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1、非小细胞肺癌放射治疗研究进展2023【摘要】肺癌是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理及细胞学肺癌可分为非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancerzNSCLC)及小细胞肺癌，其中NSCLC约占85%o晚期NSCLC患者预后差,放射治疗和化疗是主要的治疗手段，但随着放射治疗技术的创新和免疫治疗、靶向治疗的发展，在不同时期NSCLC的放射治疗模式逐渐呈现出新的格局。本文旨在介绍2023年度NSCLC放射治疗领域的研究进展。【关键词】非小细胞肺癌；放射治疗；免疫治疗；靶向治疗最新的中国癌症数据显示，肺癌是死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌(non-smallcelllungc
2、ancer,NSCLC)患者在确诊时多已是晚期,5年生存率较低1。放射治疗(简称放疗)在早期、局部晚期和晚期NSCLC均为主要治疗手段之一。随着免疫治疗研究的不断深入，放疗联合免疫治疗逐步应用于各期NSCLC患者的治疗中。临床前及临床研究已证明放免联合是NSCLC一种有前景的治疗方式。目前研究主要集中在不同时序与组合的探索,以及基于生物标志物的获益人群的筛选方面0。2023年度，放免联合在各期NSCLC中也取得了一定的进展。立体定向放疗(stereotacticbodyradiotherapyzSBRT)对早期NSCLC获益与手术相当，且免疫治疗可增强SBRT疗效。新辅助放疗联合化免在潜在可切
3、除的III期NSCLC中安全耐受，但疗效仍需进一步探究。同步放化疗后巩固性免疫治疗仍是表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR)驱动基因阴性不可切除局部晚期NSCLC的标准治疗模式,个体化去化疗的放疗+免疫治疗策略也在部分局部晚期NSCLC患者中取得了较为可观的结果，但EGFR驱动基因阳性的局部晚期NSCLC的治疗模式仍需要进一步探索。目前，放疗已成为寡转移患者多学科诊疗中的重要组成部分低剂量放疗+大分割放疗联合免疫治疗的三联模式为晚期NSCLC患者的治疗提供了新思路，但对于放疗联合免疫治疗NSCLC的时序与组合方式仍是未来研究的热点与重点。本文旨
4、在总结2023年度NSCLC放疗领域的研究进展，以期为临床决策提供参考。1、早期NSCLC1.1 不可手术的早期NSCLCSBRT或立体定向消融放疗(stereotacticablativeradiationtherapy,SABR)已成为不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗手段。在当今免疫治疗时代背景下，免疫治疗联合SABR(immunotherapystereotacticablativeradiotherapy,iSABR)在早期NSCLC中初现成效。Wu等报道的评估SABR联合度伐利尤单抗治疗不可手术的18例早期NSCLC患者安全性和有效性的前瞻性II期临床试验结果显示：1
5、年和2年局部控制率分别为100%和93.8%,1年和2年无进展生存(progression-freesurvival,PFS)率分别为94.4%和83.3%,1年和2年总生存(overallsurvival,OS)率分别为94.4%和88.9%;2例患者出现3级急性肺部不良反应，5例患者出现3级晚期不良反应，其中4例为肺脏，1例为心脏。目前有多项探讨iSABR在不可手术的早期NSCLC中疗效与安全性的In期研究(KEYNOTE-867、SWOG/NRGS1914xPACIFIC4)正在进行之中。1.2 可手术的早期NSCLC一直以来认为，SBRT对可手术的早期NSCLC治疗效果与手术切除效果相
6、当。首次对T1ab期NSCLC的长期前瞻性随访结果显示两种治疗方法在肺癌特异性生存率方面相近(P=0.48)4o这一结果支持SBRT可作为低剂量螺旋CT所筛查出的早期小病灶NSCLC的替代治疗手段。免疫治疗为早期NSCLC的SBRT治疗增添了新的力量。Chang等5评估的SABR联合纳武单抗治疗66例早期NSCLC疗效与安全性的前瞻性随机对照11期临床试验结果显示：经中位33个月的随访，iSABR较SABR可显著提高4年无事件生存率(77%:53%,P=0.0056);iSABR组10例患者出现与纳武单抗相关的3级免疫不良事件，无3级肺炎或更高级别不良事件发生。虽然iSABR的疗效显著，但与手
7、术切除效果的评价尚需进一步探讨。此外，Kubo等研究表明：新型放疗方式(如碳离子放疗)在可手术早期NSCLC患者中具有良好的疗效且不良反应可耐受。2、局部晚期NSCLC2.1 完全切除IlIA-N2期患者的术后放疗I11A-N2期NSCLC患者在完全切除之后是否需要接受术后辅助放疗(postoperativeradiotherapy,PORT)一直以来存在争议。HI期临床试验的PORT-C与LungART先后报道了各自的研究结果，两项研究均不支持11IA-N2期NSCLC患者术后行PORTzPORT虽显著降低了局部区域复发的发生率，但最终无病生存(disease-freesurvivalxDF
8、S)时间并未改善7-8。大队列回顾性研究表明，调强放疗(intensity-modulatedradiotherapyzIMRT)不能改善完全切除后IIIA-N2期NSCLC患者的生存率9。这使得PORT在pN2期患者辅助治疗中的地位受到挑战，筛选PORT获益人群目前已成为人们关注的重点。手术清扫的最后一站淋巴结发生转移的pN2患者无复发生存期与OS较未发生转移患者更短，并且PoRT可显著改善该部分人群的预后10。PoRT-C与LUngART研究未能阐明敏感基因突变是否能够影响pN2期患者从PORT中获益,需要进一步的分层分析来探索PORT在有无敏感基因突变NSCLC患者中的作用，以确定基因突
9、变是否影响PORT的疗效，进而更好地确定PORT的受益人群11。研究表明：二代测序技术检测的支气管切除切缘(bronchialresectionmargin,BRM)状态可以作为pN2期患者的预后标志物，BRM阳性患者的DFS明显短于阴性患者12。分子残留病灶能否作为新的检测技术筛选PORT的受益人群需要进一步的探索。2.2 可切除与潜在可切除患者的新辅助放疗以CheckMate-816研究为代表的In期随机对照临床试验开启了NSCLC新辅助免疫治疗的新模式。既往11期研究提示放疗与免疫治疗具有协同效应，可以潜在增强术前免疫单药的疗效13。2023年美国临床肿瘤学会(AmericanSocie
10、tyOfCIinicaIOncology,ASCO)年度会议上报道了多项有关新辅助放疗+化疗+免疫治疗在可切除或潜在可切除N2-NSCLC患者中应用的Ib/口期临床研究14-16。Lee等14报道的新辅助同步放化疗联合度伐利尤单抗在可切除N2-NSCLC患者可行性及安全性的Ib期研究结果表明：在入组的30例患者中z3级不良反应发生率为10%;在接受手术切除的27例患者中，病理完全缓解(pathologiccompleteresponse,pCR)率和主要病理缓解(majorpathologicresponse,MPR蟀分别为40.7%和74.1%。另外两项11期临床研究的SACTION-01与
11、SAKK16/18研究也证实了在可切除的III期NScLC患者新辅助放化疗加用免疫治疗的安全性15-16。四川省肿瘤医院研究团队在2023年世界肺癌大会(WorldConferenceonLungCance,WCLC)上也报道了类似结果,新辅助低剂量放疗(IOW-doseradiotherapy,LDRT)联合免疫治疗、化疗在潜在可切除的III期NSCLC中安全耐受，无3级放射性肺炎或免疫相关性肺炎发生,且最佳放疗剂量为30Gy分15次口7o2.3 不可切除的局部晚期NSCLC的放疗2.3.1 PACIFIC研究在EGFR突变型NSCLC患者中的疗效基于PACIFIC研究，同步化放疗(conc
12、urrentchemoradiotherapy,cCRT)后度伐利尤单抗巩固性免疫治疗模式已成为不可手术的局部晚期NSCLC患者的标准治疗方案。然而,EGFR突变型NSCLC患者免疫治疗获益尚不明确。Naidoo等18报道了PACIFIC研究中EGFR突变患者亚组的事后探索性疗效和安全性分析，在入组的713例患者中35例为EGFR突变患者，24例接受了度伐利尤单抗治疗，11例接受了安慰剂治疗。该结果显示EGFR突变患者度伐利尤单抗治疗的PFSxOS时间与安慰剂组相似。由于该研究患者人数较少，且缺乏通过肿瘤生物标志物状态评估临床结果的前瞻性研究，因此应谨慎解读这一结果。2023年WCLC年度会议
13、上公布了PACIFIc-R研究中不同EGFR突变状态对PACIFIC模式获益的数据：与EGFR野生型NSCLC患者相比，度伐利尤单抗治疗不可切除的III期EGFR突变患者的中位PFS时间更短(10.6个月：26.4个月)，但两者中位OS时间相似。PACIFic-R中EGFR突变患者的结果与PACIFIC研究中相应亚组的结果大致相当19o2.3.2 放化疗联合免疫治疗不同组合时序的探索尽管PACIFIC模式已成为不可手术的局部晚期NSCLC的标准治疗方案，但III期NSCLC具有高度的异质性，并非所有患者都适合cCRTz尤其是年龄较大或体弱多病的患者可能无法耐受同步放化疗。PACIFIC-6是一
14、项评估序贯放化疗(sequentialchemoradiation,sCRT)后度伐利尤单抗治疗的安全性和有效性的11期临床研究。2023年欧洲医学肿瘤学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)年度会议上对PACIFIC-6研究的最终分析结果进行了展示：在SCRT后未进展的患者中，接受度伐利尤单抗维持治疗的安全性与PACIFIC研究相似,中位OS时间为39.0个月，3年OS率为56.5%20oPACIFIC-2研究是在PACIFIC模式基础上将免疫治疗前移的一种模式，即CRT+同步免疫治疗T维持性免疫治疗模式，目的是解决在行CRT治疗期间患者疾病进展或
15、停止治疗而导致PACIFIC方案无法进行的情况。近日，阿斯利康官网宣布：PACIFIC-2因未能达到主要研究终点PFS而失败，与单独使用铀类CRT相比,度伐利尤单抗+CRT治疗不可切除NSCLC未显著改善PFS时间21。山东省肿瘤医院研究团队在2023年ASCO年度会议上报道了CRT+同步免疫治疗一维持性免疫治疗模式下的CRUISER研究中期分析结果：在不可切除III期NSCLC中国患者中，度伐利尤单抗CRT同步治疗后度伐利尤单抗巩固治疗显示出有前景的临床活性，且不良反应可控22。免疫治疗前移的治疗模式能否对不可切除局部晚期NSCLC患者获益,还待正在进行的相同模式下的其他研究（如KEYLYN
16、K-012xCheckmate73L）结果。此外，2023年WCLC年度会议上公布了不可切除的局部晚期NSCLC患者度伐利尤单抗联合替西木单抗诱导治疗后CCRT,然后度伐利尤单抗巩固治疗的I期研究结果23。该研究分为3个队列（每个队列6例患者）:队列1使用1个周期的替西木单抗（75mg）和2个周期的度伐利尤单抗（1500mg）z队列2使用1个周期的替西木单抗（300mg）和2个周期的度伐利尤单抗（1500mg）,队列3使用1个周期的替西木单抗（300mg）和1个周期的度伐利尤单抗（1500mg该研究结果显示：大多数患者（13/15）都完成了双免治疗，且未发生与免疫治疗相关的死亡;9例患者共发生
17、了17起34级不良事件,其中6起为免疫治疗相关不良事件(immune-relatedadverseevent,irAE),包括肝炎和结肠炎等(irAE主要发生在第2周期治疗后，研究中途新增了队列3,但仍在1个周期治疗的队列中出现了结肠炎和肺脓肿)，这些irAE通常需要使用英夫利昔单抗和皮质类固醇等药物干预，但并未导致CCRT延迟完成;12例患者在基线状态时均为N2或N3期，其中9例患者双免治疗后降至NO、N1或N2期;CCRT后2例患者接受了手术,其中1例达pCRo该研究表明双免诱导方案在不可切除的局部晚期NSCLC患者中有助于降期，但存在较大的不良反应，需更进一步评估其安全性。2.3.3 个
18、体化去化疗放疗+免疫治疗策略SPRINT研究是一项局部晚期NSCLC的选择性个性化放疗+免疫治疗临床试验，探索了程序性细胞死亡配体1(programmedcelldeath1ligand1,PD-L1)阳性的肿瘤细胞比例分数(tumorproportionscore,TPS)50%的局部晚期肺癌患者去化疗的放疗+免疫治疗策略。研究设计如下：25例PD-L1TPS50%的患者接受3个周期的帕博利珠单抗治疗后行全身正电子发射断层显像/计算机断层成像(positronemissiontomography/computedtomography,PET/CT)检查，评估疗效并协助确定放疗计划;若高代谢的
19、肺部肿瘤和淋巴结病灶20cm3则给予48Gy分20次的放疗,否则给予55Gy分20次的放疗放疗完成后予以帕博利珠单抗序贯治疗1年。该研究表明免疫治疗和放疗的去化疗方案对PD-L1TPS50%的局部晚期NSCLC患者可能是安全有效的治疗选择24。最近在JAMAOncology上发表的DOLPHIN临床研究结果同样展示了度伐利尤单抗+放疗的去化疗方案的出色疗效。该研究纳入了35例PD-L1阳性（PD-L1TPS1%）且不可手术切除的局部晚期NSeLC患者，放疗按常规的60Gy分30次进行，并同步予患者度伐利尤单抗治疗（10mg/kg,1次/2周），然后再度伐利尤单抗巩固治疗,57.6%的患者完成了
20、12个月的巩固治疗；主要研究终点的12个月PFS率高达75.1%,远超出PACIFIC研究中度伐利尤单抗巩固治疗组的55.9%;中位PFS时间也已超越PAQFlC研究的水平（25.6个月：16.9个月），且仍有17例患者未出现复发。DOLPHIN模式能否取代PAClFlC模式成为PD-L1阳性的局部晚期NSeLC患者的标准治疗模式，仍需要III期临床研究的进一步验证25。DUART研究是针对不适合化疗的局部晚期NSeLC患者而设计的一项11期国际研究，患者接受标准放疗A组（606）Gy或生物等效剂量biologicaleffectivedosezBED）或者姑息放疗（B组：40Gy54Gy或B
21、ED）,然后进行度伐利尤单抗巩固性免疫治疗,持续1年或直至出现病情进展、不可接受的irAE或同意退出；主要研究终点是首次给药后6个月内发生的与治疗可能相关的不良事件（possibly-relatedadverseevents,PRAE）3、4级发生率。2023年ESMO年度会议上公布了该研究的初步结果：共102例患者接受了度伐利尤单抗治疗，21例患者仍在治疗中；A组和B组分别有11.9%和7.0%的患者在首次接受度伐利尤单抗治疗后6个月内出现3、4级PRAE;A组和B组中位PFS时间分别9.0个月和7.6个月，中位PFS时间为8.0个月，确认客观缓解率为26.5%;导致治疗中断的最常见PRAE
22、为肺炎（3.9%）,7例患者（A组5例，B组2例）出现致命性不良反应,包括1例PRAE（A组：肺炎）26。2.3.4 EGFR突变的局部晚期NSCLC的放疗联合靶向治疗多达1/3的不可切除的III期NSCLC患者患有EGFR驱动基因突变且该部分人群cCRT后巩固性免疫治疗疗效欠佳。REFRACT研究是一项中国的回顾性研究,探索中国III期伴EGFR突变NSCLe治疗模式，共纳入源自中国12家中心440例受试者；根据治疗方式分为3个组进行分析：第1组为同步或序贯放化疗，第2组为放疗联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitors,TKI）化疗，第3组为单纯TKIo该研究结果
23、显示：第1、第2、第3组中位OS时间分别为51Q67A49.3个月;中位PFS时间分别为12A26.2、16.2个月；相比放化疗或放疗+靶向治疗,单纯靶向治疗的局部复发率高，相比放疗+靶向治疗或单纯靶向治疗，同步放化疗的远处转移风险更低27。正在开展中的In期LAURA研究以及在我国开展的多中心临床In期研究（ChiCTR2000040590研究）将进一步阐明EGFR突变不可切除11I期局部晚期NSCLC患者的标准治疗方案。3、晚期NSCLC3.1 晚期寡转移NSeLC的放疗美国放射肿瘤学会（AmericanSocietyforRadiationOncology,ASTRO）和欧洲放射肿瘤学会
24、（EuropeanSocietyofRadiotherapyandOncology,ESTRO）在PracticalRadiationOnCology上发布了第1个关于使用包括放疗在内的局部治疗手段治疗寡转移NSCLC患者的临床实践指南。该指南以5个关键问题为指引，对寡转移NSCLC根治性局部治疗的患者选择、治疗方案和实施技术等提出了指导建议，并且强烈推荐以患者为中心的多学科决策28。对于EGFR突变阳性寡转移NSCLC患者，SINDAS研究证实了放疗在该部分人群中的应用价值。SINDAS研究中期分析结果显示：经中位23.6个月的随访，单纯TKI组（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）的中位PFS时
25、间为12.5个月，TKI联合放疗组的中位PFS时间达到20.2个月；单纯TKI组的中位OS时间为17.4个月，联合治疗的中位OS时间为25.5个月。该研究表明局部放疗的加入显著改善了EGFR突变阳性寡转移患者的PFS和OS时间（均P0.001）29o3.2 LDRT+SBRT联合免疫治疗在晚期NSCLC中的临床初步研究目前临床前研究已证实了原位肿瘤SBRL远播中瘤LDRT联合免疫检查点抑制剂的三联治疗模式的抗肿瘤效果。四J11大学华西医院卢铀教授团队和薛建新教授团队在ClinicalCancerResearch上发表了这种三联治疗模式在驱动基因阴性且PD-L1阳性的晚期NSCLC人群中的转化性
26、研究成果。该研究分为剂量爬坡和剂量扩展两个阶段，共纳入29例符合条件的受试者（剂量爬坡阶段18例，剂量扩展阶段11例）；剂量爬坡阶段入组的受试者对小病灶进行30Gy分3次的SBRT,对大病灶进行LDRT（2Gyl次，4Gy分2次和IOGy分5次爬坡），放疗后7d内接受信迪利单抗治疗(200mg,1次/3周)；剂量拓展阶段接受4Gy分2次的LDRT1其余治疗不变。该研究经中位15.6个月的随访，28例可评估受试者客观缓解率为60.7%,中位PFS时间为8.6个月，12个月PFS率为39.8%,12个月OS率为82%,中位OS时间未达到;20.7%(6/29)患者出现3级的治疗相关不良事件(tre
27、atment-relatedadverseevents,TRAEs),且仅有2例患者因TRAEs永久停止治疗30。4、总结与展望基于目前大量基础研究和临床试验的结果，放疗新技术及放疗联合化疗、靶向治疗及免疫治疗的新模式在不同时期NSCLC患者中均显示出较好的生存获益，可广泛用于肿瘤个体化临床决策和治疗。但未来仍需要充分利用现有的检查手段，综合考虑患者的自身情况，进一步探究放疗联合免疫治疗的时序、放疗的技术、放疗的部位及放疗的分割方案等，制定出个体化的精准联合治疗方案，才能真正使各期NSCLC患者获益。参考文献：1 ZHENGR,ZHANGS,ZENGH,etal.Cancerincidence
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