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1、2024乳腺癌骨健康全周期管理规范摘要乳腺癌骨健康管理贯穿患者治疗的全周期。早期乳腺癌在辅助治疗过程中需要注意预防治疗引起的骨丢失，辅助应用骨改良药物则有助于改善部分患者的预后，而晚期骨转移患者应给予多学科综合治疗，并应用骨改良药物帮助预防骨相关不良事件。因此，无论早期还是晚期患者的治疗，都需要对骨健康给予重视，制定恰当的治疗策略，并处理好药物不良反应。良好的骨健康管理，将有助于改善患者的生活质量和生存。国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会组织相关专家，基于循证医学证据，深入探讨乳腺癌骨健康的全周期管理，详细阐述了早期乳腺癌肿瘤治疗所致骨丢失的风险分级和治疗策略、辅助应用骨改良药物的适用人群和获益
2、、晚期乳腺癌骨转移的诊疗以及骨改良药物不良反应的处理方法，为临床提供合理建议，以指导临床医师更好地应对临床中的骨健康问题。乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤10随着早期筛查的普及和综合治疗水平的提高，乳腺癌的5年生存率逐年上升，国家癌症中心数据显示,中国乳腺癌患者的5年生存率超过83%20随着乳腺癌患者生存期的不断延长，乳腺癌患者的骨健康管理愈发重要，乳腺癌骨健康全周期规范化管理势在必行。乳腺癌骨健康全周期规范化管理包括早期乳腺癌患者骨健康管理、晚期乳腺癌患者骨健康管理以及骨改良药物安全性管理。早期乳腺癌患者骨健康管理主要包括防治骨丢失和预防骨转移、辅助应用骨改良药物带来生存获益。发生骨转移的晚
3、期乳腺癌患者，骨健康管理的主要目标是防治骨相关事件(skeletalrelatedevents,SREs),提高生活质量30而合理应用骨改良药物，正确认识和处理药物不良反应则贯穿骨健康管理始终。目前，国内外尚无乳腺癌骨健康系统的管理方案及规范的诊疗建议。为进一步改善乳腺癌患者的预后，提高患者生存及生活质量，中国乳腺癌诊疗领域专家携手放疗科、骨科及其他相关科室的众多专家，结合国内外最新指南及循证医学证据，制订乳腺癌骨健康规范化管理规范，以期为乳腺癌患者骨健康管理提供参考依据及诊疗规范。早期乳腺癌患者骨健康管理早期乳腺癌患者骨健康管理包括防治肿瘤治疗引起的骨丢失(cancertreatment-i
4、nducedboneloss,CTIBL)和预防骨转移、改善生存获益两部分。一、骨改良药物用于早期乳腺癌患者防治CTIBL(一)概述乳腺癌患者中80%为早期乳腺癌,化疗和内分泌治疗是重要的治疗组成部分。乳腺癌患者在接受化疗、芳香化酶抑制剂(aromataseinhibitor,Al)治疗、卵巢去势等治疗后常引起骨丢失，被称为CnBL防治骨丢失在早期乳腺癌患者骨健康管理中显得尤为重要。骨从出生前开始生长，30岁时女性的骨会达到最大强度和密度的95%以上，此后骨仅会有极轻微的变化，直到绝经期因雌激素水平的迅速下降造成大量骨丢失。雌激素对骨量具有重要的保护作用。雌激素能够增加成骨细胞的功能，诱导破骨
5、细胞凋亡，抑制骨吸收。绝经后妇女雌激素水平迅速下降，引起破骨细胞分化加快、促进破骨细胞形成并增强其活性，加快骨丢失。尤其是绝经10年内，雌激素缺乏引起的快速骨丢失每年为2%3%4,5,这导致患者骨密度(bonemineraldensity,BMD)逐年下降，容易出现骨质疏松和骨折60而当患者接受内分泌治疗或化疗等抗肿瘤治疗时，骨丢失会进一步加速。研究显示，接受AI治疗的乳腺癌患者脊柱骨量丢失率为每年2.2%2.6%,骸部为1.7%2.2%7l8o骨丢失会导致骨折风险增加，进而影响患者的生活质量和生存。如骸关节发生骨折，1年的死亡率高达33%,约50%的生存者致残4;脊柱骨折后12个月的生存率女
6、性为86.5%,5年生存率为56.5%90同时，相关治疗不仅会给患者带来沉重的经济负担和心理压力，也会给社会带来显著的经济负担。因此，临床医师应常规对相应患者的骨健康进行评估，做好CTIBL的防治工作。(二)CTIBL的影响因素绝经前患者的卵巢功能抑制(ovarianfunctionsuppression,OFS)治疗、绝经后患者的AI治疗、化疗、卵巢放疗及卵巢切除等去势治疗均会导致患者体内雌激素水平显著下降，造成骨丢失。其中，OFS和AI治疗是导致骨丢失最主要的因素。对于绝经前患者，OFS治疗能够有效降低血清雌激素水平，使患者的雌激素水平达到绝经后状态；对于绝经后患者，AI治疗会进一步降低患
7、者的内源性雌激素水平，二者均会导致患者骨丢失加速10,11,骨折风险增加。绝经前乳腺癌患者接受OFS治疗2年，腰椎BMD较基线下降10.5%,股骨颈BMD下降6.4%12o如果是45岁前发生早绝经的女性，BMD下降更快,平均每年BMD减少3%4%130绝经后乳腺癌患者接受Al治疗，骨折风险较未治疗患者增加17%14;接受延长内分泌治疗的患者，发生临床骨折的概率是没有接受治疗或仅接受安慰剂治疗患者的1.34倍150除肿瘤治疗相关因素外，还有其他一些因素会影响到患者骨健康，如不良生活习惯、性腺功能减退症在内的多种内分泌系统疾病、风湿免疫性疾病、影响钙和维生素D吸收和代谢的消化系统和肾脏疾病等基础疾
8、病，而糖皮质激素、过量的甲状腺激素等药物，也会引起骨丢失16,17,临床治疗应对此予以关注。(三)骨骼和骨代谢的评估1.BMD检测：BMD是评价绝经后乳腺癌患者骨丢失和骨质疏松的主要指标。检测BMD的通用方法是双能X射线吸收法(dualenergyX-rayabsorptiometry,DXA)z其主要测量部位是中轴骨，包括正位腰椎和股骨(骸骨)近端，若腰椎和股骨近端测量受限，可选择非优势侧槎骨远端1/3处作为测量部位18O2 .骨折风险评估工具除BMD外,欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedicalOncology,ESMO)骨健康指南和美国临床肿瘤学会(Americ
9、anSocietyofClinicalOncology,ASCO)指南还推荐FRAX(theWHOfruactreriskassessmenttoolrwww.shef.ac.uk/FRAX/,亦可下载APP使用)作为评估工具，量化早期乳腺癌发生骨质疏松性骨折的风险19,20oFRAX工具能够根据年龄、性别、临床风险因素、股骨颈BMD(T值)和其他因素预测健康绝经后女性10年内发生骨质疏松引起的骨折事件风险，数据也适用于中国绝经后女性21但是，FRAX工具并未将抗肿瘤治疗纳入到特定风险因素，对绝经后乳腺癌患者骨丢失的影响可能存在低估，使用时需要结合乳腺癌患者的疾病和治疗来综合考虑骨折风险。3
10、.骨生化标志物的监测：骨转换生化标志物是骨本身的代谢产物，可以动态地反映全身骨骼状况。骨转换生化标志物的测定有助于判断骨转换类型和骨丢失速率、评估骨折风险、了解病情进展、选择干预措施和判断抗骨质疏松治疗的疗效等。目前，常用的骨形成标志物有骨碱性磷酸酶(bonealkalinephosphatase,BALPI型原胶原氨基端前肽(precollagentypeIN-terminalpropeptide,PINP)和骨钙素等，可反映成骨细胞活性及骨形成能力局吸收标志物有工型胶原氨基末端肽(N-telopeptideoftypeIcollagen,NTX)、I型胶原竣基末端肽(C-terminalt
11、elopeptideoftypeIcollagenzCTX)和口比碇琳交联肽等z可反映破骨细胞的活性及骨吸收水平。在双瞬酸盐或者地舒单抗等治疗骨丢失时,可以应用骨转换指标监测治疗反应22o有条件的医院，可以对生化标志物进行监测21o4 .骨丢失和骨质疏松的风险分级：根据BMDxFRAX工具和临床因素,CnBL导致骨折的风险分级。(四)早期乳腺癌患者CTIBL的预防和治疗1 .预防和治疗策略：(1)低危患者：建议改善生活方式、补充钙剂和维生素D。(2)中危患者：建议改善生活方式、补充钙剂和维生素D,考虑使用骨改良药物。(3)高危患者：建议改善生活方式、补充钙剂和维生素D,同时使用骨改良药物。2
12、.预防和治疗的具体内容:(1)改善生活方式：所有患者均应改善生活方式，生活方式的干预是早期乳腺癌患者防治CTIBL的基础21,23o调整饮食结构：建议摄入含钙丰富的食物，增加多种蔬菜、水果摄入，选择全谷物或高纤维食物，每周至少食用两次鱼，限制反式不饱和脂肪酸、饱和脂肪酸、酒精、胆固醇和糖的摄入，避免过量饮用咖啡和碳酸饮料;运动：每周至少坚持150min中等强度的有氧运动，如慢跑、走路、游泳、骑车、跳舞等，绝经后女性应每周至少进行两次肌肉张力锻炼，但要注意防止跌倒和身体撞击21可增加光照以促进体内维生素D的合成;减重或保持体重：通过运动、控制饮食和行为训练维持或减轻体重，保持体质指数(bodym
13、assindex,BMI)20kgm2且24kgm2,且腰围80cm;戒烟戒酒：因为抽烟会增加骨质疏松的风险,酒精的摄入也会影响患者的BMD。鼓励患者不吸烟、避免吸二手烟、戒酒。(2)补充钙与维生素D:钙剂：充足的钙有助于减少骨丢失、促进骨矿化、维护骨骼健康。国际骨质疏松基金会建议绝经后女性每天摄入元素钙1300mg24o中国居民膳食营养素参考摄入量建议：50岁以上中老年推荐每日元素钙摄入量为10001200mg,可耐受的最高摄入量为2000mgo营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400mg,故尚需补充元素钙500-600mgdo常选择的钙剂为碳酸钙和枸椽酸钙。碳酸钙含钙量高，吸收率好，
14、溶于胃酸，常见不良反应为上腹不适、便秘、高钙血症、高钙尿症等。枸椽酸钙含钙量相对较低，水溶性好，溶解不依赖于胃酸，胃肠道刺激小，不易形成肾结石，适用于胃酸缺乏和有肾结石风险的患者。补钙需适量，避免超大剂量补钙增加肾结石和心血管疾病的风险。高钙血症和高钙尿症时应避免使用钙剂。在CTIBL防治中，钙剂应与其他药物联合使用25;维生素D:维生素D可以促进钙的吸收,有助于维持骨骼健康、保持肌力、改善平衡能力、降低骨折风险。维生素D缺乏或不足者可尝试每日口服维生素D31000-2000U,以维持血清25羟维生素D水平在30gL以上26o使用活性维生素D或其类似物并不能纠正维生素D缺乏或不足；不建议单次口
15、服超大剂量普通维生素D作为补充180(3)骨改良药物：作用机制：骨改良药物包括双瞬酸盐和地舒单抗。双瞬酸盐通过结合骨骼中的羟基磷灰石，抑制破骨细胞介导的骨吸收，减少骨丢失，力口强BMD25o不同的双瞬酸盐对BMD和骨吸收的改善以及对骨折的预防力度均有不同23o地舒单抗是一种完全人源化单克隆抗体(免疫球蛋白G2单抗)，能特异性地与靶向核因子-KB受体活化因子配体(receptoractivatorofNF-Bligand,RANKL)相结合，通过干扰RANKL蛋白活化，阻断RANK与RANKL之间的相互作用，通过抑制破骨细胞前体向破骨细胞转化，从而抑制破骨细胞形成、功能和存活，降低骨吸收，增加B
16、MD和骨强度27;药物及用法：双瞬酸盐有口服制剂和静脉制剂。口服制剂包括阿仑瞬酸钠、利塞瞬酸钠等，服用时对饮食和体位都具有严格要求，依从性较低，70%的患者在第1年就中断了治疗28,29,而中断治疗会影响药物疗效，骨折发生率显著高于坚持用药的患者30o故口服双瞬酸盐治疗需关注患者依从性,不能坚持服药者应及时调整药物，改为静脉或皮下用药。静脉制剂为嘤来瞬酸和伊班瞬酸,其中嘤来瞬酸最为常用31o地舒单抗只有皮下注射一种剂型。常用的骨改良药物及用法见表2;用药时长：应根据患者的辅助内分泌治疗时长和绝对骨折风险综合判断。如辅助内分泌治疗计划为5年，在可能的情况下可持续治疗至AI结束32,33o对于辅助
17、内分泌治疗超过5年的患者,需要对骨折风险与长期治疗的潜在不良反应进行个体化风险-效益评估。如骨折风险仍高，则治疗可适当延长18z34o（五）早期乳腺癌患者CTIBL的预防和治疗的注意事项1 .BMD和骨生化标志物的监测：在开始OFS或AI治疗前,应常规检测BMDo对于仅需补充钙剂和维生素D的患者,可以每12年评估危险因素及BMD;对于应用骨改良药物的患者,应该每年评估BMDz甚至可以酌情提高BMD监测频率，每612个月进行检测35o此外，骨生化标志物的变化明显早于BMD,如条件允许，可以在治疗前检测骨生化标志物的基线水平，并在治疗过程中每隔36个月复查，动态了解其变化，辅助判断药物疗效及患者治
18、疗的依从性18o2 .OFS患者的处理：绝经前女性如果因接受化疗或卵巢去势治疗，导致OFS,骨丢失会在OFS的6个月后出现并且在12个月之后加快110TEXT-SOFT研究显示，绝经前卵巢抑制联合他莫昔芬或AI均观察到骨质疏松和骨折，二者发生率在联合AI组和联合他莫昔芬组之间差异无统计学意义36因此，对于接受卵巢抑制的患者，应评估BMD和风险因素，符合要求者应给予骨改良药物治疗。3 .地舒单抗停药后的反弹性骨吸收增加：有数据显示，地舒单抗停药后,BMD迅速下降，椎体骨折发生率较未用药组增加，原因可能是因为停药后骨吸收反弹性增加37o因此，在停用地舒单抗后，应序贯双麟酸盐或其他药物，以防止BMD
19、下降或骨折风险增加2004 .内分泌药物选择：内分泌治疗的药物选择上，建议选择对骨安全影响较小的内分泌药物，以降低骨安全问题的发生。选择性雌激素受体调节剂（selectiveestrogenreceptormodulator,SERM）对骨丢失的影响小于AI,故而这一类药物如三苯氧胺、托瑞米芬是可选用的药物。而在AI类药物中，笛体类AI（依西美坦）具有独特的雄激素样结构，较非笛体类AI（阿那曲嗖和来曲嘤）对骨安全的影响较小,且在接受双瞬酸盐治疗后,BMD上升较快38,39,亦可选择。因此，高危患者如需更换内分泌治疗的药物，SERM类药物或笛体类AI均可考虑。二、早期乳腺癌术后辅助应用骨改良药物
20、预防骨转移、改善生存获益（一）概述早期乳腺癌的预后总体较好，5年生存率可达83.2%,但晚期乳腺癌的预后相对较差，5年生存率仅20%401骨是乳腺癌患者最常见的转移部位411一项纳入7000多例早期乳腺癌患者的观察研究发现,经过8.4年的随访后有22%的患者出现了骨转移42o早期乳腺癌患者发生骨转移后生存期及5年生存率会明显下降430而骨改良药物用于早期乳腺癌患者术后辅助治疗，能够帮助预防骨转移、降低复发风险，甚至在一定程度上带来生存获益，因而受到了关注。(二)乳腺癌术后辅助应用骨改良药物1 .作用机制：肿瘤细胞产生细胞因子和生长因子，刺激破骨细胞生成，诱导骨吸收增加和骨基质释放生长因子。骨基
21、质释放生长因子刺激肿瘤细胞的增殖、迁移和血管生成，而骨改良药物可以通过抑制破骨细胞生成和骨吸收来打破这种恶性循环440除了对破骨细胞和骨微环境的作用之外,基础研究还提示骨改良药物具有一定的抗肿瘤活性。如嘤来瞬酸能够使甲羟戊酸代谢产物(IPP/ApppI)在细胞内蓄积，激活V9V2T细胞，通过分泌Y-干扰素和穿孔素杀伤肿瘤细胞45;此外，嘤来瞬酸还可通过降低肿瘤微血管密度，发挥抗肿瘤作用46o2 .骨改良药物预防早期乳腺癌骨转移、改善生存获益：双瞬酸盐为早期乳腺癌带来的预防骨转移及生存获益，主要集中于绝经后和绝经前接受OFS治疗的患者。早期乳腺癌试验协作组(EarlyBreastCancerTr
22、ialists1CollaborativeGroup,EBCTCG)开展了一项关于双瞬酸盐辅助治疗早期乳腺癌的荟萃分析47,共入组18766例患者，使用嘤来瞬酸的患者9290例、伊班瞬酸3072例，双瞬酸盐中位治疗时长3.4年。结果发现几乎所有的获益都集中在绝经后或药物诱导绝经的患者，辅助应用双瞬酸盐可以显著降低这部分患者的骨转移发生率(P0.001)和乳腺癌死亡率(P=0.0021地舒单抗在早期乳腺癌预防骨转移和改善生存方面的疗效存在一定争议。ABCSG-18研究显示，对于早期激素受体(hormonereceptor,HR)+乳腺癌，与安慰剂相比，地舒单抗可改善无病生存期(DFS)(P=0.
23、02)z对无骨转移生存(bonemetastasis-freesurvivalzBMFS)有改善趋势(P=0.05),但两组总生存率差异无统计学意义(P=0.06)48L在另外一项大型In期随机对照研究D-CARE研究中，使用了更高剂量的地舒单抗和更高的用药频率，地舒单抗组和安慰剂对照组之间BMFS(P=0.70)和DFS(P=0.57)差异均无统计学意义4903.用药推荐:(1)使用人群：所有绝经后(自然绝经或治疗诱导绝经)的原发乳腺癌患者，无论HR和人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2,HER2)的状态如何,都应考虑辅助应用双瞬酸盐的
24、获益50Jo最终的应用应综合分析患者的疾病特征、复发风险、预期寿命、药物不良反应、患者偏好等因素，权衡潜在的获益和风险后确定。英国国家医疗服务体系(NationalHealthService)的PREDICT!具(https:/breast.predict.nhs.uk/)能够评估辅助应用双瞬酸盐的获益如辅助应用双瞬酸盐后死亡率的降低情况帮助共同制定治疗决策50,51；(2)使用时机：建议尽早开始双膝酸盐治疗,即在术后3个月内或辅助化疗结束2个月内开始使用双瞬酸盐(3囱物选择及推荐用法用量：嗖来瞬酸：4mg,每6个月1次，持续35年；或4mg,每3个月1次，持续2年；氯瞬酸口服:1600mg/
25、d,持续23年。在药物选择方面，嗖来瞬酸的临床证据最为充分，因不良反应而中止治疗的人数少于口服制剂52,故而是首选用药。氯瞬酸作为口服制剂亦可作为选择47,52J9主要注意的是，部分患者可能同时接受辅助双瞬酸盐和防治CTIBL的治疗,如二者用药有冲突,以用药频率高、持续时间长的治疗为准；(4)骨改良药物辅助治疗早期乳腺癌的临床应用情况：2023年圣加仑(StGaIIen)国际乳腺癌会议上，80%专家支持在绝经后全体或有选择的部分人群中使用双瞬酸盐，但仅有42.6%在临床实践中常规使用双瞬酸盐580而在2023年中华乳腺肿瘤论坛上,76%的专家支持在早期乳腺癌患者辅助治疗中使用骨改良药物，76%的专家首选的骨改良药物是嗖来瞬酸或其他双瞬酸盐。虽然众多指南和专家共识声明都认为在绝经后的早期乳腺癌患者中应使用辅助双瞬酸盐治疗3,20,50,58-60L但临床实践中双瞬酸盐的使用率仍比较低。临床医师可权衡患者使用双瞬酸盐辅助治疗的利弊，并与患者进行充分沟通，制定临床治疗决策。
