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1、智能口腔抗菌防弱材料的研究进展2023摘要基于口腔微生态调控理念的踽病防治策略近年受到广泛关注。智能口腔抗菌防御材料能响应踽病微环境或特定外加条件，实现精准抗菌，在提升局部防踽效果的同时维护口腔微生态平衡，在踽病的生态防治方面展现出巨大潜力。本文回顾了近期智能口腔抗菌防糜材料的研究进展，并展望未来的研究方向，探讨篇病生态防治的新策略，为新兴防踽材料的研发提供研究思路。踽病是最常见的口腔慢性感染性疾病，其发病率高、范围广，严重危害口腔及全身健康。口腔疾病影响着全球近35亿人，其中约20亿人患有恒牙踽，约5亿儿童患有乳牙踽1oWHO将雌病纳入全球重大公共卫生问题2JO我国近10年患踽状况呈明显上升
2、趋势，踽病防治形势同样严峻3o以踽病防治为代表的口腔健康促进目标分别于2016和2022年纳入我国健康中国2030规划纲要和十四五国民健康规划，踽病防治日益受到广泛关注。牙菌斑是踽病发生的始动因子,采用抗菌材料控制菌斑一直以来是踽病防治的重要策略4,5O近年来，以生态菌斑假说为代表的口腔微生态学研究成为热点，抗菌防踽策略也逐步转变。基于大量的口腔微生态学研究，目前认为踽病的发生发展并非由一种或几种微生物直接导致，而是与口腔微生态失衡密切相关。口腔生物膜附着于牙齿表面，在健康状态下的口腔中构成稳定的微环境，当全身或局部环境发生改变，口腔微生物组成和多样性发生改变，从健康菌群向产酸耐酸菌群转变，局
3、部微生态平衡被打破，PH值持续下降，导致牙体硬组织脱矿、再矿化平衡被破坏，踽病发生4,5,6o为此，防踽材料的研发也从追求强效抗菌剂向维护口腔微生态平衡的新兴材料转变。同时，随着口腔微生物学和菌群研究的深入，研究者发现强效抗菌剂更可能导致菌群失衡、抗药菌产生等诸多风险7,8,9o探索可选择性地在篇病环境中发挥防踽作用的新型抗菌材料是提升材料生物安全性、维护口腔微生态平衡、减少抗药菌风险的有效策略。通过巧妙的设计，智能材料能识别踽病微环境，针对性发挥抗菌作用，在提升抗菌防踽材料的安全性和有效性等方面展现出巨大潜力，近10年来成为抗菌防篇材料的研究热点10,11o本文对智能口腔材料近年来的研究现状
4、进行回顾，阐述智能抗菌防踽材料的研究进展，并对未来可能的研究方向进行展望，为探索踽病生态防治的新策略提供思路。一、智能口腔材料的研究现状1 .智能材料：智能材料是指将感应、驱动、控制元件结合在基体材料结构中的一种材料，其能在环境变化或特定操作下产生结构、性质或功能改变而发挥作用，条件变化包括温度、湿度、PH值、氧化还原电位、压力、磁场、光照等。智能材料相较传统材料展现出识别、响应、可控等智能特性，故又称为刺激响应性材料（stimuli-responsivematerials智能材料的概念在21世纪初被提出后即受到关注，迅速在生物医学领域成为研究热点，在药物传递、组织工程等方面研究广泛。通过设计
5、智能生物材料能响应人体内源性环境变化或外源性施加条件做出反应并发挥功能，使疾病诊断、治疗的全身不良反应更小，局部效果更好，更有助于靶向治疗、微创修复等研究的发展故21世纪也被称为智能材料时代T12,13,14,15o2 .智能口腔材料：基于智能材料的概念，多种广泛使用的口腔材料也可纳入智能材料范畴。例如光固化树脂，其能在一定波长的蓝光照射下，引发自由基聚合反应而固化，实现牙体缺损修复；银钛合金正畸弓丝在口腔温度中存在形状记忆性，较不锈钢弓丝有更好的治疗效果和舒适性等。随着药物传递系统和纳米技术的发展，能响应口腔疾病环境或特定外加条件而发挥作用的新兴智能口腔材料也展现出巨大潜力，特别是在口腔感染
6、性疾病防治中，相关智能口腔材料的研究逐渐增多9J00疾病状态下，口腔局部可形成特殊微环境，如病、牙周炎、种植体周炎等均能导致局部PH值下降，牙髓根尖周炎、牙周炎、种植体周炎等炎症状态,可导致基质金属蛋白酶(matrixmetalloproteinase,MMP)表现为高活性、高谷胱甘肽(glutathione,GSH)状态等，这些特殊微环境的发现为研究者设计刺激响应性材料提供了新思路16,17,18o同时，口腔位于人体浅表部位，外源性光照、磁场易于到达，也为光响应性、磁响应性材料的设计提供了可能。例如在牙周炎的治疗中，研究者们设计了一系列刺激响应性水凝胶材料，包括温敏性、PH响应性、MMP响应
7、性、GSH响应性材料等，负载抗生素、抗菌肽等抗菌药物，实现在炎症环境持续的药物释放，同时水凝胶是优良的支架材料，可促进局部牙周组织再生18,19,20L在种植体周炎防治中，通过对种植体表面改性，进行刺激响应性载药系统涂层，在PH值降低、MMP高活性等炎症环境中释放药物，抑制生物膜活性、促进骨结合21,22o这些智能口腔材料能基于环境需求精准地发挥作用，提升材料生物安全性和局部治疗作用，符合口腔微创诊疗理念，具有良好的研究应用和转化前景。3 .智能防龌材料：近年来，针对踽病微环境的智能抗菌防踽材料研究也在迅速发展，根据不同刺激响应性能，智能抗菌防踽材主要分为PH响应性抗菌材料、光响应性抗菌材料、
8、磁响应性抗菌材料。图1展示了智能抗菌防御材料的典型类型。目前大多智能抗菌防踽材料的研究集中在PH响应性材料,这些材料能针对致踽生物膜导致的酸性环境发挥作用。基于光动力治疗和光热治疗的光响应性防踽材料也逐渐受到研究者重视。以近红外光为主的外源性光源具有良好的穿透性和生物安全性，光响应性抗菌材料能在照射部位精准抗菌。此外，具有磁敏感性的磁性纳米颗粒也在防弱材料研发中成为新的热点。磁性纳米颗粒具备磁导向性、良好的生物安全性、能结合多种生物功能分子等优势，使其能作为优良的载药体系，实现精准药物递送和抗菌防踽作用。这些智能抗菌防隐材料同时具有维护口腔微生态平衡、减少细菌抗药产生的潜力。同时，不同的刺激响
9、应性系统又各具特点，成为近年防踽材料的研究热点。二、智能抗菌防踽材料的研究进展1.pH响应性抗菌材料：酸性微环境是据病发生发展过程中最显著的特征之一，PH响应性抗菌材料能针对弱病酸性环境发挥作用，而在中性环境中作用明显减弱，使其具有调控口腔微生态平衡的潜力，在智能抗菌防弱材料中研究最多。根据不同的作用原理，PH响应性抗菌材料可分为PH响应性载药系统、PH响应性抗菌制剂两种类型23Jo(DpH响应性载药系统：PH响应性载药系统主要由PH响应性载体负载药物组成。PH响应性载体通常具备良好的生物安全性，并不具有抗菌作用。其含有可质子化的基团或酸不稳定化学键，在酸性条件下，载体质子化发生溶胀、降解或化
10、学键断裂而裂解，局部药物释放；抗菌药物多为具有光谱抗菌作用的小分子药物或纳米粒子，其抗菌作用强但存在生物安全性不佳、易降解、难以持续抗菌等问题；通过两者结合组成PH响应性载药系统,能针对酸性致踽环境实现药物持续释放和智能防踽，增强局部防踽效果、提升生物安全性并维护口腔微生态平衡23o2015年HOreV等24报道了一种阳离子自组装纳米颗粒，由含有甲基丙烯酸二甲胺乙酯、甲基丙烯酸丁酯、聚丙烯酸的二嵌段共聚物组成载体，负载法尼醇，能靶向黏附到带负电的羟基磷灰石、唾液包被的羟基磷灰石、葡聚糖包被的羟基磷灰石表面,在PH值为4.55.5时,持续释放法尼醇，抑制生物膜活性和毒力，比单独使用法尼醇抗菌作用
11、明显增强。这是较早期的PH响应性智能防踽体系，也为后续研究提供了思路。近10年来有不少学者设计了多种PH响应性智能防踽载药系统，使用的载体包括含有可质子化氨基基团或酸不稳定的踪键、二硫键等化学键的高分子纳米颗粒、水凝胶、金属纳米颗粒等25,负载氯己定、银离子、抗菌肽、单宁酸等抗菌剂26,27,28,29,30,31,实现致踽环境下持续释放和可控的踽病防治。通过载体的合理设计和改进，PH响应性载药体系也可实现药物的共载和功能优化。XU等31报道了一种核壳性纳米胶束，负载抗菌剂单宁酸和再矿化剂氟化钠。通过载体的酸不稳定性硼酸酯键，实现酸性条件下药物的功能释放，发挥抗菌和再矿化的双重功能；同时，载体
12、还接枝了唾液获得性膜来源的多肽，对牙釉质有较强的附着力，能延长纳米颗粒存留时间，有助于药物稳定、持续的释放。该载药系统在体外实验模型展现出酸响应性抗菌作用，抑制生物膜活性和产酸，并持续释放氟离子；在动物实验模型有效抑制篇病发生。目前研究者已针对PH响应性载药系统开展了较多研究，但在其进一步进入临床应用前，基于载体释放后如何实现药物再充和持续性智能防踽作用还需进一步研究。(2)pH响应性抗菌制剂：另一类PH响应性抗菌材料能在酸性条件下与阳离子发生反应，出现化学基团或结构改变，从而使其自身具备抗菌作用，可归类为PH响应性抗菌制剂。其优势在于无需设计载体和药物的复杂体系，避免了载药系统可能存在载药率
13、、释药率不高的问题。带有长碳链的PH响应性抗菌叔胺是其中的典型类型。此类叔胺材料能在酸性条件下质子化，但并不出现降解或溶胀，而是成为阳离子抗菌材料,在酸性条件下保持结构稳定，并发挥抗菌作用。国内学者设计合成了带有甲基丙烯酸酯基团的长碳链叔胺材料甲基丙烯酸甲基十二烷基氨基乙酯和甲基丙烯酸甲基十六烷基胺基乙酯，不仅能发挥PH响应性抗菌作用，还能通过甲基丙烯酸酯基团与牙科树脂化学结合，同时不影响材料的力学性能32,33,34JO长碳链叔胺材料加入树脂粘接剂中制备的叔胺改性粘接剂TARAs能发挥长效的PH敏感抗菌防踽作用，调节口腔生物膜微生物多样性，有效抑制口腔生物膜毒力相关基因的表达，并可在体外和动
14、物模型中抑制继发踽的发生，是极具潜力的长效智能防踽材料。PH响应性抗菌多肽也是PH响应性抗菌制剂的典型类型，其在酸性条件下质子化并出现二级结构改变具备抗菌作用。带有可质子化咪嘤端的组氨酸残基在PH响应性抗菌多肽的设计中最常用。带正电的多肽与带负电的微生物细胞膜结合并作用于细胞膜双分子层形成孔隙或渗透到细胞内破坏细胞结构，发挥抗菌作用23JO作为天然抗菌剂，PH响应性抗菌多肽具有生物安全性优良、不易产生细菌耐药等优势。Jiang等35设计了一种带有组氨酸的PH敏感抗菌多肽，能在酸性条件下有效抑制口腔生物膜的生长、产酸、产糖，抑制生物膜产酸、产糖相关基因的表达，在动物模型中有效抑制牖病的发生。一些
15、金属纳米粒子可在酸性条件下与氢离子反应，产生活性氧(reactiveoxygenspecies,ROS)发挥抗菌作用。这类纳米粒子也可归为PH响应性抗菌制剂。ROS不仅能破坏微生物中的蛋白质、脂质、核酸和其他细胞成分,也能降解生物膜基质、破坏生物膜结构,发挥良好的抗菌防糜作用。这种化学动力疗法作为新型抗菌策略在防踽材料的研发中逐渐引起关注36z370Zhang等38设计了一种铜参杂氧化锌的纳米颗粒,通过在酸性环境中的系列反应，能产生大量的ROSo氧化锌能与氢离子反应产生过氧化氢，同时局部释放的二价铜离子能与过氧化氢反应经芬顿类反应产生大量羟基自由基，从而发挥局部抗菌作用，显著抑制生物膜生长、产
16、酸和基质形成，有效抑制踽病的发生。金属纳米粒子也可通过表面改性，继续负载抗菌药物，实现局部可控释放，发挥多重作用。2.光响应性抗菌材料：光响应性抗菌材料是在特定波长光照下能发挥作用的一类智能材料，通过可控抗菌效果，在光动力治疗、光热治疗领域展开研究应用，并在体内外模型中展现出良好的抗菌防篇作用。(1)光动力治疗材料：光动力治疗在踽病防治方面已有诸多研究，利用光敏剂在光照下被激活，产生过氧化氢、超氧阴离子、羟基自由基、单线态氧等高活性氧自由基，同时，使用近红外光等光源具有微创、高效的优势，能实现病灶区的局部运用，具有良好的生物安全性；氧自由基能迅速与微生物的细胞结构、成分相互作用，不易产生细菌耐
17、药等问题39JO为此，光动力治疗被认为在抗菌防踽方面极具研究和应用潜力。而近年来随着纳米药物传递系统的迅速发展，光敏感防踽材料研究也更为深入，使用载药体系负载光敏剂，能实现精准的药物传递、增加局部药物浓度、延长局部药物作用时间，而通过合适的设计能赋予光敏感防踽材料更佳的智能响应性40OLiU等41报道了一种由聚乙二醇和氨基丙烯酸酯组成的聚合物，其能自主装成为PH敏感的纳米载体，负载光敏剂二氢吓吩e6,该载药系统能稳定光敏剂的结构，在致弱生物膜产生的酸性环境中释放药物，在光照下发挥抗菌作用。该双重响应性纳米颗粒能显著抑制生物膜形成和毒力，并在动物实验中可有效抑制踽病发生。(2)光热治疗材料：用于
18、光热治疗的光敏感材料能将特定波长的光能转化为热能发挥抗菌作用，通常使用的是特定波长的近红外光，多种金属纳米颗粒、有机金属框架、石墨氮化碳等纳米级材料具备光热效应，展现出优良的抗菌性能。同时这类结构可通过表面处理、结构设计，成为药物传递系统，在自身具备光热效应的同时结合更多性能，从而提升其治疗效果9,42OXU等28报道了一种四氧化三铁多层壳核类纳米颗粒，其不仅能在近红外光照射下发挥抗菌作用，还能通过壳聚糖、聚多巴胺壳结构包被、银离子负载,实现PH敏感的药物传递和更优的抗菌防踽效果。3.磁响应性抗菌材料：磁响应性抗菌材料是能在外源性施加磁场作用下发挥作用的一类新型智能材料，目前研究较多的磁响应性
19、抗菌材料是磁性纳米颗粒，其具有良好的生物安全性、超顺磁特性、能定向移动、稳定性佳等优势，在疾病诊断、治疗中展现出巨大的潜力43o磁性纳米颗粒能加入牙科粘接剂中，在外加磁场作用下带动粘接剂进入牙本质更深层,增强混合层粘接效果。Li等44报道磁纳米颗粒改性粘接剂具备更好的粘接强度，磁纳米颗粒的引入为继发踽防治策略提供了新思路。此外,研究者们还通过对磁纳米颗粒表面改性，赋予其载药能力，拓宽其功能。Balhaddad等45通过微乳液法将甲苯胺蓝包被氧化铁纳米颗粒,制备了一种磁响应性光敏剂纳米平台，该纳米颗粒通过外加磁场能进入生物膜深处，并发挥优良的光动力治疗作用，通过体外生物膜模型和踽病模型验证其具备
20、的良好的抗菌作用，有效抑制生物膜活性、产酸、产糖并抑制牙本质脱矿。磁纳米颗粒在磁场作用下还能改变干细胞局部微环境，促进组织再生46,这在促进牙髓牙本质复合体修复和再生方面具有优势，在深弱保髓的治疗方面是极具潜力的研究方向。近期研究者们还发现了磁纳米颗粒具备过氧化物酶样活性，能催化过氧化氢产生自由基，较单独使用过氧化氢具有更好的抗菌活性，可有效抑制口腔生物膜的生长和毒力。该纳米酶同时具备PH敏感特性，在酸性条件下其催化活性更强47o类似研究还通过右旋糖肝包被提升纳米颗粒分散性和稳定性，通过葡萄糖氧化酶包被促进生物膜环境下过氧化氢的自供应，实现优良的智能抗菌防踽性能48,490这也为基于ROS的智
21、能抗菌防踽新策略提供了思路,具有良好的研究和转化前景。三、智能防弱材料研究展望目前，新兴智能材料在口腔医学领域逐渐受到重视,成为防踽材料研发的重要选题。研究者对智能防踽系统的设计不仅在多重刺激响应、多重功能等方面深入探索,也在向自愈合、自供能、更仿生等智能化方向迅速进步，功能上更追求诊疗一体化理念，在与化学工程、生物工程、微电子工程等技术交叉融合下，新兴工程活材料、微电子材料在生物医学领域的研究应用逐渐深入，也为智能防踽材料的研究提供了思路。工程化活性材料(engineeredlivingmaterials,ELM)是基于活细胞制备而成的新兴材料。细胞可来源于人或动物、细菌、真菌等生命体，通过
22、化学或生物工程技术，将其组装或改造，成为智能生物材料。在复杂的疾病微环境中，ELM具备更智能的响应性、环境适应性和自我修复能力50o在口腔医学领域ELM也有少量报道。Wang等51报道了一种基于蓝藻细胞设计的载药体系，用于光动力治疗口腔疾病，蓝藻作为载体负载光敏剂和纳米酶，同时在光照下通过光合作用迅速产生氧，该氧自供应载药体系能有效促进光动力治疗效果。其他工程菌研究正在肿瘤治疗、炎症控制、免疫调节等方面开展，部分产品已进入临床前研究阶段，可见其巨大的转化应用前景52,53o而在智能防踽领域如何基于工程活材料，设计集抗菌、再矿化、菌群调节等多功能的新型智能材料，实现踽病防治、修复和微生态调节一体
23、化治疗体系的构建或许是具有潜力的研究方向。在动态变化的口腔环境中实时监测致蘸微环境并及时调节口腔微生态平衡是牖病防治较为理想的方式。近年基于柔性智能材料的可穿戴微电子系统为牖病防治的诊疗一体化实现提供了可能，展现出巨大的临床应用前景。通过化学工程、微电子工程、人工智能等技术的交叉结合，可穿戴的微型系统能感应温度、压力、PH值等变化，将其转化为数字信号，实时同步到监测设备，实现疾病状态预警。通过材料表面改性，该系统能同时负载药物并进行局部可控释放，发挥治疗作用54o因此，可穿戴型微电子系统在健康监测、药物传递等领域受到广泛关注，但目前与踽病防治相关的研究尚少。Shi等55近期报道了一种无电池、可
24、穿戴的小型载药贴片系统，可附着牙面，通过电化学检测口腔酸性微环境，结合近场通信技术，实现与智能手机等移动终端的无线数据传输，在PH值小于5时发送警告信号，同时，该系统负载的氟化物可以从电响应药物递送电极局部递送，实现按需治疗。当然，口腔环境复杂，狭小、潮湿、大量生物膜聚集，如何在口腔环境实现湿粘接、持续自供能、药物持续释放与再充以及微生态的精准监测是值得进一步研究的课题。综上，基于踽病生态防治理念的智能抗菌防踽材料研发进展迅速,多重响应性的多功能智能材料的综合研究为踽病的诊疗、口腔微生态调控、踽风险控制提供了更多可能和全新思路，相信在不久的将来，相关研究可以转化应用于临床，成为踽病防治的新策略，为人类口腔健康促进做出贡献。
