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1、耳鼻咽喉科呼吸道变应性疾病肾上腺皮质产生的糖皮质激素的人工合成类似物即皮质激素，或称皮质类固醇，是治疗炎症性疾病最有效的一类药物。1855年Addison在描述一种由于肾上腺坏死后引起的“消耗病”，首先注意到了肾上腺皮质激素的重要性，但直到20世纪研究者才阐明肾上腺皮质激素的活性。1949年Hench等将皮质激素引入关节炎和其他疾病的治疗。继后不久，由此产生的强烈兴趣又使学者们考虑用皮质激素治疗几乎所有的炎症性疾病。但不幸的是，当学者们认识到长期使用皮质激素会引起多发性的衰弱等副作用时，那些早期积极地全身应用皮质激素治疗的热情受到了挫折。以后，由于具有更低副作用的局部活性皮质激素的产生和使用，
2、又重新燃起学者们广泛研究皮质激素的兴趣。一、研究历史鼻腔局部用糖皮质激素药物的研究可以追溯到20世纪50年代，其意图是获得控制鼻部炎症的疗效，而又避免全身应用糖皮质激素的副作用。然而，由于使用的天然糖皮质激素是水溶性的，以及鼻黏膜对药物的快速吸收而导致药物的全身生物利用度较高，使这一目的没能达到。例如1965年，一项临床尝试是采用decardron和dexacort鼻腔局部喷入治疗变应性鼻炎（AR）,结果因半数以上患者出现轻、中度肾上腺皮质功能抑制而不得不停止使用。此外，另一项研究是将地塞米松制成气雾剂喷入鼻腔治疗花粉症，但未能证实比口服糖皮质激素有任何优点。然而学者们并没有放弃对这一用药途径
3、的探索。1968年，Czarny应用小剂量倍他米松气雾剂喷入鼻腔治疗常年性鼻炎，获得良好的临床效果，且未见肾上腺素皮质功能抑制，但不知何原因未能推广。20世纪70年代初，人工合成的强效的局部用糖皮质激素问世，初衷是用于治疗皮肤炎症性疾病，取得良好效果。最先合成的是氟尼缩松和二丙酸倍氯米松(BDP),继后布地奈德和丁基氟皮质醇等相继问世。这些人工合成的糖皮质激素较天然的糖皮质激素具有更强的活性，以血管收缩试验测定其相应的抗炎作用，表明人工合成的糖皮质激素的局部抗炎作用是氢化可的松的数百倍到一万倍。以后，在皮肤局部应用制剂的基础上，鼻腔局部用糖皮质激素药物于1972年问世并进入临床应用，开辟了鼻腔
4、局部糖皮质激素治疗的新纪元。1973年,丹麦鼻科医师NieISMygind首先报道鼻内用BDP治疗枯草热取得满意疗效。此后10余年，由于深入的基础和临床研究，对鼻腔局部用糖皮质激素药物有了日趋完善的认识。人工合成的鼻腔局部用糖皮质激素药物由于其固有的药理学特性，以及在鼻部的独特作用方式和作用，显示了与天然糖皮质激素药物截然不同的、良好的治疗效果。因此在其后的近30年里，鼻腔局部糖皮质激素治疗被逐渐广泛应用于治疗变应性鼻炎(AR)、急慢性鼻炎和急慢性鼻窦炎等鼻科炎症性疾病。理想的鼻腔局部用糖皮质激素药物应具备以下条件：受体亲和力高、效价强；在鼻腔糖皮质激素受体分布区域分布合理，驻留时间长；肝脏首
5、关代谢灭活率高，全身清除快；治疗剂量下全身生物活性低；半衰期长；在口咽部和全身组织中分布少，驻留时间短；代谢产物无活性。鼻腔局部用糖皮质激素药物经过30余年的研发，已经有许多品种相继发明并进入临床应用，临床治疗效应不断提高，副作用逐渐降低。因此目前临床常用的鼻腔局部用糖皮质激素药物无论从疗效还是安全性角度，较以地塞米松为代表的天然糖皮质激素药物有很大提高。包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松和曲安奈德等。我国临床常用的是丙酸氟替卡松(FP),糠酸莫米松(MF)和布地奈德(BUD)o二、结构效应与药理学机制人工合成的鼻腔局部用糖皮质激素的化学结
6、构同天然的糖皮质激素，因此其基本结构亦是环戊烷多氢菲，由饱和的菲和环戊烷构成，含有21个碳原子(C)o但不同的是鼻腔局部用糖皮质激素在基本结构的基础上，多数在C3、C20连接一个酮基，在CIO,C13各连接一个甲基，在Cll连接一个羟基。为了增强局部抗炎、抗增殖作用和降低全身生物利用度，不同的鼻腔局部用糖皮质激素还会在上述结构的基础上加入或连接其他一些元素，以提高其与受体的结合能力和亲脂性。例如BUD在C6连接一个氢原子，在C16和C17连接缩酮化物，在C21连接酯化物，C17的侧链和C21的酯化物还可阻止极性羟基与周围发生化学反应或被代谢失活，同时C21的脂化物还可保护C20酮基不受细胞还原
7、作用的影响。FP则是在C6和C9加入氟基，以及在C17和C21分别加入丙酸基和疏基，以增强局部抗炎作用，同时在C16加入甲基以降低全身副作用。MF则是在C21加入氯原子以增强其抗炎活性，并使之易于被代谢，在C17上连接糠酸酯以增强亲脂性，亲脂性越强，局部生物利用度越高，局部抗炎活性越大，也在C16加入甲基以降低全身副作用。已经证明，鼻腔局部用糖皮质激素同时可抑制变应原激发试验的速发反应和迟发相反应，这点与系统用糖皮质激素不同，后者仅抑制迟发相反应和再激发反应。鼻腔局部用糖皮质激素抑制变应原激发试验的速发反应的机制可能是由于其在鼻黏膜有较高的浓度，足以降低局部肥大细胞的数量,并减少由于肥大细胞活
8、化而导致的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的聚集。另一种机制可能是鼻腔局部的糖皮质激素改变了鼻黏膜的上皮屏障，阻止了变应原和肥大细胞的结合，从而减轻鼻黏膜的炎症反应。早年Anderson等的一项BUD对花粉症患者变应原鼻黏膜激发试验的研究表明，在激发前48小时、12小时和2小时，以及激发后2小时给予BUD,直到再激发前2小时。结果显示，首次激发和再激发的速发反应均被抑制。提前48小时和12小时给予BUD的速发反应症状记分明显低于对照组，与对照组有显著性差异。说明提前给BUD的时间越长，对速发反应的抑制越明显。嗜碱性粒细胞是引起迟发相反应的主要炎症细胞，其主要释放的介质是组胺、激肽。系统用糖皮质激素正是
9、因为可选择性作用于嗜碱性粒细胞，故而能抑制变应原激发的迟发相反应。研究也证实，鼻用糖皮质激素可减轻或阻止嗜碱性粒细胞在鼻黏膜的聚集。一项对花粉症患者变应原鼻黏膜激发试验前一周鼻局部给予氟尼缩松的临床试验显示，激发后不同时间的鼻灌洗液中alcian蓝染阳性细胞的数量，以及其在炎症细胞总数中所占的百分数与激发前相比并无增加，也未见嗜酸性粒细胞数、中性粒细胞数和单核细胞数增加。而这项研究的安慰剂组的鼻灌洗液中，alcian蓝染阳性细胞数则是激发前的13倍，其在炎症细胞总数中所占的百分数也增加了3倍。alcian蓝染阳性细胞主要是肥大细胞和嗜碱性粒细胞，其中嗜碱性粒细胞占三分之二以上。可见鼻腔局部用糖
10、皮质激素可能是通过减少或阻止嗜碱性粒细胞为主的炎症细胞向鼻黏膜聚集而抑制迟发相反应的。大量的鼻细胞学研究从另一个角度也证实鼻腔局部用糖皮质激素可以减少嗜碱性粒细胞数和肥大细胞数，其中嗜碱性粒细胞减少尤明显。除上述机制外，鼻腔局部用糖皮质激素还在免疫反应的不同水平阻断鼻黏膜变应性炎症反应。例如减少鼻黏膜嗜酸性粒细胞聚集，促进以嗜酸性粒细胞为主的炎性细胞凋亡和导致抗蛋白酶的释放等。这一机制非常重要，以致几乎所有的学者都提出：“从一定程度说，鼻分泌物嗜酸性粒细胞数减少是鼻腔局部用糖皮质激素治疗有效的指标。”另外，鼻腔局部用糖皮质激素可影响到血管网，使血管收缩和通透性降低，阻止各类炎症细胞向鼻黏膜趋化
11、，抑制细胞因子和介质的产生和释放以及减少黏附分子表达等，从而减轻鼻黏膜水肿和血管扩张，稳定鼻黏膜上皮屏障和血管内皮屏障，降低刺激受体的敏感性和降低腺体对胆碱能受体的敏感性等。三、变应性鼻炎的一线用药变应性鼻炎(AR)的临床症状主要是由于鼻黏膜内被激活的炎性细胞在局部释放介质和细胞因子等而导致的。鼻腔局部用糖皮质激素治疗是阻遏炎症细胞在鼻黏膜组织内的聚集，同时抑制介质和细胞因子对鼻黏膜组织的损害。虽然抗组胺药亦可达到上述治疗目的，但其仅对速发症状有效。相比于鼻腔局部用糖皮质激素，后者则对速发和迟发相症状均有效，因此较鼻腔局部用或口服抗组胺药能更好地缓解鼻阻塞症状，并可更理想地改善患者的生活质量。
12、例如已有报道鼻腔局部用糖皮质激素治疗季节性变应性鼻炎(SAR)较鼻腔局部用抗组胺药左卡巴斯汀能更好地改善所有鼻部症状。Weiner等曾对19831997年间的18篇文献共2267例关于鼻腔局部用糖皮质激素药物和口服抗组胺药的疗效对比研究进行了分析，其中大多数文献显示，鼻腔局部用糖皮质激素治疗后的鼻总症状记分(TNSS)的降低优于口服抗组胺药，对鼻阻塞、喷嚏、流涕和鼻痒等鼻症状的缓解优于口服抗组胺药，唯在缓解眼部症状方面，两者的疗效无显著差异。另外，鼻腔局部用糖皮质激素药物还可作为预防用药，同样以SAR为例，季节前一周给予鼻腔局部用糖皮质激素，季节中无症状的天数明显多于给予色甘酸钠。在长期疗效方
13、面，研究也已表明，鼻腔局部用糖皮质激素药物与抗组胺药合用并不比单独应用鼻腔局部用糖皮质激素药物更有效。鼻腔局部用糖皮质激素治疗AR已经积累了大量的循证医学证据，特别是在20世纪末和21世纪初进行了大量的研究，有效性和安全性是肯定的。例如对FP的一项开放性多中心研究表明，近期内有症状的常年性变应性鼻炎(PAR)在用药第1周即明显改善所有鼻部症状，用药第3周的疗效优于第1周，停药2周仍有明显保护作用，副作用轻微，由药物本身引起者V2%。另外，有学者(OnrUSt等)汇总多篇MF治疗AR的文献后亦指出，MF可有效地预防和治疗SAR,亦可有效治疗中-重度PARoGross等对丙炎松(TAA)和FP治疗
14、SAR的疗效进行了研究，分别治疗172例和180例，结果表明在推荐治疗剂量下两者的疗效均满意。一些临床医师对不同品种鼻腔局部用糖皮质激素药物的疗效做了对比观察，结果均显示在治疗SAR和PAR的疗效方面并无明显差异,还没有证据证明哪一品种比别的品种疗效更好。鼻腔局部用糖皮质激素药物的疗效通常在12小时后出现，但也有患者感觉用药2小时后即有效果，而实现最大疗效可能需要用药2周左右。局部副作用轻微，不同药物的全身性副作用差别较大，患者对全身生物利用度低的药物耐受性更佳。由于鼻腔局部用糖皮质激素药物治疗AR的有效性，2001年版ARlA公布，以及之后的2007年、2008年版AR的阶梯治疗方案中，都将
15、鼻腔局部用糖皮质激素药物正式提出为AR的一线用药,对中-重度间歇性和持续性AR更是首选用药。在新近2010年版ARIA,专家组首次采用了“推荐分级的评估、制订与评价（GRADE）”工作组制订的评价体系，对ARIA进行了第二次修订。其中鼻腔局部用糖皮质激素作为证据质量高而在成人AR的治疗中“强推荐”。鼻腔局部用糖皮质激素药物联合口服Hl抗组胺药治疗AR的疗效是否比单独鼻腔局部用糖皮质激素更好，目前尚无定论。另外，联合口服Hl抗组胺药和白三烯拮抗剂的疗效也并非好于鼻腔局部用糖皮质激素。因此，联合用药治疗AR实际上是没有必要的。鼻腔局部用糖皮质激素治疗AR的作用机制的探索对于其治疗AR的有效性提供了
16、理论依据。研究多通过特异性变应原鼻黏膜激发试验，探索经鼻腔局部用糖皮质激素治疗前后，鼻黏膜炎症反应与炎症细胞浸润（如T淋巴细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞等的移行和趋化）以及与鼻黏膜炎症细胞浸润密切相关的黏附分子系统如细胞间黏附分子T（ICAM-I）,肿瘤坏死因子（TNF）-a,以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）mRNA和Th2细胞mRNA表达等的关系。例如Ciprandi等学者采用安慰剂对照，研究FP（每天200pg）治疗前后以及特异性变应原鼻黏膜激发试验前和后30分钟、6小时鼻部症状（鼻分泌物增多、喷嚏和鼻阻塞）、鼻黏膜组织嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润，以及鼻黏膜上皮细胞中IC
17、AM-1表达。证实FP治疗明显改善速发和迟发相反应的鼻部症状，以及速发和迟发相反应中鼻黏膜上皮细胞表达的ICAM-I均明显下调。且迟发相反应中嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润亦明显减少，这种炎症细胞明显减少是由于ICAM-1表达下调所致。继后CiPrandi等还采用双盲、随机、平行组研究，对MF（每天200Ug）做了类似的研究，证实治疗前后鼻黏膜变应原激发试验迟发相反应中，治疗组激发后比安慰剂组在鼻痒、鼻分泌物增多、喷嚏和鼻阻塞4个症状记分明显减少，鼻灌洗液中TNF-a水平明显降低，嗜酸性粒细胞、中性粒细胞计数以及鼻灌洗液中嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）水平和上皮细胞中ICAM-1表达均有极明显
18、的减低。Nouri-Aria等的安慰剂对照研究则显示，FP治疗前变应原激发试验后鼻黏膜中T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数目明显增加，GM-CSFinRNA表达阳性的细胞较激发前增加5倍，其阳性表达细胞中CD68阳性细胞（巨噬细胞）占40%,T淋巴细胞占40%,嗜酸性粒细胞20虬FP治疗后阳性表达的细胞中CD3阳性细胞和主要碱性蛋白（MBP）阳性细胞明显减少，而巨噬细胞的百分数相对增加。研究提示，变应原鼻黏膜激发后嗜酸性粒细胞向鼻黏膜的趋化和移行的增加至少部分是由于GM-CSF增多引起，治疗后抑制了迟发相反应和相伴存的嗜酸性粒细胞增多，可能是由于T淋巴细胞产生GMYSF的减少或嗜酸性粒细胞GM-CSF
19、自分泌产物的减少。在AR的炎症反应黏附过程中，已经明确在内皮细胞中最初表达增强的是黏附分子、E-选择素。现在已经证实（RUdaCk等）糖皮质激素药物可抑制这种表达。这种快速抑制作用主要是通过抑制变应原诱导的细胞因子释放而获得的。RUdaCk等进行的这项研究先对AR新鲜下鼻甲黏膜应用不同浓度的泼尼松、FP或丁基氟皮质醇预处理（30分钟），然后暴露于变应原（浓度为IoOOBU/ml）1小时和2小时。另外，又另取下鼻甲黏膜以不同浓度FP预处理后暴露于重组人白介素-IB（IL-IB）2pgml中。结果发现暴露于变应原或重组人IL-I1小时和2小时后的未经处理鼻黏膜，内皮细胞、E-选择素水平明显上调；以
20、3种不同糖皮质激素药物预处理者，E-选择素水平下调，经FP预处理者下调最明显。以FP预处理的鼻黏膜暴露于重组人ILTB,E-选择素表达快速上调。可见变应原诱导的E-选择素表达可明显快速地被糖皮质激素药物预处理所抑制，且FP作用优于泼尼松和丁基氟皮质醇。为了比较不同鼻腔局部用糖皮质激素药物对支气管哮喘和AR的抗炎活性，即对嗜碱性粒细胞组胺释放(HR)、嗜酸性粒细胞活化和人支气管上皮细胞株BEAS-2B血管细胞黏附分子-I(VCAM-I)抑制的能力。StenatO等的一项体外研究在变应原激发前先用递增浓度(101210molL)的FP、MF、BUD、BDP、TAA,氢化可的松(HC)和二甲基亚碉处
21、理标本24小时。结果显示糖皮质激素药物可引起浓度依赖性抑制IgE抗体诱导的HR,不同药物间的最大抑制率为59.7%81%,其抑制顺序依次为FP、MF和HC。糖皮质激素处理3天，则显示浓度依赖性抑制IL-5诱导的嗜酸性粒细胞活化，抑制顺序与HR几乎相同。在BEAS-2B细胞VCAM-I表达抑制方面，MF与FP相同，明显高于BUD、TAA和HCo鼻腔局部糖皮质激素治疗与其他药物治疗的目的均是控制鼻症状，即通过降低鼻黏膜炎症水平和高反应性而控制包括鼻塞和嗅觉障碍在内的鼻症状。因此其疗效在停药后难以长期维持，对于PER则需长期治疗。四、对儿童变应性鼻炎的疗效及安全性从20世纪90年代至今，已经针对儿童
22、AR鼻腔局部用糖皮质激素药物的有效性进行了广泛的研究。1993年，美国Grossman等一项多中心、随机、安慰剂、对照平行组研究，研究对象是250例411岁儿童中-重度SAR。每天一次早晨鼻喷入FPlOoUg或200ug,连续14天，由医师和患儿监护人采用VAS对鼻症状(鼻阻塞，流涕，鼻痒，喷嚏)记分，治疗结束时的总症状记分(TNSS)显示两种剂量的效果均优于安慰剂，且两种剂量之间无差异。以后一份来自欧洲的多中心研究资料亦显示了与上述研究相似的结果。每天一次FPlOOUg或200Llg治疗儿童SAR,4周治疗结束后两种剂量TNSS均较安慰剂明显改善，两种剂量之间TNSS亦无显著性差异。近年Fo
23、kkens等使用BUD每天一次128Ug治疗202例616岁儿童SAR,疗效亦是满意，且12小时内迅速起效。近年，一项意大利和加拿大联合的对311岁PAR儿童的多中心双盲大样本研究显示，MF治疗4周对鼻和非鼻症状均具有较佳的疗效。且在继后连续6个月的治疗中，鼻和非鼻症状进一步减轻。常见的与治疗相关的副作用如鼻出血等的发生频率及程度和安慰剂是相似的。鼻腔局部用糖皮质激素药物治疗时，约30%药物滞留在鼻腔发挥药理学作用，其余约70%的药物在鼻腔黏液纤毛传输系统的作用下，被运送至鼻咽部，进而吞咽入胃肠道，然后迅速被肝脏代谢，形成失活的或仅有微弱活性的代谢产物,因此，鼻腔局部用糖皮质激素治疗的全身生物
24、利用度极低,不会引起全身副作用。然而，鼻腔局部用糖皮质激素药物对儿童是否存在潜在的延缓骨骼生长和对下丘脑-垂体-肾上腺皮质(HPA)轴的抑制作用一直备受关注，特别是近年鼻腔局部用糖皮质激素药物正在越来越多的儿童中应用，并趋向于长期应用。因此有关儿童使用鼻腔局部用糖皮质激素药物的耐受性和安全性，早年已经开始研究。1999年，丹麦学者已经研究了712岁SAR和PAR儿童接受2周每天一次MF(IooUg或200Ug)或BUD(400Hg)治疗是否影响小腿骨生长。结果显示MF、BUD和安慰剂治疗后小腿直线长度生长率无显著差异。但这项研究只是表明“短期”内没有影响。近年，瑞典学者评价了长期鼻腔局部用糖皮
25、质激素是否引起骨骼生长延缓，这项研究观察了78名515岁常年性鼻炎儿童每天2次鼻局部用BUD200ug连续12个月，之后其中43名继续治疗，然后改用BUD悬浮水剂(每次剂量400Ug)继续治疗6个月。在长达1年和2年的治疗期间，通过监测身高、骨龄以及血和尿皮质醇表明，患儿的身高、骨龄与参考值无差异，治疗期间晨血血浆和24小时尿皮质醇均无变化。新近，美国发表了一项对229例48岁PAR儿童使用BUD每日一次(64g)治疗1年的研究结果，这项双盲安慰剂对照多中心研究证实，BUD治疗的儿童和安慰剂组的骨骼生长速率无显著性差异，身高降低儿童百分数的百分比亦无显著差异。且BUD治疗的儿童平均24小时尿皮
26、质醇-肌酸酎率与安慰剂者亦是相似的。另一项同样来自美国的多中心、双盲安慰剂对照研究对鼻腔局部用糖皮质激素是否抑制HPA轴功能作了细致的研究。对78例25岁AR儿童应用BUD（每天64ug）。研究显示，BUD治疗儿童在小剂量促皮质激素刺激后晨血血浆皮质醇水平从基线至治疗结束后0、30、60分钟时的平均改变，以及促皮质激素刺激后030分钟和060分钟血浆皮质醇水平差异的平均改变，和安慰剂组均无显著差异。在一项美国多个研究中心和儿童医院的研究文献的前言中，明确表述从20世纪90年代开始已经有17篇关于儿童使用FP治疗AR耐受性和安全性的文献,其中5篇是在700例411岁儿童中进行的随机双盲安慰剂对照
27、研究，这些研究的一致结论是每天一次FPlOOUg或200ug,连续治疗212周，没有对HPA轴功能产生任何有意义的影响。另外12篇是对12岁和再年长一点儿童的随机双盲安慰剂对照研究亦表明，每天一次FP200ug,治疗时间2周至1年不等，对HPA轴功能没有产生影响。该文献的研究者进而对23岁AR患儿每天一次FP200Ug连续6周进行了随机双盲安慰剂对照研究，治疗结束时FP组和安慰剂组12小时肌酸酎校正的尿游离皮质醇浓度的变化均数是相同的，表明幼龄儿童对200UgFP和安慰剂组对HPA轴的影响是相同的，显示了良好的耐受性。美国学者Schenkel和他的合作者曾在2000年Pediatrics（美国
28、儿科学会杂志）发表一项多中心研究成果。这项对39岁PAR儿童的随机安慰剂对照双盲研究专注探讨鼻腔局部用糖皮质激素（MF每天一次100Hg）治疗AR儿童连续1年潜在的生长和HPA轴抑制作用。通过监测用药前和用药后不同时间点的身高和左手腕骨龄，评价儿童骨骼生长状况，采用促皮质激素刺激评价HPA轴功能。研究结果表明，即使是3岁的PAR儿童接受上述MF治疗连续1年亦显示良好的耐受性，未见任何引起骨骼生长延迟和HPA轴抑制的证据。对于AR合并哮喘者，鼻腔局部糖皮质激素治疗的目的是解除鼻炎症状。有一些研究提到，鼻腔局部糖皮质激素治疗可缓解哮喘症状，改善肺功能。但这个疗效并不可靠，因此不推荐使用。然而，鼻腔
29、局部糖皮质激素治疗有助于减少哮喘发作次数和住院次数的效果是肯定的。由于糖皮质激素是治疗AR和哮喘最有效的药物，因此临床上AR合并哮喘或者哮喘伴发AR的成人和儿童，时常被同时鼻腔局部用和经口吸入糖皮质激素。这样的治疗方式是否会因为剂量重叠而引起HPA轴功能抑制？对于这样的治疗方式的耐受性和安全性，美国近年有一项对12岁及以上年龄哮喘儿童或青少年同时鼻腔局部用和经口吸入FP的研究报告。该项双盲随机安慰剂对照平行组研究包含两个内容，第一个是随机指派为每天2次经口吸入FP88ug或220ug26周，第二个是随机指派经口吸入FP250g或经口吸入FP250ug/沙美特罗50ugl2周。同时，患有AR者仍
30、然按原来的剂量鼻腔局部用FPo结果显示口吸入FP和同时鼻腔局部用FP者、仅经吸入沙美特罗以及仅经口吸入FP均未见影响HPA轴功能，表明AR伴哮喘的儿童同时鼻腔局部用和口吸入FP不会增加HPA轴功能异常的风险。这项研究对同时患有哮喘和皮肤湿疹的儿童使用局部用糖皮质激素治疗有重要参考价值，因为这些患儿可能同时需要吸人和（或）皮肤局部用糖皮质激素。尽管迄今的研究均表明鼻腔局部用糖皮质激素如FP、MF和BUD等治疗儿童AR的有效性和良好的耐受性，但在2010年版ARIA中，根据GRADE工作组制订的评价体系，提到儿童鼻腔局部用糖皮质激素药物的证据质量为中等，因此提出在治疗儿童AR中“建议使用”，非成人
31、中的“强推荐”。同时提到，MF可用于2岁以上儿童，FP可用于4岁以上儿童，其他鼻腔局部用糖皮质激素可用于5岁以上儿童。表明对儿童使用鼻腔局部用糖皮质激素，特别是长期使用，仍应持慎重态度。五、用于急性和慢性鼻窦炎的治疗在急性鼻窦炎的治疗中，应用鼻腔局部用糖皮质激素药物可减轻鼻黏膜炎症和有效缓解鼻症状已经形成共识。急性鼻窦炎多继发于急性上呼吸道感染或病毒性感冒。研究已经显示对病毒性感冒患者应用鼻腔局部用糖皮质激素（例如每天FPlOORg）,能减少病毒性鼻窦炎的发生。亦有研究显示，鼻腔局部用糖皮质激素（例如每天MF400ug）和抗生素联合治疗急性细菌性鼻窦炎，症状缓解明显强于单纯用抗生素者。近10年
32、来，鼻腔局部用糖皮质激素药物不仅仅是慢性鼻窦炎（CRS）伴或不伴息肉充分药物治疗的主要药物，也是围手术期和手术后长期治疗的一线药物。从2007年EPOS（欧洲鼻窦炎和鼻息肉诊疗意见书）提供的对CRS伴或不伴息肉药物治疗的循证证据来看，在伴有息肉的CRS（CRSWNP）和不伴息肉的CRS（CRSsNP）的药物治疗中，鼻腔局部用糖皮质激素药物是目前能够提供Tb级循证证据（具有至少一个随机对照试验的证据），且被认为证据和疾病疗效具有相关性的少数几种药物之一（推荐强度A）o同样，在CRSwNP和CRSsNP术后治疗药物中，鼻腔局部用糖皮质激素药物也是具有较可靠疗效证据的药物（推荐强度B）。鼻腔局部用糖
33、皮质激素治疗CRSwNP的效果特别明显，可使NP缩小，从而使和NP相关的症状及体征获得改善，例如改善鼻气道阻力和减少或延缓术后NP复发、肉芽生长和黏膜肿胀等。1999年，Saunders等通过体内和体外试验证实糖皮质激素药物治疗NP导致炎症消退的关键机制是炎性细胞凋亡，如嗜酸性粒细胞凋亡。但鼻腔局部用糖皮质激素治疗CRSwNP的效果并非尽善尽美，一项通过观察以嗜酸性粒细胞炎症为主的NP组织的研究发现，鼻腔局部用糖皮质激素治疗者嗜酸性粒细胞和CD4+细胞明显减少，标记EG2的嗜酸性粒细胞数目减少得更明显。此外，P-选择素和IL-4、ILT3mRNA阳性细胞表达也有减少。但VCAM-1、TNF和I
34、L-IBmRNA阳性细胞则无明显减少。表明鼻腔局部用糖皮质激素药物是通过抑制NP组织中的嗜酸性粒细胞、PL选择素和IL-4、IL-13mRNA阳性细胞而发挥疗效，药物对炎前细胞因子和内皮VCAM-I则相对无作用。这项研究也提示，CRSwNP中炎前细胞因子和内皮VCAM-I所致的炎症反应，可能是虽经鼻腔局部用糖皮质激素治疗NP不可能消失的原因。鼻腔局部用糖皮质激素药物对合并AR的CRS的治疗是最合适的。对合并AR的CRS和不合并AR的CRS的Th2细胞因子（IL-4、IL-5、GM-CSF）的研究显示.合并AR者的ILYR和IL-5R均明显高于不合并AR者，但合并AR和不合并AR者的IL-5R表
35、达均明显较鼻健康对照者高，合并AR者的IL-4R表达也较健康对照者明显高。此外，合并AR和不合并AR者的GM-CSFR表达也明显高于健康对照者。合并AR者在接受鼻腔局部用糖皮质激素FP治疗后，IL-4R和IL-5R表达均较治疗前明显下调，但GM-CSFR无明显改变。这个研究说明Th2细胞因子参与CRS的黏膜炎症，合并AR的CRS在接受鼻腔局部用糖皮质激素治疗后下调了IL-4R和IL-5R。研究亦提示，合并和不合并AR的CRS的炎症反应可能是由不同途径活化的Th2细胞因子介导的。六、对其他上呼吸道炎症性疾病的治疗作用（一）妊娠期AR妊娠期AR并非少见，中重度者需要药物治疗。然而，治疗AR的药物标
36、签上都注明了没有关于胎儿安全性的资料。MaZZOtta等曾复习妊娠期AR药物治疗的文献后指出，尚无已证实无胎儿致畸的药物。在目前常用的鼻腔局部用糖皮质激素药物中，虽然还没有证据证明可导致胎儿畸形，但只有BUD被美国FDA列为B类，其余均为C类。不同国家可能有不同的国情及规定，遵守本国的规定是明智的。因此建议对孕妇慎用或不用鼻腔局部用糖皮质激素药物，即使用，也应注意降低剂量。（二）血管运动性鼻炎尽管鼻腔局部用糖皮质激素药物也是治疗非变应性和非感染性鼻炎可选择的药物，但治疗效果尚不确定。（三）药物性鼻炎Graf等曾研究鼻腔局部用糖皮质激素治疗药物性鼻炎鼻黏膜反应性的变化。研究设计为双盲安慰剂对照，
37、应用FP治疗14天。以三种浓度的盐酸组胺（InIg/ml、2mg/ml、4mg/ml）行鼻黏膜激发试验，记录激发后5分钟的鼻黏膜反应，并于治疗前和治疗后进行鼻实体测量和鼻声测量以了解鼻阻力状况。结果显示FP治疗后组胺敏感性明显增强（安慰剂组则无变化或仅有轻微降低）。药物性鼻炎的鼻黏膜间质水肿可能是鼻阻塞的机制，而非血管扩张，FP治疗减轻了鼻黏膜间质水肿，使鼻黏膜恢复正常的反应性，从而增强了对组胺的敏感性。因此，对药物性鼻炎除了立即停减充血剂外，应及时应用鼻腔局部用糖皮质激素药物。（四）其他上呼吸道炎症性疾病鼻腔局部用糖皮质激素药物还可用于治疗诸如慢性单纯性鼻炎、腺样体肥大、分泌性中耳炎（特别是
38、合并AR者）以及某些阻塞性睡眠呼吸暂停综合征等，并初步证明有一定的疗效。七、临床与药物相关的副作用与鼻腔局部用糖皮质激素药物相关的副作用主要表现在鼻局部，常见的主诉是鼻腔刺激感和烧灼感，偶有少量鼻出血，多表现为淡红色涕。这些副作用多较轻微，不需停药。严重的鼻局部副作用是鼻中隔穿孔。另外，偶有眼部并发症如白内障和眼压升高等的报道。虽然有鼻腔刺激感和烧灼感，但检查的主观感觉是黏膜干燥，并不存在黏膜萎缩、溃疡和念珠菌感染等。鼻出血在一些报道中的发生率为17%23%。检查多见是下鼻甲前端和鼻中隔前部的黏膜出血，或者轻度糜烂。其实,鼻出血是所有鼻喷剂的共同副作用，在使用安慰剂喷鼻的对照患者中，也有与糖皮
39、质激素喷鼻相似的鼻出血发生率(10%15%)o因此，可能是在喷药过程中药物反复冲击下鼻甲前端和鼻中隔前部黏膜，使之干燥、变薄所致。此外可能是患者在喷鼻时，喷嘴不经意接触下鼻甲前端和鼻中隔前部的鼻黏膜，反复的接触可以导致机械性损伤。据国外文献报道，鼻腔局部用糖皮质激素治疗后发生鼻中隔穿孔的发生比率大约是每100万次日规定剂量0.21次。虽然鼻中隔穿孔并非严重并发症，但因为使用喷鼻剂而导致往往会造成患者心理压力，因此应予重视。鼻中隔穿孔在治疗最初的12个月发生概率较高，且多见于青年女性。有文献分析鼻腔局部用糖皮质激素导致鼻中隔穿孔可能与糖皮质激素具有收缩血管的作用有关，由于鼻黏膜血管收缩进而缺血坏
40、死，但目前尚缺乏直接证据。另一个观点认为鼻腔局部用糖皮质激素后的鼻中隔穿孔可能是接触性变态反应所致，即对某种糖皮质激素或添加成分产生IV型变态反应，Dooms-Goossens和Morren报告在2073例接触性鼻炎门诊患者中，与鼻腔局部用糖皮质激素相关的发生率为2.9%o而Bennet等报告在30例患者中的发生率为10%,且不同的鼻腔局部用糖皮质激素药物之间可能不存在交叉反应。导致变态反应的抗原结构尚不清楚。倘若患者应用鼻腔局部用糖皮质激素后，头颈部特别是鼻孔和口唇周围皮肤出现尊麻疹和其他红色痒疹，或者出现咽部等邻近黏膜病变，则提示可能是鼻腔局部用糖皮质激素引起的接触性变态反应。但上述观点尚
41、存在不同意见。还有一种观点认为鼻中隔穿孔是慢性机械性损伤所致，除了给药过程中喷嘴可能划伤鼻黏膜外，反复的固定点的药物冲击亦是损伤的原因，但该观点目前缺乏直接论证。其他的观点还有性别因素，女性多发等。关于鼻腔局部用糖皮质激素治疗是否增加白内障的发生率和引起眼压增高一直有不同意见。相关的研究多在二丙酸倍氯米松(BDP),例如CUmming等报告在370例吸入BDP的患者中发现白内障的发病率偏高，OPatOWSky等也曾报告3例局部应用BDP导致眼压增高。前者推测鼻腔局部用糖皮质激素引发白内障可能与药物抑制晶体的钠-钾离子交换有关，但后者则认为不能因此断言鼻腔局部用糖皮质激素可导致眼部并发症。多项研
42、究表明，喷入鼻腔局部用糖皮质激素引发白内障和青光眼等眼部并发症的概率很低，Derby和Maier回顾10余年间的286078例接受鼻腔局部用糖皮质激素治疗的患者(70%接受BDP治疗，其余为BUD和FP),白内障的发病率约为l%o,与正常人群大体一致。Bross-Soriano等的研究则表明BDP(400gd).FP(200gd)或MF(200gd)治疗1年对眼压未产生显著影响。AR和CRS的鼻腔局部用糖皮质激素治疗可能需要较长时间，长时间的使用是否加重感染，或者提高再感染的风险?Parikh等使用FP每天200g治疗CRS3个月的随机、双盲安慰剂对照研究证实，规范用药不会导致感染的发展或促进
43、急性鼻窦炎的发生。正确的鼻腔给药方法是保证鼻腔局部用糖皮质激素治疗获得理想疗效和减少鼻局部副作用的关键。正确的方法是:喷药前应尽量揖净鼻内分泌物，若严重鼻塞，应先喷入或口服减充血剂使鼻腔通畅；喷药前先轻摇药瓶，并喷67次，获得均匀喷雾；喷药时取坐位或站立，头正位，将喷嘴置于鼻孔内略朝向外侧，喷左鼻腔右手持瓶，喷右鼻腔左手持瓶，2次喷药之间间隔34秒，喷药同时轻轻吸鼻，使药物走向鼻腔后部；喷药后，捏着前鼻孔轻轻揖鼻，使药物走向鼻腔前部。同时需要注意：严格执行药物的推荐剂量，在控制症状的前提下，将药量降至最低，当应用推荐剂量仍无法控制症状时，应考虑应用其他药物；对日应用最大推荐剂量的患者特别是儿童，应特别注意观察药物对全身的影响；儿童患者的疗程尽量控制在6周内，对长期使用的儿童，应在治疗的第1年，每4个月评估生长状况1次，从第2年起，每6个月随访1次；最好每天早晨一次给药，为减少经口咽部吞咽进入胃肠道的药量，吸入药物后可漱口；注意随访和相关科室的会诊，及早发现可能出现的全身和局部副作用；注意药品说明书中的适应证范围，尽量避免适应证外用药。
