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1、最新钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双服治疗2型糖尿病专家共识2023中华医学会糖尿病学分会（CDS）第二十五次全国学术会议于2023年11月22-25日在湖北省武汉市盛大召开。会议期间,在多位内分泌顶级专家的共同参与下，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂联合二甲双服治疗2型糖尿病专家共识正式发表，旨在指导钠葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2抑制剂）在老年糖尿病人群中的合理使用。一、SGLT2i的受体选择性与作用机制人类SGLT家族主要有6个成员分别是SGLT1、SGLT2、SGLT3、SGLT4、SGLT5及SGLT6,其与葡萄糖结合的亲和性不同,其中SGLT1和SGLT2的生理作用研
2、究较为明晰，二者参与了人体主要的葡萄糖转运4oSGLT2主要分布于肾脏近曲小管Sl段，是葡萄糖4的转运体，为低亲和力、高负载的葡萄糖载体；SGLT1主要分布在小肠刷状缘和肾脏近曲小管较远的S3段,是葡萄糖和半乳糖的转运体，属于高亲和力、低负载的葡萄糖载体。两者在肾脏重吸收葡萄糖的作用机制大致如下：位于基侧膜的Na+K+泵消耗ATP逆浓度转运Na+,而SGLT1或SGLT2与Na+耦合，间接利用细胞产生的能量分别以1：2和1：1的葡萄糖-Na+比例转运至小管细胞内，随后促进葡萄糖转运蛋白2顺浓度梯度将葡萄糖转运至血液或组织间隙中40正常生理条件下，人体SGLT2介导肾小球滤过液中约90%的葡萄糖
3、重吸收5,而在糖尿病状态下，患者肾小管细胞SGLT2的表达及活性上调，促进尿糖的重吸收，升高肾糖阈，使患者体内维持高血糖状态并形成恶性循环。因此，SGLT2是SGLT2i发挥降糖作用的主要靶点。鉴于SGLT2负责肾脏约90%的葡萄糖重吸收，其抑制可能会导致尿液葡萄糖损失接近过滤负荷（正常血糖时160180gd）6然而研究显示，完全抑制SGLT2仅导致T2DM患者肾葡萄糖重吸收减少30%50%7o仅参与肾小管内约10%葡萄糖重吸收的SGLTI,在T2DM状态下，肾活检标本中其mRNA的表达较健康人增加了4倍以上81同时，在动物模型试验中，对SGLT2部分抑制时,SGLT1重吸收葡萄糖会代偿性的升
4、高至40%50%7o这些研究结果提示，SGLT1亦是尿糖排泄的决定因素之一。另一方面,分布在小肠的SGLT1可介导胃肠道80%以上葡萄糖的吸收91当处于T2DM状态时，患者小肠组织的SGLTl蛋白表达上调，是健康人群的4.3倍，肠道葡萄糖摄取也显著增加，是健康人群的3.3倍10o因此，抑制SGLT1对发挥降糖作用依然很有帮助。当肠道组织中SGLT1被抑制时，可延迟肠道葡萄糖的吸收，输送到远端肠道的葡萄糖增加，进而刺激小肠L细胞分泌胰高糖素样肽-1（glucagon-likepeptide-1zGLP-1沐口肽YMpeptideYYpYYI11,调节人的摄食行为影响葡萄糖的摄取，进而调控血糖浓度
5、。但需注意抑制SGLT1可能会导致恶心、腹泻等胃肠道不良反应出现。因此,对肠道SGLT1只能适度抑制，以减少胃肠道不良反应的发生。SGLT2i类药物虽然是以SGLT2来命名，但它们对SGLT2和SGLT1都有不同程度的抑制作用,只是不同的SGLT2i对SGLT2/SGLT1的选择性不同4,12（表11与安慰剂相比，非高选择性的SGLT2i（如卡格列净,SGLT2/SGLT1选择性约为250倍），对SGLT1具有部分抑制作用，在不增加胃肠道不良反应的前提下，能适度抑制肠道SGLTl降低餐后血糖40高选择性的SGLT2i（如达格列净和恩格列净，SGLT2SGLTl选择性1Ooo倍）对SGLTl几乎
6、没有抑制作用12,13o而完全的SGLT1抑制剂（如米格列净,SGLT2/SGLT1选择性约0.003倍），由于会导致严重的不能耐受的胃肠道不良反应，最终没能进入临床13oSGLT-2i种类、作用特点及适应症SGLT-2i分为卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净和恒格列净5种。二、注意事项SGLT2i联合二甲双服治疗，除合并心衰患者，每天应增加饮水量8001000ml,既促进排尿，又可防止血容量下降，高血压患者血压120/75mmHg时,可适当减少降压药剂量。注意外阴清洗及卫生。尿酮体阳性（+）时无须停药，尿酮体阳性（+）及以上时要查明原因，必要时停药。不建议eGFR45ml/（min1.
7、73m2）的老年糖尿病患者为改善血糖启用SGLT2i;已用药者需要按说明书减量；eGFR30ml（min1.73m2）者停用。按照我国成人体质指数（BMI）标准,BMI18.5kgf定义为体重过低,这类患者慎用SGLT2i联合二甲双服治疗。1 .低血糖SGLT-2i单药治疗不增加低血糖发生风险。与二甲双服、DPP-4抑制剂、口塞嗖烷二酮等药物联合使用时，低血糖发生风险也没有明显增加；与胰岛素或磺版类药物联合使用时，低血糖发生风险增加。2 .肾功能不全临床医生在开始SGLT-2i治疗前应评估病人肾功能，处方后也需要定期监测该指标。对于老年T2DM病人用于改善血糖时,除恒格列净外，SGLT-2i不
8、建议在预估的肾小球滤过率（eGFR）持续45mLmin1.73m2的病人中使用：恒格列净不建议在eGFR持续低于30mLmin1.73m2的病人中使用已接受上述SGLT-2i治疗的病人如果eGFR30mLmin1.73m2,则应停止继续使用。所有SGLT-2i禁用于透析病人。3 .血容量不足与低血压在老年、肾功能受损（eGFR60mLmin1.73m21血压较低、使用肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂或正服用伴利尿剂的病人开始SGLT-2i治疗前，应评估血容量状态和肾功能，在治疗期间应监测低血压的体征和症状以及肾功能。4 .泌尿、生殖系统感染在SGLT-2i使用过程中如果发生感染并需要抗感染治
9、疗时建议暂停使用,感染治愈后可继续使用。半年内反复发生泌尿生殖道感染的病人不推荐使用。服用SGLT-2i的病人，应适量饮水、保持个人外阴清洁,减少感染的发生。5 .酮症及糖尿病酮症酸中毒（DKA）SGLT-2i相关的DKA常常是正常血糖性DKA,大多发生于胰岛素缺乏的糖尿病病人，诱因多为手术、过度运动、心肌梗死、极低碳水化合物摄入等应激事件。在使用SGLT-2i期间,如果出现糖尿病酮症相关症状，如腹痛、恶心、呕吐、乏力、呼吸困难等，需要检测血酮体和动脉血酸碱度以明确诊断。明确诊断为糖尿病酮症后，应停用SGLT-2iz并针对糖尿病酮症进行治疗。使用SGLT-2i期间可采取以下措施防止DKA发生：避免胰岛素剂量不足或中断使用；在择期手术或侵入性手术前、严重急性疾病或感染期间暂停使用该类药物72h;避免过度饮酒和生酮饮食。6 .药物相互作用SGLT-2i主要通过尿苜二磷酸葡醛酸转移酶代谢,达格列净、卡格列净、艾托格列净和恒格列净极少量经细胞色素P450酶代谢,故与肝酶诱导剂/抑制剂几乎无相互作用。与口服降糖药、降压药、调脂药联用时，无需调整SGLT-2i和联合用药的剂量。
