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1、最新新型冠状病毒感染背景下间质性M疾病患者临床管理中国专家共识(2023年版)摘要新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019,COVID-19)在世界范围内流行然而目前对于如何管理间质性肺疾病interstitiallungdisease,ILD)合并COVID-19患者的临床认识非常有限。另一方面，急性COVlD-19后发生的ILD(post-acutecovid-19CD,PC-ILD)也很常见，如何规范管理也是临床面临的问题。为此，中国研究型医院学会呼吸分会邀请国内ILD领域专家组成共识编写组，充分收集临床意见，基于临床收集问题，组织专家讨论，最终确定纳入了22个问题
2、，主要包括ILD合并COVID-19患者临床特征、重症/死亡风险和风险因素、治疗管理、PC-ILD临床特征、风险因素和治疗等方面。基于国内外指南、临床研究数据等证据，经过多次讨论和投票表决，形成15条推荐意见,共同制定了新型冠状病毒感染疫情下间质性M疾病患者临床管理中国专家共识，旨在提升对ILD合并COVID-19以及PC-ILD的认识,为临床决策提供依据，提高临床救治水平。推荐意见1新冠肺炎与急性/亚急性起病的ILD建议从暴露史、症状体征、肺高分辨率CT(HRCT)特征、实验室检查5个方面鉴别。推荐意见2:参考新型冠状病毒感染诊疗方案(试行第十版)，对ILD合并VID-19疾病严重程度分级及
3、管理。推荐意见3:ILD是C0VID-19重症/危重症独立危险因素JLD合并CoVlD-19患者应尽早进行抗病毒治疗，最佳使用时机为出现症状5d以内。推荐意见4:基础ILD无激素治疗指征者急性C0VID-19时激素使用遵照C0VID-19激素使用原则。基础ILD需开始或已使用激素者出现急性C0VID-19时可继续使用激素剂量调整依据基础ILD和COVID-19病情需要：重型/危重型ILD合并COVID-19但不符合SARS-Cov-2触发AE-ILD者激素使用遵照重型/危重型COVlD-19使用原则;符合AE-ILD者按AE-ILD处理。推荐意见5:IL-6抑制剂在C0VID-19合并ILD人
4、群中的使用尚无针对此类人群的临床研究证据，建议参照T殳COVlD-19患者使用原则。推荐意见6:JAK抑制剂在C0VID-19合并ILD患者中的使用也无针对此类人群的临床研究证据，建议参照T殳COVID-19患者使用原则。推荐意见7对于出现C0VID-19时尚未使用免疫抑制剂/生物制剂的ILD患者，若短期ILD进展的可能性低，可适当延迟启动免疫抑制剂/生物制剂治疗至COVID-19急性期后。对于已使用免疫抑制剂/生物制剂患者，建议采取多学科讨论方式，与风湿免疫科医生共同讨论，根据个体评估结果,权衡免疫抑制剂继续使用的获益和风险，COVlD-19急性期可暂停免疫抑制剂，除非短期停用影响基础ILD
5、或结缔组织疾病病情控制。推荐意见8:基础ILD使用抗纤维化药物者出现COVID-19时应继续使用抗纤维化药物对于新诊断的纤维化性ILD需要使用抗纤维化药物的患者,建议及早启动抗纤维化治疗。推荐意见9:ILD合并COVID-19患者应积极进行病原学检查监测合并和（或）继发感染，及时应用抗感染药物预防或治疗细菌、真菌、耶氏肺泡子菌、巨细胞病毒等感染。推荐意见10：ILD合并C0VID-19患者抗凝治疗建议按照T殳患者原则使用。推荐意见11:在起病后（未住院患者）或出院后（住院患者）4周时随访。若病情稳定，可参照普通ILD患者诊疗常规，每36个月随访1次。胸部HRCT和肺功能是常规随访项目。动脉血气
6、分析、心脏超声、CT肺动脉造影、血液学检查根据患者病情需要酌情选择。推荐意见12:胸部CT明显异常、肺功能受损严重的重型/危重型CoVlD-19患者,是康复干预的主要目标人群。康复治疗应遵循个体化治疗原则。推荐意见13:医务工作者和疫苗接种人员应让患者充分知情接种疫苗的获益及风险，并与患者共同讨论决策是否接种疫苗。推荐意见14:对于急性COVID-19后仍有持续或进展的呼吸道症状，肺间质病变范围仍较大者，在排除感染等其他病因后可加用激素治疗。推荐意见15:重症/危重症C0VID-19后PC-ILD患者可加用抗纤维化药物治疗，但需要基于纤维样病变的范围、药物副作用、超适应证用药等问题，与患者协商
7、后个体化决定。用药最佳时机、疗程尚不确定。对于轻、中型C0VID-19后患者不倾向加用抗肺纤维化药物，可随访监测，基础存在纤维化性ILD患者除外。截至2022年12月，已有超过6.42亿例新型冠状病毒感染(coronavirusdisease2019,COVID-19)确诊病例，该流行病已夺去约662万人的生命1o而在2022年12月下旬我国也经历了一轮COVID-19流行高峰。间质性肺疾病(interstitiallungdisease,ILD)是一大类以肺间质、肺泡慢性炎症和纤维化为主要病理特征的弥漫性肺疾病，很多ILD患者长期接受免疫抑制治疗。对于ILD合并COVID-19患者的临床如何
8、管理目前认识非常有限。另一方面,急性COVID-19后发生的ILD(post-acuteCovid-19ILDzPC-ILD)也很常见。为此,我们邀请国内ILD领域专家组成共识编写组，充分收集临床意见，基于国内外指南、临床研究数据，经过多次讨论，共同制定了新型冠状病毒感染疫情下间质性肺疾病患者临床管理中国专家共识（以下简称共识），旨在提升对ILD合并C0VID-19以及PC-ILD的认识，为临床决策提供依据，提高临床救治水平。编写组基于临床收集问题，组织专家讨论，最终确定纳入了22个问题，主要包括ILD合并COVID-19患者临床特征、重症/死亡风险和风险因素、治疗管理、PC-ILD临床特征、
9、风险因素和治疗等方面。其中涉及诊断和治疗的部分内容，参考了分级的评估、制定和评价（GRADE）方法和牛津循证医学中心2011年的证据等级标准（OCEBM2011版），对证据进行分级，详细证据列表可通过本文附件下载。证据质量分为高、中、低和极低4个等级,分别用AD表示（附录表1X推荐意见根据GRADE方法分为强、弱2个级别，分别用1和2表示（附录表2所有推荐意见通过Delphi法进行投票表决。推荐或反对某一措施至少需要获得50%的参与者认可，且持相反意见的参与者比例需低于20%,未满足此项标准将不产生推荐意见。最终形成15条推荐意见，任何一条推荐意见被列为强推荐而非弱推荐，需要得到至少80%的参
10、与者认可。所有参与本共识的专家成员均已签署书面利益声明，与医药企业不存在利益关系。一、ILD合并COVID-19临床特征COVID-19流行早期统计数据显示COVID-19患者中基础存在ILD患者比例约为1%2%2,3oCOVID-19对基础存在ILD患者可能出现多种临床表现：(1)ILD患者发生新型冠状病毒肺炎(以下简称新冠肺炎)；(2)ILD患者感染新型冠状病毒(SARS-CoV-2)后诱发ILD急性加重(acuteexacerbationofinterstitiallungdisease,AE-ILD),出现SARS-Cov-2病毒触发的AE-ILD。(3)VID-19急性期后在基础IL
11、D上叠加PC-ILD,如机化性肺炎(organizingpneumonia,OP)、非特异性间质性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonitis,NSIP)表现;(4)COVID-19急性期后诱发患者基础ILD病情活动或进展。【问题UILD合并C0VID-19患者临床特征与非ILDC0VID-19患者有无差异？ILD合并COVlD-19患者主要症状如发热、畏寒、肌痛、恶心、呕吐、头晕等与非ILD患者相比差异，但ILD患者更易出现咳嗽、咳痰、呼吸困难等呼吸道症状45O肺部影像学上新冠病毒肺炎表现也与非ILD患者无差异，但ILD患者影像学上还存在基础ILD影像表现。实验
12、室检查方面,ILD合并COVID-19患者外周血淋巴细胞数、淋巴细胞亚群、C反应蛋白、红细胞沉降率、乳酸脱氢酶、铁蛋白等与非ILD患者比也未发现差异，有研究发现中性粒细胞计数、单核细胞计数、IL-8、IL-10、IL-I轿口D-二聚体在ILD患者中更高4(证据列表1,证据等级D二、新冠肺炎和ILD鉴别新冠肺炎影像学表现可出现磨玻璃影、铺路石征、实变影、线网状影等多种肺泡及间质受累病变，与急性/亚急性起病的ILD相似。诊断新冠肺炎要注意与呈现急性/亚急性病程的ILD鉴别，以免误诊、漏诊。【推荐意见U新冠肺炎与急性/亚急性起病的ILD建议从暴露史、症状体征、肺高分辨率CT（HRCT）特征、实验室检
13、查5个方面鉴别。1C,证据列表2,40票赞成，0票反对，1票弃权。新冠肺炎根据病程和胸部影像学表现通常可分为4期早期起病1周内，以SARS-CoV2抗原或核酸阳性或出现症状日为起点）:磨玻璃影为主,可见铺路石征；进展期（起病12周）：病变范围增大，密度较前升高，可见中心实变影、结节、晕征；高峰期（起病2周左右）:病变范围变化不大，密度进一步升高，实变为主，磨玻璃影、线网状影等混合存在；部分患者在进展期迅速进入重症期，出现弥漫，的市泡损伤（diffusealveolardamage,DAD）表现；吸收期（起病23周后）:病变范围开始缩小、密度减低，磨玻璃影、线网状影为主6,7,8,90两期之间影
14、像学可有重叠，不同个体、不同疾病严重程度各期持续时间可有差异。把握住新冠肺炎病程和影像上随时间演变和分期特点对于鉴别诊断至关重要。值得注意的是，文献报道在新冠肺炎住院患者中出现至少一种自身抗体阳性比例可达45%-57%10J1z12J3,要注意与结缔组织疾病相关ILD（connectivetissuedisease-associatedILD,CTD-ILD）鉴另6其中常见为类风湿因子滴度升高,抗核抗体（ANA）阳性（N1：160）,还可见抗Sd-70TOP01、抗RIG1、抗MDA5、或抗MJ/NXP2等抗病毒信号抗原的自身抗体，抗52kDaSSARox抗60KDaSSA/Ro阳性、抗PM-
15、SCL阳性、抗Jo-1抗体或抗磷脂抗体谱阳性，但ANCA阳性和其他自身抗体阳性少见。这些自身抗体阳性大多见于重症/危重症新冠肺炎患者患者11,12,130三、ILD合并C0VID-19发生重症和（或）死亡的风险及相关危险因素【问题2ILD合并CoVlD-19患者发生重症和（或）死亡风险与非ILD患者有差异吗？ILD合并COVID-19患者预后明显差于无ILD基础病者。2020年至2021年COVID-19流行期间研究数据显示：ILD患者感染SARS-COV2后约52%84%住院，约10.8%35.6%入住ICU,约11.9%22.2%机械通气3,5,14,15,总病死率较同期临床匹配非ILDC
16、OVlD-19患者明显升高（13.4%vs.2.8%3l33%vs.13%16z15.94%vs.11.16%14）,住院的ILD患者院内病死率也明显高于匹配的非ILDCOVID-19住院患者（39.29%vs.15.38%4,49%vs.35%17XILD患者合并新冠病毒感染后出现重症风险更高（OR值为1.34-2.73）,死亡风险更高2,3,14,16,17,18,19（OR值为1.2-43,证据列表3,证据等级Bl【问题3ILD合并COVID-19发生重症和（或）死亡的危险因素有哪些？ILD合并C0VID-19发生重症和（或）死亡的危险因素包括:（1）高龄、男性、肥胖、多种合并症如高血压
17、、糖尿病、缺血性心脏病、恶性肿瘤、血液系统肿瘤等、未完全接种疫苗等，这些同时也是C0VID-19的重症和（或）死亡的危险因素。（2）基础ILD严重程度：S5出肺功能受损的ILD患者（FVC占预计值%EC11型上皮细胞增生（2）肺泡腔内吞噬细胞浸润、间质淋巴细胞为主炎症；（3）毛细血管和小静脉增生、迂曲、扩张，血管周围可见淋巴细胞炎；（4）肺泡腔及间质纤维化表现在病程23周后可见57oDAD渗出期表现和微血栓在肺活检组织病理中并不常见。然而在症状后4周内死于新冠肺炎患者尸检病理中则基本为DAD早期渗出期表现，血栓出现比例也高达44%70%58,59,60o这可能与死亡患者病情更重的选择偏倚相关，
18、但也可能存在机械通气等混杂因素的影响。PC-ILD组织病理表现为新冠肺炎病理表现的延续，炎症和微血管表现逐渐减轻减少，绝大部分出现肺泡腔及间质成纤维细胞增生和（或）胶原沉积表现，不同个体间病理模式上具有异质性，可呈现OP样、纤维化性NSIP样、或DAD增生期等多种不同病理模式52,53,58,601显微镜下蜂窝影、成纤维细胞灶等不可逆性纤维化表现少见，且多数出现蜂窝影表现患者存在基础ILD52,53,提示在具有基础ILD患者在急性C0VID-19后出现不可逆性肺纤维化或基础肺纤维化加重的风险增高，需要密切随访。（证据列表19,证据等级C）4. PC-ILD病理生理学机制。【问题20PC-ILD
19、病理生理学机制有哪些？（1）上皮细胞损伤：感染初期,SARS-CoV-2通过刺突（S）蛋白结合于靶细胞的ACE2受体,包括鼻腔、气道上皮和肺泡上皮细胞等，造成上皮细胞损伤成为后续炎症和纤维增生修复的始动因素61,62,63o（2）炎症反应：免疫反应启动，巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞和中性粒细胞活化并迁移至病变部位，释放炎症因子，引起炎症反应61,62,630（3）纤维增生修复：系统性炎症反应失调和肺泡上皮细胞损伤，形成促纤维化微环境，进而诱导成纤维细胞和肌成纤维细胞的增殖，对损伤部位进行修复61,62,63（证据列表20,证据等级D5. PC-ILD药物治疗。【问题21】PC-ILD患者应该
20、用激素治疗吗？【推荐意见14】对于急性COVID-19后仍有持续或进展的呼吸道症状，肺间质病变范围仍较大者,在排除感染等其他病因后可加用激素治疗（2C,证据列表21,40票赞成，0票反对,1票弃权）对于PC-ILD患者激素治疗缺乏高质量循证医学证据。一项研究将120例出现急性COVID症状后38周，肺HRCT上肺间质病变20%肺受累,具有呼吸困难症状（mMRC2分）或静息低氧（SaO294%）或运动时SaO2下降4%的患者，随机分为强的松龙高剂量组（40mg/d泼尼松,逐渐减量，疗程6周）和低剂量组（10mg/d,持续6周），两组80%以上患者均观察到影像学、症状等改善64L另一项研究对35例
21、平均出院后8周仍有持续性症状、肺间质病变15%肺受累和肺功能异常的急性CoVID-19后患者应用中等剂量泼尼松龙（最大剂量0.5mgkg-1d-1,逐渐减量，共3周）治疗，所有患者的症状、肺功能及影像学改善650然而，上述研究都没有设立安慰剂组，因此无法评价是激素的疗效还是自然病程的自然缓解过程。尽管如此，对于急性COVID-19后仍有持续或进展的呼吸道症状，肺间质病变范围仍较大者，在排除感染等其他病因后可加用激素治疗。【问题22】Pe-ILD患者应该用抗纤维化药物治疗吗？【推荐意见15重症/危重症C0VID-19后PC-ILD患者可加用抗纤维化药物治疗，但需要基于纤维样病变的范围、药物副作用
22、、超适应证用药等问题，与患者协商后个体化决定。用药最佳时机、疗程尚不确定。对于轻、中型C0VID-19后患者不倾向加用抗肺纤维化药物,可随访监测（2C,证据列表22,39票赞成，1票反对，1票弃权I基础存在纤维化性ILD患者除外。鉴于PC-ILD病理生理机制中存在明显促纤维化炎症及纤维增殖过程61,62l63,特别是在重症/危重症患者,可造成显著的肺部结构和生理功能损害，在重症/危重症C0VID-19患者纤维增殖过程开始时，早期加用抗肺纤维化治疗以减轻明显纤维增生造成的肺部损害、减少长期后遗症、改善患者预后从机制上推测是必要的。一些回顾性队列研究发现重症/危重症C0VID-19出院患者平均起病
23、后26d时加用抗纤维药物，8周后约35%的患者可观察到肺间质病变显著或部分缓解66,危重症患者急性期在甲强龙基础上联用抗纤维化药物2个月后肺功能、肺间质病变范围均显著优于仅应用甲泼尼龙者67,机械通气患者在机械通气开始时加用抗纤维化治疗，与历史对照组相比,28d时病死率虽然无下降，但机械通气时间显著缩短，存活者肺间质病变范围更小680但另一方面，抗肺纤维化药物存在肝功能损害、消化道症状、增加出血风险等副作用，此外基于C0VID-19纤维样病变在大部分患者不呈现进行性过程，通常在感染SARS-CoV23个月后呈现逐渐消退，成纤维细胞和肌成纤维细胞细胞外基质蛋白编码基因强烈上调也主要是在新冠肺炎起病后的第34-82天63,因此抗纤维化药物的最佳时机、疗程尚不确定，基于上述证据推测可能在重症/危重症新冠肺炎起病后第13个月应用具有较好的获益/风险比，亟需开展随机对照临床试验验证抗纤维化药物在重症/危重症CoVID-19患者疗效、用药时机和疗程。在缺乏循证医学证据情况下，建议重症/危重症COVID-19患者加用抗纤维化药物治疗需要基于纤维化病变的范围、药物副作用、超适应证用药等问题,与患者协商后个体化决定。对于轻、中型CoVID-19患者基于用药风险和收益不倾向加用抗肺纤维化药物，可随访监测。基础存在纤维化性ILD患者除外。
