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1、胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)2024摘要胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)是围产儿死亡的第二大风险因素，且可导致新生J般及远期多种并发症，然而目前对FGR的认识充满了困惑与挑战。本文从FGR概念的形成和演变入手，阐述了FGR病因机制、动物模型、预防与干预、早期筛查和诊断的研究现状及进展，以及目前对FGR研究的困惑与思考。胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)是指胎儿因病理性因素无法达到其应有的生长潜能，表现为出生体重低于第10百分位。世界卫生组织数据表明，全球范围内FGR是新生儿死亡的第二大
2、风险因素，占13%,仅次于早产1o此外，FGR还可导致新生儿期及远期多种并发症,如新生儿低血糖、缺氧缺血性脑病、脑性瘫痪、学习障碍和心血管疾病等2-3o因而，最近10年FGR成为母胎医学研究的聚焦领域。一、FGR概念的形成和演变19世纪中期，临床医师才开始留意并记录新生儿的体重数据。1900年,才有研究指出胎儿体重与后续新生儿存活率相关，但当时还未形成系统的学说。而胎儿生长发育受限(intrauterinegrowthrestriction)”这一概念最早于1919年首次提出4,至此临床医师才开始关注胎儿与新生儿的发育状况。20世纪50年代，首次根据大样本数据统计得出新生儿正常体重增长曲线，低
3、于曲线下10%者被定义为低出生体重(lowbirthweightzLBW)，这一粗略标准在当时被广泛运甩至20世纪70年代，Battaglia等5进一步提出“小于胎龄儿(smallforgestationalage,SGA)的概念，即出生体重低于同胎龄的标准,这一概念强调了孕周因素的重要性，但仍未关注出现宫内发育迟缓的胎儿群体。20世纪80年代，世界卫生组织明确使用胎儿发育迟缓(intrauterinegrowthretardation,IUGR)来区分两种不同的宫内发育情况：一是胎儿整体发育落后,二是仅仅出生体重较低的正常胎儿，为后来鉴别FGR提供了基础。20世纪90年代，Pardi等6首次
4、使用胎儿生长受限(fetalgrowthrestriction,FGR)这一专有术语,强调生长潜能未得到充分发挥，随后这一术语逐步被同行接受。进入21世纪，国际妇产科联盟和加拿大妇产科医师学会等组织统一了FGR诊断标准即新生儿出生体重低于同胎龄的第10百分位，同时伴有胎儿多普勒血流异常71国内20世纪80和90年代常使用宫内发育迟缓这一术语，用以描述胎儿在宫内发育缓慢的病理状态，此时更多地关注胎儿出生体重与营养因素。随着我国围产医学研究的不断深入及国际上对FGR这一术语的接受,2001年开始我国围产医学领域逐渐采用FGR这一术语,并于2019年发布了胎儿生长受限专家共识(2019版)80由此可
5、见，FGR概念的形成经历了一个由表及里的过程，且对这一病理状态的认识还在不断深化9L二、FGR病因机制研究进展早期研究多认为胎盘血流动力学异常是FGR的主要病因导致胎儿获得的营养和氧供应不足，进而影响胎儿宫内发育10o但随着近年对FGR病因机制研究的不断深入，逐渐认识到FGR的发生发展是一个由多因素、多系统和多机制参与的复杂过程，不仅与胎盘血供相关，母体营养状态、激素水平、免疫应答以及遗传易感性等因素也在FGR发病中发挥重要作用11L胎盘血管发育异常和灌注障碍是FGR发生发展的重要环节。利用超声技术可以在宫内早期初步观测到FGR胎盘动脉阻力指数升高终末微血管数目减少。有研究利用新兴的单细胞测序
6、技术进一步揭示了FGR胎盘存在血管内皮前体细胞分化障碍这些变化可能是导致FGR滋养细胞功能紊舌侨口相关基因表达异常的重要因素。母体营养、代谢、免疫、遗传等因素也会对FGR的发生产生重要影响，如母体蛋白摄入不足、抗磷脂抗体阳性和滋养细胞线粒体功能障碍等12o不容忽视的还有母胎交互因素，如胎盘发育相关受体缺失导致的激素信号传导障碍，以及子宫内膜容受性受损导致胚胎着床后滋养细胞发育障碍13o因此，FGR病因机制涉及母体、胎盘、胎儿多个系统与层面，目前研究已初步阐明其中部分关键细胞和分子事件，但仍需要依靠先进的多组学联用和单细胞分析平台等高通量技术,结合动物模型进行验证，以进一步拓展FGR的系统病因机
7、制，筛选并鉴定潜在的干预靶点。三、FGR动物模型研究现状通过实验动物替代FGR的临床试验力各极大程度避免相关干预措施对孕妇及胎儿的潜在不良影响。因此，用于构建FGR的实验动物选择及建模方式极为重要。用于模拟FGR表型的实验动物以啮齿类动物如大鼠、小鼠最常见，其具有饲养成本低、妊娠周期短、动情周期规律、基因组与人类相似性较高等优势，但其子宫结构与人类差异巨大,无法用以模拟选择性FGRo且啮齿类动物子代的神经发育窗口期与人类胎儿亦存在较大差异，如小鼠子代通常在生后IOd脑部开始加速发育,在模拟FGR胎儿远期神经功能障碍时需要推算和校正。另外，非人灵长类动物如猴、狒狒等因其与人类基因组、胎盘结构、妊
8、娠周期及神经发育过程的相似性，在FGR研究中具有得天独厚的优势，但对研究人员、设备、场地要求极高，很大程度上限制了规模化研究,同时伦理审批流程复杂，因此通常不优先采用140当FGR研究在诸如小鼠、大鼠等常规动物实验中取得突破性进展时，才考虑采用非人灵长类动物进行深入研究。目前，FGR实验动物的建模方式尚无统一标准。最常见的是摄入限制，即低蛋白或总热量限制饮食的方式用以模拟FGR妊娠，此模型简单易行，成模率高，与心血管、大脑及代谢相关的FGR表型关联度也较高。但局限性也较为显著，随着生活水平的提高，临床实践中孕妇因摄入不足导致FGR的发生率较低,因此其模拟的病因机制或与临床FGR存在一定偏差。此
9、外,通过模拟灌注不足导致FGR的手术建模如子宫动脉结扎、肾脏血管压迫等方式亦有报道，但建模过程较繁琐，甚至引起母体高血压、蛋白尿等表型。因此,寻求更为理想的FGR动物模型仍需大量的基础科研工作进行探索与完善。四、FGR的预防与干预针对FGR的预防与干预手段目前还十分有限如低剂量阿司匹林有助于延长子痫前期合并FGR病例的孕周，但作用于无其他严重合并症的FGR病例是否有益，尚无研究结论支持。其他诸如L-精氨酸、低分子肝素等药物尚无明确证据支持其有效性及安全性。既往研究指出，孕期补充蛋白质、维生素等可能有助于改善FGR的妊娠结局,但最新研究指出这仅针对于母体饮食明确缺乏某种营养元素者，对于正常饮食的
10、孕妇而言，额外补充蛋白质、维生素D并不会显著降低FGR的发生风险15-16o迄今为止,适时终止妊娠仍是预防FGR严重不良妊娠结局的唯一方式,但在一定程度上会增加医源性早产的发生风险。在动物研究层面，我国已有研究指出，通过血小板源性生长因子纳米颗粒可以加强胎盘血液供应及促进胎儿骨骼肌中的营养摄取能力,从而实现宫内时期的胎儿发育干预，减少FGR的发生17,但这项研究尚无临床研究数据，后期仍需进行更多的相关研究以充分评估其安全性和有效性。五、FGR的早期筛查和诊断FGR的早期预测和诊断对于及时干预、改善妊娠结局具有重要意义。目前筛查和诊断FGR的研究主要从优化超声技术和发现新的生物标记物方面进行。在
11、超声筛查方面，血流动力学参数是评估FGR最直接的方法之一。子宫动脉、脐动脉超声血流指数异常较常见于FGR患者。胎儿生物物理学参数监测，如头围、腹围、股骨长度等即刻及增速指标亦具备提示作用。但超声技术本身存在一定的观察者依赖性。目前FGR筛查通常是估测胎儿体重低于第10百分位与胎儿动脉多普勒指标异常相结合。早发型FGR诊断相对容易，但因距离分娩时间较长，胎儿监测困难，特别是担心胎儿缺氧或宫内死亡，选择分娩时机则尤为重要19o综合孕周、胎儿大小、生长速率、各项多普勒指标和母体因素（如并发子痫前期、自身免疫性疾病等），选择合理分娩时机，可能优化FGR的临床结局。利用母血游离胎儿DNA/RNA是另一有
12、前景的分子筛查手段,不同来源的游离胎儿DNA片段比值分析，可在孕早、中期提示FGR发生风险。此外，妊娠相关血清蛋白生物标记物组合，如解整合素金属蛋白酶12等，也可能有助于FGR的血清学早期筛查。临床实践中，在准确核实孕周后，通过产前超声评估胎儿生长状况极其重要。早孕期通过超声测得胎儿头臀长以评估胎龄，中孕期通过双顶径、腹围等生长指标估测胎儿体重，依据胎儿生长曲线参考值，考虑是否诊断SGAo随后结合母体或胎儿血流多普勒监测、母体并发症、胎儿染色体异常或结构异常及胎盘病理因素等综合考量,可考虑是否为FGRo研究显示，将FGR常规的诊断界值降低至第3百分位时将显著提高真实FGR的比例，但较低的诊断界
13、值也会带来FGR假阴性率升高的负面作用20o由此可见,可靠的胎儿生长曲线参考值是宫内时期有效识别FGR的重要前提，然而目前我国依然沿用20世纪80年代美国超声医师Hadlock建立的胎儿生长标准，该标准以美国人群为基础，与我国人群存在种族差异，因此并不完全适用于我国。使用Hadlock标准可能造成正常胎儿被过度诊断，因此建立符合我国人群特征的胎儿生长曲线标准就显得尤为重要。可喜的是，2022年国家科学技术部十四五国家重点研发计划针对FGR研究进行了立项(2022YFC2704700),旨在建立我国胎儿生长曲线参考值。六、国内外有关FGR的研究成果我国对FGR的研究相对仍处于起步阶段，但在FGR
14、肠道菌群与宫内靶向治疗方面，仍取得了较为显著的成果17z2102022年12月，中国科学院北京生命科学研究院赵方庆团队与北京大学第三医院团队在国际著名期刊Gut联合发表题为Unfavourableintrauterineenvironmentcontributestoabnormalgutmicrobiomeandmetabolomeintwins的原创性研究21o该研究建立了全球迄今规模最大的双胎FGR出生队列，首次揭示了遗传因素及宫内不良环境对生命早期菌群的塑造、生后演变，以及对远期神经行为的影响，并发现关键肠道微生物及其代谢产物与FGR新生儿生理及神经行为发育的关系，在FGR研究领域具有
15、重要的引领作用。2022年11月，重庆医科大学联合陆军军医大学团队在国际著名期刊NatureCommunications上合作发表题为Functionallyintegratingnanoparticlesalleviatedeepveinthrombosisinpregnancyandrescueintrauterinegrowthrestriction”的原创性研究论文，该研究通过自组装的方法构建了多功能纳米药物，使得药物可通过主动靶向的方法到达血栓局部，减少局部活性氧的释放，改善炎症微环境，从而达到治疗妊娠期血栓所致FGR的目的17o这是全球范围内首次探究纳米药物对FGR宫内靶向干预的效
16、果的研究，将以点概面地推动妊娠相关重大疾病的临床防治策略研究。在国外众多的研究成果中，十分引人注目的是2020年3月英国剑桥大学在国际著名期刊NatureMedicine上在线发表的题为Amaternalserummetaboliteratiopredictsfetalgrowthrestrictionatterm”的研究论文，该研究基于超高效液相色谱-串联质谱代谢组学技术平台，突破性证实2种正相关代谢物1-（1-烯基-硬脂酰基）2油酰基-甘油磷脂酰胆碱和1,5-脱水葡萄糖醇与2种负相关代谢物（5-雄烷-3,17-二醇二硫酸盐和N1,N12-二乙酰基精胺）的相对浓度比可较准确地预测足月FGR的
17、发生22,有望成为FGR早期诊断的新靶标。2018年2月，利物浦大学团队在国际著名期刊TheLancet.Child&adolescenthealth上在线发表的题为Maternalsildenafilforseverefetalgrowthrestriction(STRIDER):amulticentre,randomised,placebo-controlled,double-blindtrial”的随机对照试验指出,西地那非不能有效预防或改善重度早发型FGR23z该研究为FGR的临床用药提出更高的要求与警示作用。未来，在十四五国家重点研发计划资助下，我国FGR的研究将利用妇幼卫生监测网络
18、优势资源，经分层抽样在全国选取研究现场，建立多中心万人级胎儿纵向队列，从而构建具有中国人群特异性的高质量胎儿生长和多普勒标准曲线，优化我国FGR的产前筛查标准；拓展FGR病因机制及宫内干预，为其临床诊治提供理论依据及潜在靶点；建立FGR专病纵向队列及标准化数据库，形成集早期识别、病因精准诊治、围产期干预于一体的FGR临床诊疗路径。七、困惑、思考与展望妊娠过程中，FGR首先表现为胎儿在宫内发育速度较同孕龄胎儿减缓，但其生长潜能难以通过现有技术进行判断。因此，临床实践中常用SGA以提示可能发生的FGR,SGA表现为胎儿预估体重低于同胎龄第10百分位或腹围第3百分位，然而SGA与FGR仍需仔细甄别，
19、因为多数SGA表现为仅体格偏小的健康小样儿,而无FGR发生近、远期并发症的额外风险。国际上对FGR的定义至今尚无统一金标准，导致仍存在较多将FGR与SGA诊断标准混用的情况，如将仅符合SGA诊断的病例纳入到FGR的研究，而忽略了与FGR相关的脐动脉血流异常、胎儿结构异常等因素，这一谬误近年在国内外的研究中常有出现。此外，FGR胎儿顺利出生并存活后，长期的影响或只是冰山一角。既往广泛认为FGR子代远期出现代谢、神经、运动、心脏等功能障碍的风险会大大提高，而近年来，有关FGR子代远期发生肾脏功能缺陷的报道也层出不穷，其中不乏影响力极高的研究报道24L由此可见，对FGR的认识正不断加深，但仍感不足，
20、关注FGR的远期结局依然十分重要，目前迫切需要建立我国FGR大型前瞻性队列，以提高出生人口健康素质。FGR严重影响新生儿健康，增加围产期不良结局风险。目前FGR的发病机制研究已取得显著进展，但仍有较大空间。例如缺乏理想的FGR动物模型，未来可考虑利用基因编辑技术构建更贴近人类病理生理状态的FGR模型。FGR的个体化预测及治疗尚待提高,可开展大型临床队列结合多组学平台的联合分析，并研发更安全有效的胎盘靶向干预技术。单细胞组学技术在FGR研究中应用刚刚起步还需要进行全面的胎盘单细胞图谱分析,以发现关键细胞群及相关变化。进一步加强FGR基础与临床研究的密切结合，促进转化医学进程。值此我国围产保健之母
21、严仁英教授诞辰110周年、中华医学会围产医学分会成立35周年、中华围产医学杂志创刊25周年之际，回顾历史，我们深知FGR研究还面临诸多挑战与机遇,需要跨学科团队采用各种前沿技术，从多角度深入开展研究，以提高FGR的预测、诊断和干预水平，改善FGR胎儿的出生与长期结局。利益冲突所有作者声明无利益冲突参考文献1 GoldenbergRLCulhaneJF1IamsJD,etal.EpidemiologyandcausesofpretermbirthJ.Lancet,2008,371(9606):75-84.DOI:10.1016S0140-6736(08)60074-4.2 WHOAlliance
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