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1、最新：儿童和青少年2型糖尿病诊治进展摘要随着人们生活方式的改变和肥胖患病率的增加，儿童青少年2型糖尿病（T2DM）的发病率也在不断增高，严重影响儿童及青少年身心健康，增加疾病防控负担。儿童青少年T2DM的流行病学、病理生理学、生长发育和对治疗的反应不同于成人T2DM及1型糖尿病（TWM）z如何准确诊断及治疗，且尽量在儿童青少年细胞功能发生显著恶化之前保留其功能是关键。该文结合国际儿童和青少年糖尿病学会临床实践共识指南2022:儿童和青少年2型糖尿病及美国糖尿病学会儿童和青少年糖尿病护理标准2023相关要点和最新临床试验对儿童青少年T2DM的流行病学现状、病理生理机制、危险因素、合并症、并发症以
2、及其管理的循证证据等进行多层面梳理，以期为儿童青少年T2DM临床诊疗提供参考。全球对于儿童及青少年2型糖尿病（type2diabetesmellituszT2DM）日益关注，但大型队列随访研究表明，其共病和并发症的发病率和流行率仍在急剧增加，严重影响儿童及青少年的身心健康，增加疾病防控负担。我国自发布中国2型糖尿病防治指南（2020版）（第17章第四节:儿童和青少年2型糖尿病）后，暂无新的指南共识更新。本文梳理国际儿童和青少年糖尿病学会（InternationalSocietyforPediatricandAdolescentDiabetes,ISPAD）临床实践共识指南2022:儿童和青少年
3、2型糖尿病【1】（简称ISPAD2022）及美国糖尿病学会（AmericanDiabetesAssociation,ADA）儿童和青少年糖尿病护理标准2023（简称ADA2023）相关要点，结合近年关于儿童及青少年T2DM诊治的临床试验数据，以期为儿童及青少年T2DM的诊治及研究提供参考。一、流行病学现状在过去的20年中,青少年T2DM的患病率持续增加。全球发病率为（0-330）/10万人年，患病率为（05300）/10万。在儿童糖尿病的构成比中，由20年前的3%上升至45%,呈现不同的时间、地理分布及人口学特征：美洲印第安人年发病率为49.4/10万，亚洲和太平洋地区为22.7/10万，非裔
4、美国人为19.4/10万，非西班牙裔白人仅为5.6/10万，英国为0.54/10万，中国台湾地区6.5/10万【3】。日本新发儿童和青少年糖尿病中T2DM占80%,美国青少年T2DM的患病率从2001年的34/10万增长到2017年的76/10万，相对增加了95.3%Ho我国也呈明显上升趋势【5】，患病率也由1995年的41/10万上升至2010年的10.0/10万;年龄10岁患者占82.2%,男孩占57.9%;患病率存在地域差异，西南地区（广州、武汉、郑州、重庆）最低为2.52/10万，东部地区（上海、浙江、南京、苏州、江西）次之为3.77/10万，北部地区（北京、哈尔滨、天津、沈阳）最高为
5、15.64/10万；经济发达地区与欠发达地区的患病率分别为15.16/107j.1.64/10万【6】。二、危险因素及病理特点种族，性别，家族史，宫内暴露情况，超重、肥胖，青春期生长激素、雄性激素、雌性激素分泌和体重增加，均被证实与儿童及青少年T2DM密切相关。非白色欧洲血统的人如非洲人、本土的北美洲人、西班牙(尤其是墨西哥裔)美国人、亚洲人、南亚人(印度半岛)、本土的太平洋岛民等儿童及青少年T2DM发病率较高女性约占65%75%我国女孩占42.1%6)；60%的患者其父母患有糖尿病，30%的患者祖父母患有糖尿病【7】。暴露于糖尿病母亲的宫内环境使子代患T2DM的风险较对照组(非糖尿病)增加了
6、7.3倍,超重或肥胖母亲的宫内环境使子代患T2DM的风险增加1.43.5倍8。母体过量的脂质水平会增加子代肥胖及代谢风险9。青春期胰岛素敏感性较青春期前大约下降30%,青春期结束后，部分糖耐量减低可以在35年后恢复正常【1。】。我国儿童和青少年的肥胖患病率从20062010年的7.5%上升到20092014年的10.4%,与儿童和青少年T2DM患病趋势平行。儿童T2DM人群存在严重的脂质代谢紊乱，甘油三酯、总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平较高。与成人T2DM不同，肥胖、糖尿病前期和T2DM的儿童青少年患者中，出现糖尿病症状的儿童胰岛素耗竭的比例达到85%,且胰岛B细胞功能衰减的速度更快，更早出
7、现糖尿病并发症【12】。三、诊断及挑战高血糖症状+符合以下4项之一+胰岛自身抗体阴性，可诊断儿童及青少年T2DM(1年腹血糖(fastingplasmaglucosezFPG)7.0mmol/L;(2)口服葡萄糖耐量试验2h血糖11.1mmol/L;(3)随机血浆葡萄糖11.1mmol/L;(4)糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA立，HbAic)6.5%oHbAlC要求为美国国家糖化血红蛋白标准化计划认证的设备、标准化的糖尿病控制与并发症试验检测，用于不被血红蛋白病干扰的儿童T2DM1。在青春期开始后或10岁后，对于体重指数(bodymassindex,BMI)第85百分位同
8、年龄、同性别的青少年及具有T2DM危险因素的儿童及青少年，应进行靶向筛查以确定T2DM病例。筛查时应对其他肥胖相关共病(高血压、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、阻塞性睡眠呼吸暂停)进行临床评估。超重或肥胖的儿童和青少年应该进行胰腺自身抗体测试，以排除自身免疫性1型糖尿病(type1diabetesmellituslT1DM)o区分儿童的T1DM和T2DM存在困难:TlDM儿童中超重和肥胖常见,仅少数以糖尿病酮症酸中毒起病【5】；糖尿病相关的自身抗体和酮症也可存在于具有T2DM临床特征的10岁以下青春期前儿童个体中(包括肥胖和黑棘皮病F3L准确的分型对儿童及青少年糖尿病诊断来说至关
9、重要。随着基因诊断技术的发展，对精准诊断及临床上个体化治疗方案的制定有重要价值B。四治疗儿童和青少年的T2DM管理主要包括生活方式干预和药物、代谢手术治疗。(一)生活方式干预我国指南建议饮食控制以维持标准体重、纠正已发生的代谢紊乱和减轻胰岛B细胞的负担为原则【5】：612岁儿童能量摄入为9001200kcal/d,13-18岁则在1200kcal/d以上。碳水化合物供能占50%55%,脂肪占25%35%（其中饱和脂肪酸10%）,蛋白质占15%20%.膳食纤维摄入量为1014g/1OOOkcalo减少久坐，每天至少参加60min的中至高强度体育活动，每周至少进行3d肌肉和骨骼力量的训练【1】。根
10、据年龄保证每晚811h的足够高质量睡眠（513岁儿童9-11h,1477岁青少年810h）。超重/肥胖的青少年建议减少7%10%体重11】。还包括自我血糖监测、家庭和学校支持以及心理方面管理【1】（二）药物治疗到目前为止，美国食品和药物监督管理局（FoodandDrugAdministration,FDA）已经批准了4种治疗儿童和青少年T2DM的药物：二甲双服、胰岛素、利拉鲁肽和艾塞那肽，不推荐未经过FDA批准的其他药物用于儿童和青少年T2DM治疗。对于临床怀疑为T2DM的青少年超重或肥胖新发糖尿病患者，启动生活方式管理和糖尿病教育血糖或HbAIC控制不达标，药物治疗流程推荐见图12。rtik
11、ML11lfu*.WAIMt。匕网MUMIU*mH受体zJ*QnWMitf4*4.IIIIMk为扃盛住BM除CIKMW*11多次图1儿童青少年2型糖尿病药物治疗流程211 .二甲双IyK：对于偶然诊断或代谢稳定（HbA1C8.5%,无酸中毒症状,则应首先使用长效胰岛素治疗,同时使用二甲双服。对于酮症三尿病酮症酸中毒患者，应开始皮下或静脉注射胰岛素治疗。待酸中毒纠正后，应胰岛素联合二甲双服治疗。对于严重高血糖（血糖33.3mmol/L）者,还需评估有无合并高血糖高渗性非酮症综合征。指南推荐I”,中性鱼精蛋白锌胰岛素或基础胰岛素（0.250.50U/kg）1次/d注射。如果二甲双肌和基础量胰岛素（
12、最高至1.2U/kg）联用仍不能达标，需加用餐前胰岛素直至血糖正常。病情稳定后胰岛素每次减量30%50%,逐渐过渡到单用二甲双服，过渡期往往需要26周。各种胰岛素作用特点见表1。表1各种胰岛素作用特点腆岛东种类运川年龄(岁)起效时间(h)作用高峰(h)作川时间(h)速效类似物门冬欣晶泰20.15-4).351-33-5帏IM胰岛素120.15-0.351-33-5谷赣睽岛家6278-1222-24地特独岛家61-24-720-24注意事项：胰岛素的不良反应主要是低血糖及体重增加。高胰岛素血症和高血糖各自独立地与全因死亡及心血管死亡相关联【16】，胰岛素治疗可能会增加高胰岛素血症的不良影响。3
13、.胰高糖素样肽1受体激动剂(glucagon-likepeptide-1receptoragonist,GLP-1RA):指南推荐【2】，如二甲双服联合或不联合胰岛素治疗血糖无法控制达标，对10岁、没有甲状腺髓样癌或多发性内分泌腺瘤病史及家族史的青少年T2DM患者应考虑使用GLP-IRA。主要不良反应为胃肠道症状(恶心、腹泻、呕吐、便秘、腹痛、消化不良、厌食等)。(1)利拉鲁肽(LiraglUtide):2019年先后在美国和欧洲获批可用于10岁以上的T2DM患者。研究显示，利拉鲁肽(1.8mg/d)+二甲双服组26周平均HbAR较基线水平降低0.64%、52周降低0.50%,而安慰剂十二甲双
14、服组26周HbAic较基线增加0.42%,52周时增加0.80%o利拉鲁肽组降低FPG的效果优于安慰剂组，HbAc达标(5）、晚期非酒精性脂肪性肝炎、假性脑瘤、布朗特病、股骨头骨髓滑脱、胃食管反流病、高血压等；（2）BMI40kg/m2或超过第95百分位者40%以上，无合并症管理需求且无禁忌证22。ADA2023推荐对于有严重肥胖（BMI35kg/m2）且有HbAIC升高和（或）严重的共病的青少年，可由经验丰富的外科医师进行手术治疗,多学科团队包括外科医师、内分泌医师、注册营养师、行为健康专家和护士。青少年减重手术纵向评估研究和青少年病态肥胖手术研究随访发现，总队列平均M三27%,Roux-e
15、n-Y胃旁路术（Roux-enYgastricbypass,RYGB）组减重28%,袖状胃切除术组减重26%oRYGB对青少年T2DM及高血压缓解率显著高于成人T2DM缓解率分别为86%和53%,A0.03;高血压缓解率分别为68%和41%,Ao.001）,还可改善甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、尿白蛋白排泄率。但与袖状胃切除术组相比，RYGB组青少年术后铁元素缺乏的发生率亦较高;分别为48%和29%,代0.004）,维生素D缺乏常见，且有降低骨密度风险121】。（四）糖尿病并发症的预防和管理儿童及青少年T2DM较T1DM易更早出现糖尿病并发症，指南推荐管理见表22。2儿南2型帧尿病并发拉/合并
16、症及和K疾病的蜡者和治疗建议：并发症/合并症址仪箭代理Il何时椅在随访领率IEM指标治疗方案AdiIE诊断、时柯次随访13岁.小乐（I2OI29）80mmIIp患者.改变生活方式；对于A同年龄、性别和身高的第95门分位或，13岁.如Ql30/80unH.需生活方式干Hi/ACEI或ARB治岛IiUKUACR（随机以彼怦本）诊断当时如果正常.年年复育I次；1果不正常.6个月内由复2-3次并确认301曲优化血Wt和血压；加住6个月内UACR423次升汽.加用ACEr“经病变足部检作包括什刹瑜受检铉.10It小雄盛觉测试、振动党检介和踩反射诊断与时旬年断AJt神经病变优化IIIMh较诊到神经病学门诊
17、视网段病变扩张性眼底傩悔代诊断当时/确诊后不久正常情况,W年RUVj无在网腴病变优化Ikffh眼科治疗葬酒精性研舫性肝病内密酸转诋府和大冬气取转锐的构涮诊断H时忖年随访无抬做能持续升育或恶化.转11扬病学科阻寡性睡眠呼吸忸停箍杳猊状诊断当时旬次Hi访无如果出现阳性徒状.许词嘱专家和委洋睡眠监濡多囊卵踪合征.物状脑伤;阳性证状实胸室愣估诊断与时旬次Hi访无如无禁息证.11版避+药：医学营养治疗:二甲双1*指界常AlftiB确诊H不久.最好是01Ii改善后每年随访IJ)hCX59mmol1.HDL-OO.91iinikU1.TGI9mmoW.如异常.优化加BE学曹弊治疗;6个月后.LDL-O336
18、IMMIZu开蛤他订类药物治疗（10岁以上患并）；如槊空TCXS2mmll.或一空MTG1129mm,lL.开蛤IK用贝特类药物注:UACR为双门击门/矶好比tfhLM,C为低密度所柒门HDL-C为高像度脂蛋门制IAI嵌TG为件油阀；ACEl为*管累柒*转化僭抑制剂；RKH为血管紧生素Il受体阻滞剂；Imml=0.”3/少年女性个体;,由于潜在的致畸作用.fif龄个体应接受生殖咨彻,对于没行使用可席遍小推俺的育龄个体应避免用马（五）血糖监测及控制目标建议每3个月评估1次血糖及HbAc,结合患者使用药物的特点个体化监测血糖。对于胰岛素MDI或使用胰岛素泵的青少年T2DM患者,应提供实时持续葡萄糖
19、监测或间歇扫描持续葡萄糖监测。大多数T2DM儿童和青少年，合理的目标是HbAc7%o更严格的目标（HbAic6.5%）适合低血糖风险低或没有其他治疗不良反应的个体,包括短期的糖尿病和B细胞功能障碍较小和仅用生活方式或二甲双服就能显著改善体重的患者。如果存在低血糖风险增加，HbAic目标可放宽至7.5%o（六）关注患者心理社会因素T2DM儿童及青少年患抑郁症风险高，严重影响儿童对糖尿病管理的依从性。ADA2023建议：使用适合年龄的标准化和验证工具来筛查T2DM青年的糖尿病痛苦、抑郁症状和心理/行为健康，注意抑郁症和饮食紊乱的症状，必要时咨询心理健康专业人员；选择转食代糖或其他药物时，应考虑服药
20、行为和药物对体重的影响；从青春期开始，孕前咨询应纳入常规糖尿病门诊就诊；在诊断时和诊断之后定期进行烟草、电子烟和酒精使用情况的筛查。五总结与展望儿童及青少年T2DM是由胰岛素抵抗与细胞功能减退共同导致的，胰岛供田胞功能衰减的速度比成人T2DM更快，药物治疗血糖控制失败率比成人高34倍，且易更早出现糖尿病并发症。许多患儿起病时即合并血脂异常、高血压、白蛋白尿、多囊卵巢综合征等【7其他代谢异常。因此，精准诊断及治疗，努力在青少年细胞功能发生显著恶化之前保留其功能是关键。随着基因诊断技术的发展，新型降糖药物如利拉鲁肽、艾塞那肽等的出现以及代谢手术的完善成熟，让我们有了更多治疗儿童青少年糖尿病的武器。健康的生活方式引导，合理地选择药物及代谢手术治疗，有效控制血糖的同时积极控制体重，治疗高血压、高血脂、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征等共病，预防糖尿病急、慢性并发症，关注高血糖和胰岛素抵抗/M胰岛素血症的不良影响，提高治疗达标率，是未来还需努力的方向。
