源重组缺陷（HRD）肿瘤的患者为12.9个月vs
14、.3.8个月（HRQ.38;95%CI,0.240.59）,而在总体非gBRCA队列中为9.3个月vs.3.9个月（HR,0.45;95%CI,0.340.61NOVA的OS分析结果在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报告,在gBRCA突变队歹I中尼拉帕利组的中位OS为40.9个月,安慰剂组为38.1个月(HR,0.85;95%CIz0.61-1.20在非gBRCA突变队列中，中位OS分别为31.0个月vs.34.8个月(HRJ.06;95%CIz0.81-1.371在ARIEL3试验中Jucaparib也观察到了类似结果：在BRCA突变队列中JUCaParib组和安慰剂组的中位PFS分别为
15、16.6个月vs.5.4个月(HR,0.23;95%CIz0.16-0.34;P0.0001);HRD队列(13.6个月vs.5.4个月)；意向治疗人群(10.8个月vs.5.4个月rucaparib组和安慰剂组的OS无显著差异:BRCA突变队列的HR为0.83(95%CI,0.581.19),HRD队列的HR为1.01(95%CIz0.77-1.32)JTT人群的HR为1.00(95%CIz0.81-1.22X在PARP抑制剂治疗后出现疾病进展的患者，继续使用PARP抑制剂治疗的证据有限。OreO研究结果部分回答了这一问题。这是一项随机、安慰剂对照的3b期研究，纳入220例此前接受过至少1线
16、PARP抑制剂维持治疗且对最近一次含粕化疗有效的非黏液性上皮性卵巢癌患者，接受奥拉帕利维持治疗至疾病进展。结果显示，无论BRCA突变与否，患者都能从奥拉帕利的再次维持治疗中显著获益。其中BRCA突变队列和对照组中位PFS分别为4.3个月vs.2.8个月(HR,0.57;P=0.022)x而无BRCA突变队列和对照组中位PFS分别为5.3个月vs.2.8个月(HR,0.43;P=0.00231该研究回答了患者能否再次使用PARP抑制剂治疗的临床难题，当然这部分患者的预后较差，还需要研发更多临床新药来满足这部分患者的治疗需求。需要指出的是，由于ARIEL4xS0L03和QUADRA等试验结果显示r
17、ucaparibs奥拉帕利和尼拉帕利组的OS结局与安慰剂组无显著差异，因此这三种药物作为复发性卵巢癌患者单药治疗的适应症被FDA撤销。抗体药物偶联物抗体药物偶联物(ADC)是肿瘤药物开发中迅速进展的一个领域,在粕耐药卵巢癌中开展研究的ADC靶点包括叶酸受体C(FRCaNaPi2b、滋养细胞表面抗原2、间皮素和人表皮生长因子受体2(HER2I2022年11月，mirvetuximabSoravtansine(MIRV)成为首个获得FDA加速批准用于治疗卵巢癌的ADCoMIRV由靶向FRcfi勺抗体与细胞毒性效应分子美登素(DM4)偶联组成，DM4是一种靶向微管蛋白的抗有丝分裂剂。在2期SORAY
18、A试验中，105名FRc高表达的粕耐药卵巢癌患者接受MlRV治疗QRR可达32.4%(95%Q23.642.2),中位缓解持续时间为6.9个月。确证性3期试验MlRASOL将453名FRO高表达粕耐药卵巢癌患者随机分配接受MIRV或研究者选择的化疗方案(紫杉醇、脂质体多柔比星或托泊替康MIRV组的PFS为5.62个月，化疗组为3.98个月(HR,0.65;95%CIz0.52-0.81),并首次在粕耐药卵巢癌试验中报告OS有所改善，分别为16.46个月vs.12.75个月（HR,0.67;95%CI,0.50-0.88靶向HER2的ADe德曲妥珠单抗（T-DXd）已获准用于治疗乳腺癌、胃癌和肺
19、癌，并在多种实体瘤中显示出疗效。DESTINY-PanTumorOZ试验是T-DXd治疗包括卵巢癌在内的各种HER2表达状态的晚期实体瘤的2期试验，最新的结果显示，在40例卵巢癌患者中QRR为57.5%,DOR为11.3个月。然而，还需要进一步了解卵巢癌中HER2表达和生物学特性。DNA损伤应答和细胞周期靶向药物DNA损伤应答（DDR）是人们日益关注的靶点，目前正在研究的药物包括WEE1激酶抑制剂、ATR抑制剂和CDK2抑制剂。据报道,在早期试验中，WEE1抑制剂单药在CCNEl扩增卵巢癌以及细胞周期蛋白E高表达的钠耐药卵巢癌中有抗瘤活性。一项2期试验也报告了WEE1抑制剂adavoserti
20、b在既往接受过PARP抑制剂治疗的卵巢癌患者中的显著活性。在一项2期随机试验中，复发性粕耐药或难治性HGSOC患者接受和吉西他滨+adavosertib或安慰剂治疗。adavosertib组的中位PFS为4.6个月，而安慰剂组为3.0个月（HRz0.55;95%CI,0.35-0.90;P=0.015中位OS分别为11.4个月vs.7.2个月（HR,0.56;95%CI,0.350.91;P=0.0171这项试验证明了WEE1抑制剂对HGSOC的疗效。同样，一项关于ATR抑制剂berzosertib与吉西他滨联用的研究也显示，联合治疗组的PFS得以改善。未来方向和正在进行中的研究目前有数种前景
21、看好的疗法正在进行研究，包括首创药物、免疫疗法和旨在克服PARP抑制剂耐药的组合疗法。根据癌细胞表面抗原表达或富集而开发的新治疗策略包括疫苗、ADCs、嵌合抗原受体（CAR）T细胞、过继细胞疗法和T细胞衔接器（Tcellengagers细胞表面受体,如FRa和NAPi2B是ADCS的潜在靶点其中抗NAPi2B的ADC药物UPifitamabrilsodotin正在多个进行中的试验中接受评估。免疫表型和细胞浸润对预后的影响很大，而免疫调节的初步结果却很差，这突出表明有必要了解卵巢癌对免疫疗法的耐药性，并制定更好的治疗策略。临床试验正在探索新型免疫治疗方法。nemvaleukinalfa是一种经改
22、造的白介素IL-2,目前正与帕博利珠单抗联合用于粕耐药卵巢癌患者的治疗评估。双特异性抗体（如PD-1和VEGF双特异性抗体AK1121不同免疫检查点抑制剂联合+化疗、免疫检查点抑制剂+ADC以及免疫检查点抑制剂+抗TIGrr抗体等不同类型的联合治疗策略也均在进行研究。此外,一些以疫苗为基础的策略也在研究之中。获得性或固有的同源重组能力是产生耐药的机制之一。目前正在开发调节HRR和防止或绕过PARP抑制剂耐药性的策略。参与细胞周期调控和DDR的蛋白质是克服这些耐药机制的潜在靶点。针对容易出错的DNA修复途径，如使用DNA-PK抑制剂进行非同源末端连接或使用POLQ抑制剂进行MMEJ修复，可以防止
23、逆转突变。一项正在进行的12a期试验正在评估POLQ抑制剂ART4215联合或不联合talazoparib在DDR实体瘤包括HGSOC）患者中的价值。目前正在对多种细胞周期激酶抑制剂进行临床试验,如ATRxATM、CHK1和WEE1o在一项早期试验中，选择性WEE1抑制剂ZN-c3显示出一定的活性和可接受的安全性。目前，ZN-c3正在多项涉及钳耐药卵巢癌妇女的试验中接受评估，包括在GOG-3067试验中与尼拉帕利联用，以及在GOG-3072中与化疗联用。几种新型PARP抑制剂对PARP1具有高度选择性,已进入1期临床试验。临床前数据表明，这些药物可避免抑制PARP2所导致的毒性。正在进行的1/
24、2期试验的初步数据显示，不同剂量Saruparib均耐受性良好,且无剂量限制性毒性反应。目前人们还对Saruparib与化疗或德曲妥珠单抗等联合治疗进行评估。动态监测卵巢癌的异质性存在一定挑战，但对制定有效的治疗策略至关重要。测量W瘤异质性的传统方法需要多次有创组织活检。CtDNA监测是一种很有前景的无创工具，还能早期发现耐药克隆、分析基因组和免疫学状态以及监测治疗反应。患者内和肿瘤内的异质性也凸显了CtDNA在转录、表观遗传、CNA和TME水平上作为获得性耐药的动态测量指标的实用性。结合免疫评分和基因组特征的免疫基因组图谱正在成为PARP抑制剂和免疫疗法应答的生物标志物。参考文献1. Har
25、terP1Sehouli)lVergoteLtal.Randomizedtrialofcytoreductivesurgeryforrelapsedovariancancer.NEnglJMed2021;385:2123-31.2. BaertTzFerreroA,Sehouli),etal.Thesystemictreatmentofrecurrentovariancancerrevisited.AnnOncol2021;32:710-25.3. RichardsonDLEskanderRNzOMalleyDM.Advancesinovariancancercareandunmettreat
26、mentneedsforpatientswithplatinumresistance:Anarrativereview.JAMAOncol2023;9:851-59.4. MirzaMRzMonkBJ,HerrstedtJzetal.Niraparibmaintenancetherapyinplatinum-sensitive；recurrentovariancancer.NEnglJMed2016;375:2154-64.5. StLaurentJ,LiuJETreatmentapproachesforplatinum-resistantovariancancer.JClinOncol202
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