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1、慢性胰腺炎患者消化不良的诊治进展2023消化不良指的是胃和十二指肠的不适症状，主要包括上腹部胀气、上腹疼痛或烧灼感、餐后饱胀及早饱、暧气、恶心等，若存在器质性、代谢性疾病等病因（如消化性溃疡、胃肠道肿瘤、胰腺疾病、甲状腺功能亢进、药物不良反应等）则为器质性消化不良，其余无法用疾病原因解释的则为功能性消化不良1L慢性胰腺炎（CP）是由多种因素引起、胰腺实质进行性纤维化的慢性炎症性疾病,影像学上的典型表现为胰腺萎缩及多发钙化、胰管形态改变，临床上表现为糖尿病和胰腺外分泌功能不全（PEl）2oCP患者的消化不良主要与外分泌功能受损相关，胰腺外分泌部主要由腺泡和导管构成，分泌多种消化酶和碳酸氢盐帮助食
2、物分解与吸收，并维持小肠黏膜的正常生理活动。当胰腺实质组织萎缩、腺泡细胞受损时，胰酶和碳酸氢盐分泌不足或不同步，从而导致PEl并引起消化不良相关症状。CP患者的消化不良大多为器质性，主要症状为腹胀、腹痛和脂肪泻，严重者会出现体质量减轻、营养不良及相关的并发症，其诊断和治疗主要围绕PEI展开。但是,少部分胰腺外分泌功能良好的CP患者也出现了明显的消化不良症状，其临床诊治仍存在许多难点。本文针对CP患者中消化不良的诊治现况进行综述。1消化不良的诊断对CP患者而言，明确消化不良的类型有助于制订后续治疗方案。仅从临床表现上无法区分器质性和功能性消化不良，通过胰腺外分泌功能检测和营养状态评估有助于PEI
3、的诊断和二者的鉴别。1.1 临床表现消化不良的表现主要为上腹部不适，例如疼痛、灼烧感、胀气，或者反酸、暧气、餐后饱胀等。合并PEI的CP患者早期可无明显的临床表现，随着CP进展、外分泌功能持续下降,会出现典型的脂肪泻症状。既往研究3-4表明，在中国约1/5的特发性CP患者在发病后出现脂肪泻；与之相比，酒精性CP患者出现脂肪泻的时间则更早、发生率更高。脂肪泻是由于胰酶分泌量下降，导致肠道对食物的消化、吸收功能减退，脂肪直接随粪便排出。患者每日大便次数可从数次到十余次，粪便表现为色浅、量多、不成形，带油花状且有腥臭味。但需注意的是，脂肪泻、胀气、腹痛等消化不良症状的有无及严重程度不一定与CP患者的
4、外分泌功能相匹配，患者可能会通过控制饮食（刻意少吃、减少高脂食物及易胀气食物的摄入Y服用药物以改善自身症状。1.2 营养状况评估CP并发PEI的患者营养状况较不理想,主要是源于PEI导致的食物消化吸收障碍，也和患者担心餐后腹痛、腹胀从而刻意减少了进食有关5o此外，并发糖尿病、吸烟、酗酒也是CP患者营养不良的危险因素6o营养不良的常见表现包括体质量减轻、脂溶性维生素和血清微量元素缺乏、蛋白质不足。体质量减轻是最常见且最直观的变化，研究7表明并发PEI的CP患者BMI均值低于胰腺外分泌功能良好的患者，前者中体质量过轻的比例更高。在营养不良的筛查中，患者的BMI和体质量下降情况是重要的参考指标，常见
5、的筛查方式包括营养不良通用筛查量表（MUSTI营养不良通用工具（MSTl营养风险筛查量表（NRS2002）等8o其次，PEI所致的脂肪吸收不良易引起脂溶性维生素缺乏,在CP患者中，维生素A、D、E缺乏的患病率分别为16.8%、57.6%、29.2%,维生素K尚无数据9o虽然低水平维生素D在CP患者中十分常见，但和健康人群相比并无显著差异10OPEl也会导致血清微量元素缺乏,有研究11表明血清镁浓度和脂肪吸收不良具有相关性，镁缺乏（2.05mg/dL）可用于预测CP患者发生PEI的风险;锌缺乏也出现在部分CP患者中，但尚未有研究证明其和PEI相关120鉴于目前的研究，尚无法利用维生素或微量元素等
6、单一的血清标志物作为PEI的特异性诊断指标。再次，蛋白质不足也是营养不良的重要表现，比较伴和不伴PEI的CP患者，前者平均白蛋白水平更低，低白蛋白血症更普遍，提示预后较差7o营养不良也会引起一系列相关的并发症，例如代谢性骨病（骨量减少、骨质疏松）、继发性肌少症等，在CP患者中也并不罕见13-140另外，研究15俄明PEI是CP患者心血管事件发生风险升高的独立危险因素，这可能也和营养不良相关，维生素D和蛋白质缺乏都会增加心血管事件的发生和死亡风险。1.3 胰腺外分泌功能检测胰腺外分泌功能检测是评估CP患者外分泌功能最直接且客观的方式，其可分为直接检测法和间接检测法。直接检测法包括胰泌素试验、胰泌
7、素-胆囊收缩素试验、内镜下胰腺功能检测、胰泌素增强的磁共振胰胆管成像（S-MRCP）等，前三种是利用胰泌素和/或胆囊收缩素刺激胰腺分泌，再通过十二指肠引流管或内镜定量测量胰液的分泌量及其中胰酶、碳酸氢盐的含量。其中胰泌素-胆囊收缩素试验是诊断PEI的金标准，对于胰腺外分泌功能的评估具有很高的敏感度和特异度口61S-MRCP是一种非侵入性的直接检测方式，其根据胰泌素刺激后胰液充盈十二指肠的程度进行分级,可以同时评估胰腺的外分泌功能和胰管的形态学改变170然而，以上几种检查方式都需对患者注射激素、刺激胰腺分泌，检查成本较高、操作复杂，且大部分是侵入性的，患者的不适感较强，因此直接检测法在临床上应用
8、颇受限制。间接检测法是无创性的,操作相对简便、费用更低、患者接受度更高，其中包括尿苯甲酰酪氨酰对氨基苯甲酸（BT-PABA）试验、粪便脂肪吸收系数（CFA脸测、粪便弹性蛋白酶-I（FE-I脸测、13C呼气试验等。BT-PABA试验即尿液检测人工合成肽BT-PABA在口服后可以经胰液分解为PABA,再经肠道吸收后由尿液排出，该检查简便但易受尿量、肠道及肝肾功能的影响，目前临床上较少使用181粪便CFA检测是间接检测胰腺外分泌功能的金标准，患者需连续5天摄入定量脂肪标准餐（100g脂肪）并收集最后72h内的所有粪便，检测粪便中的脂肪含量，正常情况下粪便中的脂肪应小于7g/24h19o该方法特异度和
9、敏感度较高，但过程繁琐，临床上不常用于检测患者的外分泌功能，主要在研究中用于验证其他检测方式的准确度。FE-1检测是随机粪便样本的检测，FE-1是胰腺分泌的特异性酶,在肠道中不会被分解,在粪便中的含量也较高，目前认为低于200gg提示PEI,低于100gg则提示重度PEI20o该方法简便、快捷且不受膳食和胰酶药物的影响，是临床上最常用的检测手段。但是，FE-1检测诊断轻中度PEI的敏感度较低，易导致假阴性而延误治疗；若粪便中含水量较高，也可能出现假阳性结果，因此其检测数值不能作为绝对依据,需结合患者的自身症状对外分泌功能进行综合评估21o13C呼气试验需要患者摄入含有13C标记的标准餐,其中的
10、甘油三酯被胰酶分解后在肝脏内代谢生成Co2检测呼出气体中13CO2含量即可反映胰酶的分泌量。13C呼气试验的敏感度仅次于粪便CFA检测，但其需要多次收集呼出气、等待检测时间长且需要禁食（时长6h,每隔15min监测1次）,糖尿病、老年、幼儿等患者较难忍耐，目前在临床上应用十分受限220综上，胰腺外分泌功能的检测方式众多，需根据患者检测目的和实际情况选择合适的手段。1.4 CP中器质性与功能性消化不良的鉴别大部分的CP患者胰腺外分泌功能远不如健康人群，既往研究19报道60%90%的CP患者会伴有PEIo但在部分CP患者中，胰腺外分泌功能检测结果良好却有明显的消化不良症状，此时对于PEI的诊断、消
11、化不良类型的鉴别十分困难。这部分CP合并功能性消化不良的患者常常被漏诊、误诊，从而影响了治疗方案的制订，导致症状持续无法改善，甚至出现营养不良等其他并发症。由于胰腺外分泌功能检测存在一定的误差，在进行鉴别时还需结合患者的影像学、病程、其他CP并发症等信息综合判断。2治疗方案CP患者的胰腺外分泌功能受损不可逆治疗目的在于改善消化不良症状、维持正常的营养状况，预防PEl相关的营养不良、骨质疏松、肌少症等并发症，提高患者的生活质量。主要策略包括针对CP的病因治疗、胰酶替代治疗（PERTl生活和饮食方式改善及其他药物治疗。2.1 病因治疗针对CP的治疗有助于改善胰腺外分泌功能，通过体外震波碎石、内镜治
12、疗、外科手术等手段，可以清除胰管结石、改善胰液引流23L2.2 PERTPERT是PEl患者的一线治疗方式，其通过进食时外源性补充胰酶来帮助消化吸收食物，可以改善CP患者的消化不良症状、脂肪吸收、营养状况和生活质量24o多部指南20,25-28建议若CP患者确诊或疑似PEI,即可行PERT。PERT的疗效受多种因素影响，包括胰酶制剂的类型、用法、用量等。2.2.1 胰酶制剂类型我国常用的胰酶制剂包括胰酶肠溶胶囊、米曲菌胰酶片、多酶片、复方消化酶胶囊、复方阿嗪米特肠溶片等。从剂型上分类，胰酶制剂包括颗粒、微片、微粒和超微微粒，外层可包裹或不包裹肠溶衣24o肠溶衣可以确保胰酶不在胃内的强酸性环境下
13、被降解，从而在肠道定位释放并发挥作用。目前仍缺乏比较不同胰酶制剂疗效的高质量研究，指南推荐使用肠溶衣包裹的、小于2mm的微粒或超微微粒胰酶制剂，另外2.22.5mm的微片可能也是有效的25o在服用胰酶制剂时需完整吞服，以免损伤肠溶衣、影响疗效。若有些患者无法吞咽胶囊，可剪开胶囊并将其内药物和果泥、酸奶等冷食混合后服用。2.2.2 胰酶的用法及用量PERT需尽可能贴近健康生理下的胰酶分泌模式。正常情况下，胰液从准备进食到进食结束后一段时间内均有分泌，受神经和体液的双重调节。当食物的色、形、味刺激头部和口咽部感受器时，即可引起迷走神经兴奋、促进胰腺分泌消化酶；当食物进入胃和肠道后，各种激素相继释放
14、，进而持续刺激胰酶分泌。因此,外源性补充胰酶的时机一定程度上会影响PERT疗效。一项随机对照试验29在伴PEI的CP患者中匕瞰了餐前、随餐、餐后服用胰酶的疗效，结果表明虽然三种服用时间均有助于脂肪消化（脂肪消化正常的患者比例分别为50%、63%、54%）,但在相同胰酶口服剂量下，随餐服用是最佳的选择，CP患者可以增加7.5%的脂肪消化能力。胰酶的剂量因人而异，应从低剂量开始，根据自身饮食习惯、消化不良相关症状、营养状况等进行调整，长期、规律地服用药物。不同指南推荐的起始剂量有所差异，欧洲指南（20181美国指南（2020）均建议成人每顿正餐从4000050000IU起，小食加餐时减半25-26
15、o英国指南（2021）类似,推荐正餐为50000IU,摄入小食时为25000IU20o我国指南（2018）和澳大利亚指南（2016）则建议起始剂量为2500040000IU,进食小食时为20000IU27-28o实际临床中胰酶的服用情况并不理想，一项北欧的多中心横断面研究调查了1006例CP患者的PERT执行情况，74%的患者伴有PEI（FE-1200gg）,其中45%每日胰酶服用剂量低于100OOIU3002.2.3 PERT疗效评估及方案调整PERT的疗效可以从消化不良相关症状、营养水平、脂肪吸收情况等方面进行评估。PERT治疗有效的CP患者,常会有腹痛及腹胀减轻、脂肪泻次数减少或粪便成形
16、、体质量增加等直观的改善。治疗前无症状的患者可以通过营养水平的改善来评估疗效，例如检测血清营养标志物(白蛋白、前白蛋白、微量元素、脂溶性维生素等皮下脂肪(肱三头肌皮褶厚度)、肌肉力量(握力)等31脂肪吸收情况可以通过胰腺外分泌功能检测的方法进行衡量，虽然FE-1检测方便快捷，但其结果不受外源性胰酶的影响，因此PERT疗效的评估一般采用粪便CFA检测或13C呼气试验。PERT疗效不理想可能与以下四点相关,可以通过相应策略进行调整C)饮食习惯不佳，例如暴饮暴食、进食过多高脂食物，建议PEl患者三餐规律、清淡饮食,尽量避免油腻、辛辣刺激的食物；(2)用法不当导致药物起效甚微,例如非随餐服用、药片或胶
17、囊嚼碎服用等,应调整至餐中服用，若一餐多粒则可将其均匀分配在进餐时间内服用；(3)胰酶储存不当或开封太久导致变质，需注意胰酶的储存温度，开封后尽快服用；(4)胰酶服用剂量不足，指南建议可增加每餐胰酶的剂量至23倍，但目前并无胰酶服用最大剂量的相关研究280此外，PERT疗效不佳的患者可加用抑酸药物(如质子泵抑制剂)，通过调节十二指肠的PH值，高效率发挥胰酶功效28;然而也有研究32表明，PERT联合质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂并不会使粪便CFA升高，联用抑酸药物对增加PERT疗效并无效果。若已增加胰酶剂量并确保胰酶质量、调整服用时间和饮食习惯后仍无明显改善，应排除其他可能导致PEI和消化不良的
18、原因，例如正在服用可能引起腹部症状的药物，或是存在小肠细菌过度生长、胆汁酸吸收不良、炎症性肠病等其他疾病。2.3 其他治疗除了病因治疗和PERT,生活方式和饮食习惯的调整也是CP患者消化不良治疗中不可或缺的一环。CP患者一经诊断便应戒烟、戒酒，既往研究7,33-34表明吸烟、饮酒会加重CP患者胰腺钙化、增加PEI的发生风险，同时吸烟也是消化不良的危险因素之一。对于CP患者，目前尚无推荐的膳食模式，遵循正常均衡的饮食即可，若无严重的脂肪泻症状无须刻意减少脂肪摄入；此外，规律进餐时间、避免过多食用刺激胃肠道的食物（如辣椒、咖啡、过冷或过热食物、薯类及豆制品等产气食物）也有助于改善消化不良的症状35
19、o若患者营养状况不佳可以少食多餐、增加高蛋白食物摄入，必要时口服营养制剂或进行肠内、肠外营养36o对于脂溶性维生素和微量元素缺乏的患者，除了通过增加膳食摄入，也可通过口服或注射制剂进行补充。对于外分泌功能良好的CP患者PERT治疗可能无法明显改善消化不良的症状，可以服用其他针对性药物。虽然尚无证据表明胃酸过多和消化不良相关，但研究37发现在功能性消化不良患者中H2受体拮抗剂、标准剂量和小剂量的质子泵抑制剂的疗效优于安慰剂。餐后不适明显的患者可首选促胃肠动力药（多潘立酮、莫沙比利等），促进胃排空、改善胃窦-十二指肠协调运动38o部分患者消化不良的症状可能和幽门螺杆菌感染相关，根除性治疗能使其症状
20、改善39o此外，神经心理因素也影响消化功能，针对性的药物治疗或心理咨询能使部分患者受益40o3总结CP患者由于胰腺外分泌功能减退，常出现腹胀、腹痛、脂肪泻、反酸等消化不良的症状，甚至引起营养不良、骨质疏松等并发症。大多数CP患者为器质性消化不良，通过临床表现、营养状况评估和胰腺外分泌功能检测可以明确诊断，但少部分合并了功能性消化不良，无法发现明显的外分泌功能受损，为临床诊治带来许多困难。对于PEl和器质性消化不良诊断明确的患者，PERT是最主要的治疗方式。此外,治疗CP、调整生活方式和饮食习惯、服用其他对症药物也有助于改善患者的消化不良症状和营养状况。针对CP患者消化不良，未来有待完善相关研究，优化胰腺外分泌功能检测手段，建立规范化的检测方式及诊疗体系，早期诊断并干预CP患者消化不良,提高患者的生活质量。
