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1、肝功能不全第一节病因及分类一、肝功能不全的常见病因（一）生物性因素（二）药物及肝毒性物质（三）免疫性因素（四）营养性因素（五）遗传性因素二、分类分为急性和慢性。第二节肝功能不全时机体的功能、代谢变化一、代谢障碍（一）糖代谢障碍肝细胞功能障碍导致低血裾1 .肝糖原储备减少（肝细胞的死亡）2 .肝细胞葡萄糖6-磷酸酶活性降低，糖原转化为葡萄糖障碍。3 .肝细胞灭活胰岛素能力降低，胰岛素含量增加，血糖降低。（二）脂类代谢障碍1 .磷脂及脂蛋白合成不足导致肝内脂肪蓄积。（高密度脂蛋白将全身组织内的胆固醇运往肝脏储存，低密度脂蛋白则相反）2 .胆固醇酯化障碍、转运障碍、转化为胆汁酸障碍，导致胆固醇升高。
2、（胆固醇在肝内酯化后转运）（三）蛋白质代谢障碍1 .白蛋白合成不足，表现低蛋白血症。2 .运载蛋白合成障碍。二、水、电解质代谢紊乱（一）肝性腹水发生机制：1 .门脉高压（1）肝细胞、纤维组织增生压迫门静脉，门静脉压增高。（2）肝动脉一门静脉形成吻合支，动脉血入门静脉，门静脉压增高。门静脉压增高使肠系膜毛细血管压增高，液体漏入腹腔。2 .血浆肢体渗透压降低白蛋白合成不足，血浆胶体渗透压降低【组织液有效滤过压=（毛细血管血压+组织液胶体渗透压）-（血浆胶体渗透压+组织液水压)】3 .淋巴回流不足肝血窦内压增高淋巴生长增多，回流不足。4 .熟水滞留肝脏损伤和门脉高压导致血液淤积于脏器，有效循环血量减
3、少，肾血流减少。导致(1)肾小球滤过率降低(2)醛固酮生成增多，钠水重吸收。(3)抗利尿激素增高，心房钠尿肽减少，钠水重吸收。(二)电解质代谢紊乱1 .低钾血症：肝硬化晚期，醛固酮过多使肾排钾增加，可致低钾血症。2 .低帖血症：有效循环血量减少引起ADH分泌增加，同时因肝脏灭活ADH不足，肾小管水重吸收增多，加之体内原有钠水潴留，可造成稀释性低钠血症。三、胆汁分泌和排泄障碍1 .肝细胞负责胆红素的摄取、运载、酯化、排泄等。上述环节障碍导致高胆红素血症或黄疸。2 .肝细胞可通过载体摄入、运载和排泄胆汁酸。上述环节被药物影响导致肝内胆汁淤积，体内毒性物质蓄积。四、凝血功能障碍肝细胞合成大部分凝血因
4、子、重要抗凝物质，灭活清除激活的凝血因子和纤溶酶原激活物。肝功能障碍严重可诱发DIC。五、生物转化功能律碍1 .解毒功能障碍：毒性物质蓄积。2 .药物代谢障碍：易发生药物中毒。3 .激素灭活功能减弱：如醛固酮、ADH灭活减少导致钠水潴留；雌激素灭活不足导致月经失调、男性患者女性化、小动脉扩张等。六、免疫功能律碍库普夫细胞功能严重障碍可导致肠源性内毒素血症。原因如下：1 .内毒素入立增加(1)肠壁水肿等导致内毒素漏入腹腔增多(2)肠粘膜屏障功能障碍导致内毒素吸收入血。2 .内毒素清除减少(1)侧支循环建立使内毒素免于肝库普弗细胞的清除(2)肝内胆汁酸、胆红素淤积使库普弗细胞功能受损。第三节肝性脑
5、病一、概念与分期概念：指在排除其他已知脑疾病前提下，继发于肝功能障碍的一系列严重的神经精神综合症。分期：早期（一期）：性格改变之后（二期）：行为改变进而（二期）：智能改变随后（三期）：意识障碍最终（四期）：昏迷状态二、肝性脑病的发病机制（一）氨中毒学说1、血氮增高的原因（1）条清除不足氯的清除方式：氨一般在肝脏进入鸟氮酸循环，通过生成尿素清除。鸟氨酸循环有两个带点：反应速度随底物浓度增高而增高；消耗ATP。肝性脑病导致鸟氨酸状环障碍机制1 .代谢障碍，ATP不足。2 .鸟氨酸循环所需悔系统受损。3 .循环底物块失。（2）条的生成增多血氨主要来自肠道，肠道象来源：1 .肠道蛋白质消化产生氨基酸，
6、在肠道细菌分泌的氨基酸氧化酶作用下生成氮。2 .尿素在肠-肝循环中弥散入肠，在细菌分泌尿素酶作用下生成氨。肝功能障碍导致氯增多机制：1 .肠消化功能降低，蛋白潴留于肠。2 .肠道细菌活跃，氨基酸氧化酶和尿素酶生成增多。3 .肾功能障碍，尿素排出减少，弥散入肠增多。4 .肾小管腔中H，减少，NH；合成减少，NM弥散入血增多。（正常情况下，在谷氮酰胺酶作用下，肾小管产生的氮和泌H过程一起，生成NH；）5 .患者昏迷前躁动不安，肌肉腺苔酸分解代谢增强，产氯增多。（3）氨的吸收肠腔内PH影响氮的吸收。口服乳果糖降低肠腔内PH,减少氮的吸收。2、氨对脑的毒性作用（1）条使脑内神经递质发生改变1）对谷氨酸
7、能神经传递的作用谷氨酸为脑内主要兴奋性神经递质。肝性脑病前期：鼠明显抑制Cl-酮戊二酸脱乳酶QKGDH,对丙酮酸脱氢酶PD影响小，-酮戊二酸蓄积。过多Q-酮戊二酸转化为谷氨酸，患者兴奋。肝性脑病中期：氮浓度升高，氮与谷氨酸生成谷氮酰胺，解除氯毒性。谷氯酰胺起近似抑制性神经递质作用。肝性脑病晚期：氮水平极高，抑制-酮戊二酸脱乳酶KGDH和丙酮酸脱氢酶PD,三期酸循环障碍，谷氯酸减少，神经传递障碍。2)抑制性神经元活动增强氮水平增高介导抑制性神经递质活性增强，如Y-氨基丁酸GABA03)对其他神经递质的影响乙酰胆碱是中枢兴奋性神经递质。氮抑制PD活性，抑制丙酮酸生成乙酰辅酶A。乙酰辅酶A与胆碱形成
8、乙酰胆碱减少。综上所述，脑内氮增高，与谷氮酸结合生成谷氨酰胺增多，中枢兴奋性递质谷氨酸减少，同时乙酰胆碱等兴奋性递质减少；而谷氮酰胺、GABA等抑制性递质活动增强，脑内神经递质平衡失调，导致中枢神经系统功能紊乱。葡萄糖一A6-璘酸葡萄糖A丙朋酸NAD+7pd-NH3fNADH图17氨对脑内神经递质及能量代谢的影响,:中枢兴奋性递质;A：中枢抑制性递质(2)象干扰脑细庖能量代谢1 .抑制PD活性，乙酰辅酶A减少，三陵酸循环停止，ATP合成减少。2 .抑制KGDH,三痰酸循环障碍。3 .a-酮戊二酸生成谷氨酸消耗NADH,ATP生成减少4 .破坏苹果酸-天冬鼠酸穿梭过程，ATP生成障碍5 .线粒体
9、内膜的膜通透转换孔开发，跨膜电位下降消失，ATP生成障碍。(3)象对神经细胞膜的影响1 .干扰钠钾泵酶活性，影响胞内外K、Na分布。2 .铁离子与钾离子竞争人胞，导致胞外K增加，导致膜电位异常等。（二）GABA学说GABA属于抑制性神经递质，原因如下：当突触前神经元兴奋时,GABA从囊泡中释放,通过突触间隙与突触后膜上的GABA受体结合，细胞膜对Cl通透性增高，由于细胞外的C浓度比细胞内高，因而，CI由细胞外进入细胞内，产生超极化，从而发挥突触后抑制作用。GABA也具有突触前抑制作用，当GABA作用于突触前的轴突末梢时，也可使轴突膜对C通透性增高，但由于轴浆内的C浓度比轴突外高，因而，C反而由
10、轴突内流向轴突外，进而产生去极化，使末梢在冲动到来时，释放神经递质的量减少，从而产生突触前抑制作用。血氨增高可增强GABA能神经活动，机制如下：1 .氯促使GABA受体与其配体（GABA、内源性笨二氮革类物质）结合能力增强。2 .氯使星形胶质细胞对GABA摄取减少，释放增多。3 .脑内氮增高，上调外周性苯二氟革受体PTBR水平，进而使神经类固醇前体和神经类固醇物质水平提高，其可增强GABA受体的活性。（三）假性神经递质学说脑干网状结构的主要功能是保持清醒状态，去甲肾上腺素和多巴胺为主要神经递质。蛋白质在消化道内水解成氮基酸，再在酶的作用下分解为苯乙胺和酪胺。正常情况下，苯乙胺和酪胺在肝脏分解。
11、肝功能障碍时，笨乙胺和酪胺释放入血，导致入脑增加。在脑干网状结构神经细胞内，苯乙胺和酪胺生成苯乙醇胺和羟笨乙醇胺。苯乙醇胺和羟苯乙醇胺与去甲肾上腺素和多巴胺结构类似，效应远远不如，为假性神经递质。（四）氨基酸失衡学说肝性脑病患者常出现氮基酸失衡现象：芳香族氨基酸AAA增多，支链氮基酸BCAA减少。两者的比值BCAA/AAA可由正常的3-3.5下降到0.67.2。1 .血浆氨基酸失衡的原因1）肝功能障碍时，肝对胰高血糖素和胰岛素失活作用弱，两者浓度均升高，但胰高血糖素升高更多。胰高血糖素分解代谢组织蛋白，氮基酸人血增多。2）芳香族氮基酸降解能力降低3）肝脏糖异生受阻，芳杳族氮基酸转变为糖减少。4
12、）胰岛素水平增高，肌肉组织摄取和利用支链氮基酸增强。5）血氮增高增强骨骼肌和脑组织支链氮基酸代谢。2 .芳香族氨基酸与肝性昏迷正常神经递质生成：苯丙氨酸在笨丙氮酸羟化酶作用下，生成酪氮酸。酪氯酸在酪氨酸羟化酶作用下，生成多巴。多巴在多巴脱森酶作用下，生成多巴胺。多巴胺在多巴胺B-羟化酶作用下，生成去甲肾上腺素。1 .血中芳香族氨基酸增多，导致苯丙氨酸和酪氨酸入脑增多。高水平苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶，正常神经递质合成减少。2 .笨丙氮酸和酪氯酸可以生成假性神经递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，与正常神经递质竞争。（五）其他神经弄质在肝性脑病发病中的作用肝功能不全时，血镒升高，导致星形胶质细胞病变，影响谷
13、氨酸的摄取。肝功能不全时，含硫的蛋氨酸、酪氯酸、色氨酸产生的毒性物质无法清除，产生毒性。肝功能不全时，短链脂肪酸增多，抑制脑能量代谢和氨的分解。三、肝性脑病的诱因1 .氮的负荷增加2 .血脑屏障通透性增加3 .脑敏感性增高四、肝性脑病防止的病理生理基础（一）防止诱因（二）降低血鼠（三）其他治疗措施（四）肝移植第四节肝肾综合症肝肾综合征（HRS）指肝硬化失代偿期或急性重症肝炎时，继发于肝功能衰羯基触上的功能性肾功能衰羯，又称肝性功能性肾袤竭。一、病因和分型各种类型的肝硬化、重症病毒性肝炎、暴发性肝衰竭、肝癌等均可导致肝肾综合征。多数肝肾综合征表现为功能性肾衰竭，如果肝病病情得到改善则肾功能可恢复。但如果持续时间较长，或由于并发消化道出血引起休克等原因，可因缺血、缺氧等原因引起急性肾小管坏死，产生器质性肾衰竭。二、发病机制典型特征：外周动脉扩张，肾血管收缩及肾血流减少，肾小球滤过率明显降低。重症肝病患者由于门脉高压，导致外周血管床扩张，加之腹水等原因引起有效循环血量减少，因而激活交感-肾上腺髓质系统、RAAS等，使肾血管收缩、肾血流减少、肾小球滤过率降低，直接导致HRS的发生发展。
