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1、高血糖的精细分型与精准治疗2024摘要世界卫生组织糖尿病病因学分类系统（1999）是目前应用最广泛的分型系统，如果考虑生物标志物、基因型和遗传风险等因素，应将糖尿病进一步细分为更多类型，现有的糖尿病分型不能完全满足临床需要，需要更加简单有效、对临床治疗有直接指导意义的糖尿病分类方法。该文梳理高血糖的定义及流行病学，对国内外目前已有的各种分型方法进行回顾总结，并在此基础上结合前期的临床研究结果和诊疗经验，提出一个基于现有分型法的邹氏高血糖精细分型法，把高血糖分为应激性高血糖、糖尿病前期和糖尿病3种状态，再根据糖尿病的不同特征进行精细分型，以期为后续临床实现精准治疗提供参考。糖尿病已成为全球范围内
2、患者数量增长最迅速的非传染性疾病，对其精确预测、诊断和治疗以达到控制目标一直是医学界共同的心愿。世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO瞧尿病病因学分类系统（1999）是目前应用最广泛的分型系统，如果考虑生物标志物、基因型和遗传风险等因素，应将糖尿病进一步细分为更多类型，以产生可能更有利于确定治疗方案的分类方法。2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）患者是糖尿病患者中最主要的群体（超过90%）,在临床特征、进展和并发症风险方面具有高度异质性，鉴别诊断往往也具有挑战性，很多不符合其他糖尿病分类标准的糖尿病常常被诊断为T2DMo糖尿病是一种多
3、因素疾病，是遗传和环境风险因素共同作用的结果，现在的糖尿病分型不能完全满足临床需要，因此，我们需要一种简单有效、对临床治疗有直接指导意义的糖尿病分类方法。基于此，我们对国内外目前已有的各种成熟分型方法进行总结和综述，并结合前期的临床研究和诊疗经验，提出一套基于现有分型法的新的高血糖精细分型方法，以期为后续临床实现精准治疗提供依据。一、高血糖的定义及流行病学我国成人的正常血糖是指空腹血糖(fastingbloodglucose,FBG)6.1mmol/L糖负荷后2h血糖7.8mmol/U1糖化血红蛋白(glycatedhemoglobinA1c,HbA1c)6%o而美国糖尿病学会(America
4、nDiabetesAssociation,ADA)最新标准则定义为FBG5.6mmolL(100mg/dl),糖负荷后2h血糖7.8mmol/L(140mg/dl),HbA1c5.7%2o两国的血糖值有所差异,这与人种、地域、饮食习惯和环境都密不可分。血糖超过正常值就是高血糖，临床上包括糖尿病前期、应激性高血糖和糖尿病3种状态。糖尿病前期影响着美国1/3的成年人和全球约7.57亿人3,每年约5%10%的糖尿病前期患者会进展为糖尿病。2017年全国流行病学调查数据显示，中国糖尿病总患病人数为1.298亿，患病率达12.8%4;糖尿病患者的医疗支出约为非糖尿病患者的1.4倍5o二、糖尿病分型回顾糖
5、尿病分型主要包括1999年WHO的分型、2019年WHO的分型、糖尿病分型诊断中国专家共识分型和LeifGrooP糖尿病分型等（图1）,其中国际上广泛使用的糖尿病分型是1999年WHo的分型6,也有不少学者更倾向于应用2019年WHO的分型702022年中国学者制定了糖尿病分型诊断中国专家共识，提出分型建议82018年瑞典学者LeifGroop团队打破了原有1型糖尿病（type1diabetesmellitusfT1DMT2DM和1.5型糖尿病的传统，基于6项指标对初诊糖尿病患者进行聚类分析，将糖尿病分为5种亚型906项指标分别包括存在谷氨酸脱竣酶抗体（glutamicaciddecarbox
6、ylaseantibody,GADAX诊断时的年龄、体重指数（bodymassindex,BMI1HbA1cs稳态模型2评估B细胞功能（homeostasismodelassessment2-,HOMA2-X稳态模型2评估胰岛素抵抗指数（homeostaticmodelassessment2ofinsulinresistance,H0MA2-IR这个分型方法对临床诊疗有一定的指导意义,但分类过于复杂,参数H0MA2-,H0MA2-IR需要使用繁琐的计算公式和聚类分析软件对患者进行分类，在临床工作中较难实施，止匕外，他们对轻度和严重的界定范围模糊未量化，临床上不好判断,当使用不同的纳入标准、替代
7、变量或较低质量的数据时，这种聚类方法是否可以产生可靠且可比较的结果尚不清楚。三、邹氏高血糖精细分型法WHO分型应用多年，可以指导临床处理高血糖相关性疾病，但以上分型不够精细，不利于对高血糖进行精准治疗，有必要探索出一套高血糖的精细分型，临床医师据此实现精准治疗。因此，我们根据循证医学证据，结合国内外广泛的糖尿病分型系统，提出一种新的高血糖精细分型，命名为邹氏高血糖精细分型法，把高血糖分为应激性高血糖、糖尿病前期和糖尿病3种状态。(一)应激性高血糖应激性高血糖是指机体在应激状态下(如严重创伤、烧伤、重症感染、心脑血管意外等)血糖一过性升高的一种病理生理现象，一旦急性应激消除后，血糖会恢复正常。诊
8、断五要素包括:(1)有应激因素，无糖尿病病史；(2)FBG7.0mmol/L2次随机血糖111mmol/L(3)HbA1c6.5%;无症状则不同时间2次检测满足上述血糖标准的任一条7o1 .特殊类型糖尿病：（1）单基因糖尿病：是由单个基因的1个或多个变异引起的遗传性疾病，约占所有糖尿病的3%,具有广泛的异质性，主要包括胰岛B细胞功能缺陷型和胰岛素作用缺陷型两大类8,包括新生儿糖尿病、青少年发病的成人型糖尿病（maturityonsetdiabetesoftheyoung,MODY线粒体糖尿病和自身免疫单基因糖尿病。由于具有单个基因变异引起的特点，使得精准医疗成为可能，具有某些特定基因缺陷的患者
9、可能更适合某种特定药物，如MoDY和杂合子HNFlA或HNF4A基因突变的患者对磺版类药物高度敏感210(2)继发性糖尿病：胰源性糖尿病：胰腺广泛损伤后可能会引起胰源性糖尿病，包括急性和慢性胰腺炎、胰腺肿瘤、胰腺切除术后等，其中胰腺炎后糖尿病(post-pancreatitisdiabetesmellitus,PPDM)是最常见且重要的一类胰源性糖尿病，是成人新发糖尿病的第2大常见原因，仅次于T2DM22LPPDM的病理机制十分复杂，目前尚不完全清楚，可能与胰岛细胞数量减少、自身免疫反应、局部或全身炎症反应以及胰岛素-肠促胰岛素轴的改变有关23L通常可以使用二甲双服和胰岛素来治疗24,此外，胰
10、酶补充剂也广泛应用于治疗PPDM22,胰腺切除术后PPDM患者还可采用自体胰岛移植的方法25o内分泌疾病性糖尿病：内分泌疾病如皮质醇分泌增多症、嗜铝细胞瘤、甲状腺功能亢进症、肢端肥大症等引起糖皮质激素、肾上腺素、甲状腺激素、生长激素等异常增高，导致血糖升高26o库欣病的糖尿病患病率为40%45%,肢端肥大症人群的糖尿病患病率约为27%27o糖皮质激素会降低胰岛素敏感性，减少胰岛素分泌。此类型的继发性糖尿病患者需要首先治疗原发病，随着原发病得以缓解，血糖也会随之下降。其他继发少见糖尿病：包括药物或化学品相关性糖尿病、感染相关性糖尿病、罕见免疫介导性糖尿病、遗传综合征相关性糖尿病等。2.T1DM:
11、多数是自身免疫性疾病，部分为非自身免疫的破坏所致，其特征是由于佟田胞破坏导致胰岛素产生绝对不足。T1DM首选胰岛素注射治疗，干细胞和胰岛移植也显现具有一定疗效28o（1）自身免疫型（IA型）：B细胞出现自身免疫性破坏，起病时间通常难以发现，是由胰岛细胞、GADA.胰岛素和酪氨酸磷酸酶样蛋白的特异性自身抗体破坏细胞引起的29,可采用胰岛素以及免疫调节方法治疗。（2）特发型（IB型）：指那些具有T1DM征象但各种胰岛自身抗体阴性的TlDM,在儿童和青少年中发病率较高。Vipin等30报道了110例年龄18岁的TlDM患者，发现近30%的印度患者在T1DM发病时,胰岛抗体均呈阴性。目前特发型TlDM
12、的机制尚不清楚。此类患者需要注射胰岛素替代治疗或进行胰岛移植。（3）暴发型（IC型）：是TlDM的一种亚型，其佟田胞在几天或1周内被破坏，极易引起严重的糖尿病酮症酸中毒（diabeticketoacidosis,DKAX暴发型T1DM是包括日本在内的东亚国家T1DM的常见亚型，西方国家很少见31o韩国新诊断为T1DM的患者中，暴发型T1DM的患病率为3.2%29o诊断标准如下:DKA症状严重血PH值6.9;空腹血糖16mmol/L,HbA1c8.7%,空腹C肽0.3gL;血清淀粉酶和脂肪酶轻度升高，常伴腹痛。由于胰岛细胞快速大量被破坏，补充胰岛素是最主要的治疗手段，在DKA的急性发作期，需及时
13、纠正酸中毒并保持水电解质酸碱的平衡,积极预防横纹肌溶解。3. 1.5型糖尿病：部分患者的临床特点介于T1DM和T2DM之间,这类糖尿病被称为成人隐匿性自身免疫糖尿病(latentautoimmunediabetesofadults,LADA),又被称为1.5型糖尿病。此病早期临床阶段,在没有胰岛素治疗的情况下细胞进行性缓慢的自身免疫损伤，已被ADA认可是T1DM的一种特殊形式32o但其与T1DM并不相同，差异较大。C肽水平和针对细胞的自身抗体是诊断LADA重要的生物标志物33o与其他国家相比，中国的LADA患病率较高，患者数量居世界首位。LADA可分为接近T1DM和接近T2DM的两种亚型。LA
14、DA的治疗药物包括胰岛素、睡嗖烷二酮(thiaZolidinediOne,TZD)、二肽基肽酶IV抑制剂(dipeptidylpeptidase-4inhibitor,DPP-4i)和维生素D等。(1)接近TIDM型(1.5A型)：表现与T1DM类似的LADA,占全国新诊断TlDM患者的65%34,存在针对胰岛偿田胞的抗体，抗体滴度高，破坏胰岛细胞，进而引发高血糖。这类患者启用胰岛素时间较1.5B型更早350(2)接近T2DM型(1.5B型)：大多数表现与T2DM相似，病情一般不如T1DM严重，容易被误诊为T2DMzLADA患者占中国30岁以上新诊断T2DM患者的5.9%34,虽然也存在针对胰
15、岛佟田胞的抗体，但是滴度低，与经典T1DM相比，其免疫破坏的进展速度要慢得多，并且具有胰岛素抵抗(insulinresistanceJR)的特征。治疗采用胰岛素联合口服降糖药可以控制血糖35,并可以延缓B细胞功能下降的速度。4. T2DM:T2DM是一种慢性代谢性疾病，其主要特征是胰岛B细胞功能缺陷、肠促胰素不足和外周IR,从而导致血糖升高。它是患病率最高的糖尿病类型，约占全部糖尿病的90%36o(1)胰岛素分泌不足型(2A型)：指空腹C肽1.0gL,占25.21%37,胰岛素分泌不足主要是由于胰岛功能缺陷所致。一般使用胰岛素联合二甲双服或-葡萄糖甘酶抑制剂治疗有效38o(2)肠促胰素分泌不足
16、型(2B型)：占51.63%37,空腹C肽在1.1-2.5gL范围内,肠促胰素包括葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(glucose-dependentinsulinotropicpeptide,GIP)和肠内分泌L细胞分泌的胰高糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1,GLP-1),介导胰岛素分泌，提高胰岛素的敏感性，肠促胰素分泌不足易造成细胞功能不全和IR390治疗首选GLP-1受体激动剂或DPP-4i,除此之外，二甲双服和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SodiUm-glue。Secotransporter2inhibitor,SGLT2i)也是重要的联合治疗药物。(3胰岛素抵抗型
17、:2C型):虽然IR是所有T2DM共同的病理生理基础，此处胰岛素抵抗型T2DM是指空腹C肽2.5g/L,占23.16%37,多数患者有胰岛素抵抗综合征表现40,通常为超重/肥胖所诱导，常伴有非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD这一类型常使用二甲双服、TZDs泛过氧化物酶体增殖物激活受体激动剂、SGLT2ixGLP-1受体激动剂治疗,并强化体重管理。目前临床尚无评估IR的统一标准，我们结合前期研究总结归纳评估方法如下：代谢综合征(metabolicsyndrome,MS)评估5,41:MS是多重代谢紊乱因素在同一患者身上的聚集现象，病理生理
18、基础是IR与稳态模型评估的胰岛素抵抗(homeostasismodelassessmentofinsulinresistance,HOMA-IR评估有95%的一致性。MS的组成包含一胖伴三高。一胖指腹型肥胖，男性腰围90cm,女性腰围85cm;BMI24kgm2;过多脂肪导致游离脂肪酸增加，影响胰岛素受体的信号传导，导致IRo腰围越大，游离脂肪酸浓度越高JR越严重。三高指高血糖、高甘油三酯(triglyceride,TG)或高密度脂蛋白胆固醇(highdensitylipoproteincholesterolzHDL-C)降低、临界高血压。高血糖或己诊断为T2DM的患者中有83%存在IReTG
19、升高是游离脂肪酸浓度升高的标志，并且加速HDL-C的分解代谢，是IR的临床标志，与IR的一致性为88%o临界高血压指血压超过130/85mmHg(1mmHg=0.133kPa),或已经诊断为高血压正在服药，与IR的一致性达58%oCAT评估5,41:A.空腹C肽1.1gL,表明体内并不缺少胰岛素；B脂肪过多(adiposity):超重、肥胖或NAFLD;C.TG/HDL-C比值：男性1.7,女性2.8。三高T氐评估5,41:人高胰岛素血症：空腹胰岛素1501山1_,餐后2h胰岛素80mL;T2DM中有60%表现为高胰岛素血症。B.高血糖：糖尿病前期中有66%存在IRoC.高TG:切点与意义同上
20、。D.低HDL-C血症：88%存在IR。其他评估指标8,41A体脂肪率增加男性25%,女性30%,体脂肪率越增加，IR的风险越大。B.NAFLD:其特征是肝脂肪含量增加超过5%,其中5.0%10.0%为轻度、10.1%15.0%为中度、15.1%为重度；多种肝酶升高；肝脂肪含量越多，肝酶升高幅度越大，IR越严重。C.肌肉含量减少：肌肉占体重比例，男性40%,女性35%;肌肉含量越少，IR越严重。脂联素测定41:通过胶乳增强免疫比浊法测定中国人的脂联素正常参考值为男性3.0mg/L,女性3.4mg/L低脂联素水平是IR的标志,脂联素水平越低/R越严重；低脂联素水平可预测未来进展为糖尿病的风险50
21、(4)混合型(2D型)：T2DM本身异质性很大，临床上可能会遇到同时具有上述3种亚型的患者，我们定义为混合型，以下为常见的2种混合方式。胰岛素分泌不足型（2A型）+胰岛素抵抗型（2C型）：这类患者空腹C肽1.0gL且同时符合胰岛素抵抗型（2C型）中IR的临床评估。肠促胰素分泌不足型（2B型）+胰岛素抵抗型（2C型）：这类患者空腹C肽在1.12.5gL范围内且同时符合胰岛素抵抗型（2C型）中IR的临床评估。以上两种混合型患者的治疗仍以二甲双服为主，采用胰岛素与GLP-1受体激动剂的复方制剂、TZDxSGLT2i等联合治疗通常有较好的效果，并且需要坚持改善生活方式，强化体重管理，控制好血压、血糖和
22、血脂。（5）早发型（2E型）：早发T2DM是指发病年龄40岁的T2DM,其中发病年龄19岁为青少年起病的早发T2DM,1940岁为成年起病的早发T2DM。中国早发T2DM的患病率在1997年为1.0%2010年为5.7%o早发T2DM在T2DM人群中所占的比例为13.5%o在世界范围内早发T2DM都在急速增加，中国13年来增长了4倍。早发T2DM在亚洲人群的患病率更高，显著高于西方人群，美国2002至2003年，早发型T2DM的发病率为新增9例/10万人年这一数字在2009至2010年增加到12.2例/10万人年,2011至2012年增加到12.5例/10万人年,2014至2016年增加到13
23、.8例/10万人年，呈逐年上升的趋势。女性和年长的青少年患病率和发病率的年增长率更大。早发T2DM患者的临床结局往往更差，呈现以下特点：与晚发T2DM相比，早发T2DM卒中、心肌梗死的风险更高。年轻的T2DM患者糖尿病肾脏病（diabeteskidneydisease,DKDDR和糖尿病周围神经病变的风险高于T1DM这也提示儿童青少年T2DM并发症风险比T1DM并发症风险更高。动脉粥样硬化性心血管疾病（atheroscleroticcardiovasculardisease,ASCVD）的发病率和全因死亡率在50岁以上人群中下降，但在50岁以下人群中没有下降；年轻的T2DM患者有相似的心血管和
24、死亡风险。新诊断的早发T2DM患者发生心血管疾病和全因死亡比晚发患者上升，临床结局也更差。糖尿病诊断年龄每下降1岁，全因死亡风险增加4%,大血管病变风险增加3%,微血管病变风险增加5%。这种类型的糖尿病更具有侵袭性,其胰岛偿田胞的衰竭更为迅速,治疗选择更加有限42o探索早发型T2DM的发病影响因素、预防及治疗有着重大的意义43Jo对早发型（2E型）患者进行饮食和运动管理非常重要,美国食品药品监督管理局批准应用的药物包括二甲双舰L基础胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽440研究发现,达格列净、西格列汀+二甲双服和沙格列汀十二甲双肌显示出更好的疗效45o（6严重肥胖型（2F型）BMl35kgm2（亚裔人群
25、BMI32.5kgm2肥胖引起的体脂含量过高是IR和T2DM的重要原因46,对于重度肥胖的糖尿病患者需要采取以减重为目的的各种治疗手段，包括但不限于药物、手术等。包括：代谢手术：对BMI35kgm2的T2DM患者的糖尿病缓解有效，减轻体重和糖尿病缓解的疗效似乎因手术类型而异470肠道菌群：是一个重要的治疗手段，Hosomi等48在小鼠模型中应用韦克斯勒芽抱杆菌，发现其可诱导代谢变化和发挥抗炎作用，从而减少高脂肪饮食引起的肥胖和糖尿病。降糖药物：可以采用二甲双眼GLP-1受体激动剂、SGLT2i、TZD和-葡萄糖甘酶抑制剂等药物联合治疗，但一般不使用胰岛素490替尔泊肽(TirZePatide)
26、:是基于天然GIP序列生成的多功能多肽,它能够同时与GlP和GLP-1受体结合。平均半衰期为5d,可以每周1次注射。GIP可增强GLP-1在抑制食物摄取和增强能量消耗方面的作用从而降低患者体重10%20.2%,腰围降幅为3.810.9cmo与司美格鲁肽1mg相比,替尔泊肽更多降低TGx极低密度脂蛋白胆固醇水平，升高HDL-C水平。SURPASS1.2研究显示与司美格鲁肽相比,5、10和15mg替尔泊肽均可显著降低T2DM患者的HOMA-IR,改善IR50o此外，由GIP、GLP-I和胰高糖素组成的三重受体激动剂RetatrUtide12mg治疗组实现体重减轻N5%、10%和15%的比例高达10
27、0%.93%和83%,平均减重可达24.2%510T1DMx1.5型糖尿病、T2DM这3个类型在临床上常见，并在初期诊断时因所有临床特征尚未完全展现,可能会在后续治疗中更正原有诊断，各亚型间不同的临床特征比较。5.妊娠期高血糖:(1)妊娠期糖尿病(gestationaldiabetesmellitus,GDM):指妊娠后母体糖代谢异常而首次发生的血糖轻度升高，全球标准患病率为14.0%,不同地区之间的患病率有较大的差异52,对妇女及其子女的短期和长期健康有不利影响。由单核细胞和巨噬细胞产生的肿瘤坏死因子-。在高浓度下损害胰岛素敏感性，间接发展为高血糖状况，最终成为GDM530有研究显示，GDM
28、与诊断前几个月存在的微生物群诱导炎症有关54L我国GDM的确诊标准如下：FBG5.1mmol/L,糖负荷后1h血糖10.0mmol/Lz糖负荷后2h血糖8.5mmol/L,这3项标准中符合任何一项即可诊断。一旦被确诊为GDM,有两种方法可以用于治疗。一种是生活方式干预，Huang等55报道，怀孕期间和之后提供的生活方式干预可以降低与GDM相关的风险有可能改善结局另一种则是药物治疗，主要是应用胰岛素，慎重使用二甲双服、格列苯版等。已有研究表明，预防性使用二甲双服可降低高危孕妇的GDM发病率，早期应用有益处56o(2)妊娠期显性糖尿病：测量2次以上FBG7.0mmol/Lz随机血糖11.1mmol
29、/L,HbA1c6.5%,这3项标准中符合任何1一项即可诊断。这一类糖尿病是指在妊娠期前已经存在，但未被发现。治疗措施同妊娠前已有糖尿病相似。(3)妊娠前已有糖尿病：TlDM或T2DM在妊娠前发病者占全球所有妊娠妇女的0.5%2.4%,并且比例正在不断升高57,发病机制与原发糖尿病一致。治疗方式包括胰岛素及口服降糖药如二甲双服。ADA在最新指南中提出，对妊娠前已有糖尿病患者无论是患有T1DM还是T2DM,均建议使用胰岛素58o四、依据T2DM分型的精准治疗策略目前，对T2DM精准医学的研究不断深入，针对T2DM的治疗方式也层出不穷，现根据T2DM的精细分型归纳其相应的精准治疗策略。五、总结与展
30、望糖尿病的发病机制类似于黑箱方法，即需要通过对外部行为的分析来探索其本质60o对糖尿病进行分型治疗的认知是动态进化的过程，依据不同的指标,可以有不同的分型，目前尚无一个统一的标准,与此同时，高血糖在对糖尿病的认知发展过程中仍具有不可替代的作用61O借助大数据驱动等研究方式探索黑箱模式，使得糖尿病的精准医疗成为可能，通过个体化医疗方式，提高患者的生存质量。在高血糖患者的鉴别诊断与治疗策略中，我们需要明确患者是否是糖尿病、有无特殊类型糖尿病的线索、糖尿病类型（TIDM、1.5型糖尿病还是T2DM）以及对T2DM亚型的分类、患者的能量代谢状态、患者的心血管危险因素及其风险分层,还需对并发症进行筛查，从而合理运用生活方式干预及用药方案进行精准治疗。
